CN102309475B - 一种注射用左卡尼汀及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种注射用左卡尼汀及其制备方法，称取磷酸二氢钠和氢氧化钠用注射用水溶解并稀释混匀，将左卡尼汀、甘露醇溶于上述缓冲溶液中溶解，加入针用活性炭搅匀，搅拌吸附，过滤膜过滤除炭。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。用具有缓冲作用的缓冲盐（磷酸二氢钠与氢氧化钠组成缓冲盐离子对）来替代传统的盐酸调节左卡尼汀溶液的pH，保证主药在整个制备过程中始终处于较为稳定的pH环境中，避免左卡尼汀因pH剧烈变化导致API降解。进而使本产品与同类品种相比，有效性更强，安全性更高。
Description
技术领域
本发明公开一种注射用左卡尼汀及其制备方法，用于治疗慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血病，以及低血压和透析中肌痉挛等。属于医学药物制剂技术领域。
背景技术
左卡尼汀是动物体内存在的具有生物活性的天然化合物。本品具有光学活性，有左--右旋光体之分，只有左旋具有对人体有益的生理作用或药理作用。传统的注射用左卡尼汀制备工艺仅用1mol/L的盐酸调节pH。无其它辅料及特殊制备工艺,工艺简单易行，是许多生产厂家的法定工艺路线。但随着社会的进步和发展，人们的用药理念为安全、有效、质量可控，可见用药安全是放在第一位的。用药安全也同食品安全一样越来越受国家的重视。因此国家对该产品的质量控制标准要求越来越严，传统的制备工艺已无法达到更高的质量控制要求。
该品种关键的制备工艺在于pH值的调节。但传统的制备工艺用1mol/L的盐酸作为该产品制备工艺的pH调节剂，该调节剂在pH值调节时，会因为在加入药液中盐酸在正在混匀而未被充分混匀的过程中，导致药液局部pH值过低，造成主药被酸破坏降解，使非活性物质增加（其中部分L-Levocarnitine也会部位转化为D-Levocarnitine），从而导致药效降低，同时对产品的安全性产生影响。
发明内容
本发明提供一种注射用左卡尼汀，大大提高了该产品的安全性。
本发明还公开了上述注射用左卡尼汀的制备方法，解决现有左卡尼汀制剂在工艺制备过程中有效成份降解，影响药物质量，对用药安全性产生的问题。
本发明所述的注射用左卡尼汀，是由以下原料按重量份数比制成的：
左卡尼汀100-200份，甘露醇 100-200份，磷酸二氢钠25份，氢氧化钠2.5份。
本发明所述注射用左尼卡汀的具体制备工艺如下：
称取磷酸二氢钠25份和氢氧化钠2.5份，用注射用水溶解并稀释至5000份，混匀，将左卡尼汀、甘露醇溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，0.45μm过滤膜过滤除炭。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
以下实验表明本发明的积极效果：
1、原配方和本发明药物制剂在成品上的比较结果：
表1 成品比较结果
结论：上述结果表明各项检查指标基本符合要求，但原配方与本发明药物相比，有关物质因为传统的pH调节剂1mol/L盐酸的破坏，从而导致传统工艺非活性成份明显高于本发明药物，给用药带来极大安全隐患。
2、原配方和本发明药物制剂在稳定性评价试验的比较结果：
表2 稳定性评价试验的比较结果
原配方和本发明药物制剂分别在高温、光照等较为苛刻的条件下放置10天，有关物质在个数和数量上都有增加，但本发明与原配方相比，增加趋势要远远小于传统工艺处方。通过稳定性评价研究证实了本发明远远优于传统制备工艺。
3、原配方和本发明药物制剂在长期试验的比较结果：
仪器:WS/08-01型调温调湿箱；条件:温度25℃±2℃；相对湿度60%。
表3 长期试验的比较结果
结论：本发明与原传统制备工艺经长期试验12个月，各项指标与0时间相比较，本发明基本无明显变化，而传统制备工艺杂质明显升高，含量有所降低。也进一步证明该本发明组成的合理性及该药物的稳定性及安全性。
本发明的解决方案是基于该主药药物的性质，通过采用现代先进的实验设计从而得到了最佳的辅料种类及其用量，在保证药物有效性的同时，加大了该药物安全性。
4、原配方和本发明药物制剂过敏性实验的比较结果：
分组：取豚鼠36只，按体重随机分为6组，每组6只。第一组给予0.9%氯化钠注射液作为阴性对照组，第二组给予1%鸡蛋清生理盐水溶液作为阳性对照组，第三组为受试药物低剂量组，第四组为受试药物高剂量组。
致敏：将豚鼠分别腹腔注射0.9%氯化钠注射液、1%鸡蛋清生理盐水溶液、左卡尼汀供试品溶液，隔日注射一次，共三次。
攻击：按无菌操作，于首次致敏注射后第14天，对每组中的前1-3号实验动物，由耳缘静脉注射原致敏药物，进行攻击。于首次致敏注射后第21天，对每组中的其余3只实验动物，由耳缘静脉注射原致敏药物，进行攻击。
观察：于攻击给药后30分钟内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况，并按下表所列标准分级。
全身过敏性反应评分标准，表4
结果判定：反应级数≥2时，为过敏试验阳性。
试验结果：
注射用左卡尼汀传统制备工艺与本发明药物制剂组及阴性对照组动物两次攻击给药后，试验结果均为阴性，但传统制备工艺动物有轻微抓鼻症状。而阳性对照组动物两次攻击给药后，可见动物出现竖毛、呼吸困难、痉挛、抽搐、死亡等症状，为过敏试验阳性。试验结果参见表5。
表5 注射用左卡尼汀过敏试验结果
本试验观察了注射用左卡尼汀对豚鼠有无致过敏作用。试验结果表明：在本试验条件下，虽然本发明工艺与传统制备工艺的注射用左卡尼汀对受试动物均无致过敏作用，但本发明工艺优于传统制备工艺。
本发明的积极效果在于：用具有缓冲作用的缓冲盐（磷酸二氢钠与氢氧化钠组成缓冲盐离子对）来替代传统的盐酸调节左卡尼汀溶液的pH，保证主药在整个制备过程中始终处于较为稳定的pH环境中，避免左卡尼汀因pH剧烈变化导致API降解。进而使本产品与同类品种相比，有效性更强，安全性更高。
同时本品的质量标准中溶液的pH规定为5.5～7.0，磷酸二氢钠本身用属于强碱弱酸盐，溶液pH为4.1～4.5，最为接近标准规定。氢氧化钠为强碱，只需较少用量即可达到质量标准规定的5.5～7.0pH范围。因此，该pH调节剂在达到调节溶液pH且能保证产品质量的同时，也符合了制剂工艺应尽可能减少辅料用量的原则。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
制备工艺顺序为先称取磷酸二氢钠25g和氢氧化钠2.5g，用注射用水溶解并稀释至5000g，混匀。创造一个稳定的具有一定缓冲能力的pH环境。再加入处方量的左卡尼汀原料及甘露醇。
实施例2
磷酸二氢钠 25g，氢氧化钠2.5g制备成5000g缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例3
磷酸二氢钠 25g，氢氧化钠2.5g制备成5000g缓冲溶液，将左卡尼汀200g、甘露醇200g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例4
磷酸二氢钠 25g，氢氧化钠2.5g制备成5000g缓冲溶液，将左卡尼汀100g、甘露醇200g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例5
磷酸二氢钠 25g，氢氧化钠2.5g制备成5000g缓冲溶液，将左卡尼汀200g、甘露醇100g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
实施例6
磷酸二氢钠 25g，氢氧化钠2.5g制备成5000g缓冲溶液，将左卡尼汀150g、甘露醇150g溶于上述缓冲溶液中溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，过滤除炭（0.45μm膜过滤）。用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中（除菌后药液在6小时之内用完），半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
Claims (2)
1.一种注射用左卡尼汀，其特征在于是由以下原料按重量份数比制成的：
左卡尼汀100-200份，甘露醇 100-200份，磷酸二氢钠 25份，氢氧化钠2.5份。
2. 权利要求1所述注射用左尼卡汀的制备方法，包括以下步骤：
称取磷酸二氢钠25份和氢氧化钠2.5份，用注射用水溶解并稀释至5000份，混匀，将左卡尼汀、甘露醇溶于上述缓冲溶液中溶解，加入g/ml 的0.1%的针用活性炭搅匀，搅拌吸附30分钟，0.45μm过滤膜过滤除炭；用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检查合格后，滤液以5ml/支灌装于15ml西林瓶中，半压塞、冻干、轧盖、目检、贴标、成品包装。
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Denomination of invention: An injectable levocarnitine and its preparation method Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20130515 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000145 |