CN101461782A - 左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，由于选用了适当的辅料和制备方法，使该乳剂载药量大、稳定性好，贮藏期长，可制备不同含量的乳剂。该乳剂可直接用于静脉注射，疗效优于现有水针剂型，特别是同时具有良好的药物稳定性，适用于大量制备和工业化生产左卡尼汀注射用亚微乳剂。

Description

左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种左卡尼汀药用制剂，具体地说，涉及一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

左卡尼汀，又称左旋肉碱，是一种广泛存在于肌体组织内的特殊氨基酸，是人类及动物必需的营养物质，是类维生素营养素，相当于维生素B族。研究发现左卡尼汀是一种与动物体内脂肪酸代谢有关的化合物，它的基本功能是辅助长链脂肪酸穿透线粒体内膜进行β-氧化的载体。左卡尼汀是一种必需营养素，其功能与活体器官和组织的代谢密切相关。人们还发现，用外源性左卡尼汀治疗某些疾病，可改善临床症状。1973年Engel报道首例左卡尼汀缺陷症并开始用左卡尼汀进行治疗，直到1984年才明确左卡尼汀是一种很重要的营养剂。

早在60年代，D，L-肉碱作为胃药已用于临床，主要用于助消化，增进食欲。后来发现只有L-肉碱起作用、D-肉碱有拮抗作用，因此逐渐为左旋肉碱所替代。左旋肉碱的临床研究是从1973年Engel报道了首例肉碱缺乏症开始的。左旋肉碱可广泛用于各种缺血性心脏病的治疗。对于一般缺血性心脏病的治疗，左旋肉碱的用量为每天1-3g。对于急性心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天3-6g。临床证明冠心病患者试用左卡尼汀的初步结果也是积极的。对于心绞痛患者，左卡尼汀能提高运动能量，降低ST段下降程度，减少心绞痛发作频率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀对于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常都有较好作用。肾病及糖尿病引发的肾衰患者由于长期的血液透析导致肉碱缺乏，这些病人补充肉碱是必需的。肉碱可用于肝病患者的辅助治疗，其机理是肉碱可减少肝病患者的血氨浓度，降低门脉高压，减少酯类在肝中积累，左卡尼汀还可以降血脂、减肥、治疗血管疾病。它的另外一个重要作用是用于手术或胃肠瘘恶性肿瘤接受全肠外营养支持的病人和新生儿。

随着科学的不断发展，左卡尼汀在营养保健、减肥健美、医学治疗及饲料添加方面有新的研究成果，具有广阔的市场前景。目前主药用于原发和继发左卡尼汀缺乏。休克、急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心绞痛、心肌梗塞；急慢性肝炎，肝硬化，慢性肝功能不全的辅助治疗；全肠外营养和创伤。另外还用于减少抗肿瘤药物对心脏毒性和减少丙戊酸的毒性；新生儿营养不良，产后子宫收缩不良的辅助治疗。

目前已有左卡尼汀注射液产品上市，但产品质量很不稳定，本发明将左卡尼汀制备成亚微乳冻干制剂，可以有效的解决其不稳定的问题。

亚微乳剂是一种胃肠道外给药载体，乳滴大小一般在0.2-0.5um，属于粗分散体系。将药物溶解于油相中制备成乳剂，可以提高药物稳定性，降低毒副作用，改善体内吸收，并具有缓释及靶向性等特点。

发明内容

本发明旨在克服现有注射剂的缺点，提供一种新的静脉注射用左卡尼汀的亚微乳冻干制剂，该乳剂可直接用于静脉注射，疗效优于现有水针剂型，特别是同时具有良好的药物稳定性。

本发明提供的左卡尼汀亚微乳制剂，处方包括左卡尼汀、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、pH值调节剂。

本发明提供的左卡尼汀亚微乳制剂，按重量份计，由如下组分制成：左卡尼汀0.5～1.0份、注射用油0.5～3.0份、乳化剂1.0～5.0份、稳定剂0.05～1份、等渗调节剂0～9份、pH值调节剂适量，其余为注射用水。

其中，优选pH值调节剂至pH值5.0～6.5的量；本发明所说注射乳液，优选其中的粒径范围为100～500nm。

其中，在上述的药物中，其中注射用油选自大豆油、花生油、鱼油、葵花籽油、红花油、橄榄油、玉米油、藏红花油、薏苡仁油、月桂酸异丙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种，优选大豆油。

在上述的药物中，其中乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、波洛沙姆、维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、聚山梨酯、司盘、脱氧胆酸钠、胆固醇、单油酸甘油酯中的一种或几种，优选大豆卵磷脂。

在上述的药物中，其中稳定剂选自乙醇、丙二醇、甘油、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、氮气、二丁基羟基甲苯、氢醌、生育酚中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠和二丁基羟基甲苯。

在上述的药物中，其中等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中一种或几种，优选葡萄糖。

在上述的药物中，其中pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种，优选磷酸或磷酸盐。

本发明提供的左卡尼汀注射用亚微乳剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将左卡尼汀分散于注射用油中，加入乳化剂及部分稳定剂，加热，搅拌均匀，得油相；

(2)将等渗调节剂和部分稳定剂溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用pH值调节剂调节至5.0～6.5，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，即得。

特别是，本发明最优选的一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于其为冻干制剂，并由通过如下步骤的方法制成的；

(1)将左卡尼汀均匀分散于注射用油中，加入乳化剂及部分稳定剂，加热至50～60℃，搅拌均匀，得油相；

(2)将等渗调节剂和部分稳定剂溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热至50～60℃，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用pH值调节剂调节至5.0～6.5，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂。

在上述制备步骤中，注射用油为大豆油，制备步骤(1)中稳定剂为二丁基羟基甲苯，制备步骤(2)中稳定剂为亚硫酸氢钠，等渗调节剂为葡萄糖，pH值调节剂为磷酸或磷酸盐。

本发明提供的静脉注射用左卡尼汀亚微乳制剂，由于选用了适当的辅料和制备方法，使该乳剂载药量大、稳定性好，贮藏期长，可制备不同含量的乳剂。该乳剂可直接用于静脉注射，疗效优于现有水针剂型，特别是同时具有良好的药物稳定性。该乳剂使用方便，无毒副作用，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，极大的减少了病人输液时的疼痛，易为病人所接受。该乳剂制备工艺方法简单易行，采用滤过灭菌，避免了普通制剂需要经过高温高压灭菌而对药物造成的破坏，适用于大量制备和工业化生产左卡尼汀注射用亚微乳剂。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进一步详细说明。

实施例1

左卡尼汀                   500g

大豆油                     500g

大豆卵磷脂                 1000g

二丁基羟基甲苯             30g

亚硫酸氢钠                 20g

葡萄糖                     1000g

磷酸盐缓冲液               至pH值5.0～6.5的量

注射用水                   5000ml

制备工艺：

(1)称取500g左卡尼汀均匀分散于500g大豆油中，加入1000g大豆卵磷脂和30g二丁基羟基甲苯，加热至50℃，搅拌均匀，得油相；

(2)称取1000g葡萄糖和20g亚硫酸氢钠溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热至50℃，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用磷酸盐缓冲液调节至5.8，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂。

实施例2

左卡尼汀                      1000g

花生油                        3000g

维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯  5000g

生育酚                        400g

抗坏血酸                      600g

山梨醇                        9000g

枸橼酸及枸橼酸钠缓冲液        至pH值5.0～6.5的量

注射用水                      20000ml

制备工艺：

(1)称取1000g左卡尼汀均匀分散于3000g花生油中，加入5000g维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯和400g生育酚，加热至60℃，搅拌均匀，得油相；

(2)称取9000g山梨醇和600g抗坏血酸溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热至60℃，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液调节至5.9，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂。

实施例3

左卡尼汀                       500g

橄榄油                         3000g

蛋黄卵磷脂                     5000g

二丁基羟基甲苯                 30g

抗坏血酸                       20g

葡萄糖                         5000g

醋酸盐缓冲液                   至pH值5.0～6.5的量

注射用水                       10000ml

制备工艺同实施例1，醋酸盐缓冲液调节至5.7，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂。

实施例4

左卡尼汀                      1000g

玉米油                        500g

波洛沙姆188                   1000g

甘油                          300g

亚硫酸钠                      700g

甘露醇                        2000g

磷酸盐缓冲液                  至pH值5.0～6.5的量

注射用水                      8000ml

制备工艺同实施例1，磷酸盐缓冲液调节至5.9，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂。

实施例5 质量研究

将本发明实施例中制备的左卡尼汀亚微乳冻干制剂进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。数据结果如表1-3

表1 影响因素结果

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果

由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明制备的样品质量稳定性很好。

实施例6 安全性试验

异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查 依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。

实施例7 配伍试验

将本发明实施例中制备的左卡尼汀亚微乳剂和上市销售的左卡尼汀注射液，分别与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液进行配伍试验，8小时候后观察，结果本发明制备的亚微乳剂配伍后均为乳白色的澄明液体，pH值几乎没有明显变化；而上市销售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮状物产生，可见异物不合格，严重影响了用药安全。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1、一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂，按重量份计，由如下组分制成：左卡尼汀0.5～1.0份、注射用油0.5～3.0份、乳化剂1.0～5.0份、稳定剂0.05～1份、等渗调节剂0～9份、pH值调节剂适量，其余为注射用水。

2、根据权利要求1所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其中pH值调节剂用量为调pH值5.0～6.5的量。

3、根据权利要求1-2所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其中乳液中的粒径范围为100～500nm。

4、根据权利要求1-3所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于所述的注射用油选自大豆油、花生油、鱼油、葵花籽油、红花油、橄榄油、玉米油、藏红花油、薏苡仁油、月桂酸异丙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种，优选大豆油。

5、根据权利要求1-4所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、波洛沙姆、维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、聚山梨酯、司盘、脱氧胆酸钠、胆固醇、单油酸甘油酯中的一种或几种，优选大豆卵磷脂。

6、根据权利要求1-5所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于所述的稳定剂选自乙醇、丙二醇、甘油、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、氮气、二丁基羟基甲苯、氢醌、生育酚中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠和/或二丁基羟基甲苯。

7、根据权利要求1-6所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于所述的等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中一种或几种，优选葡萄糖。

8、根据权利要求1-7所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于所述的pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐中的一种或几种，优选磷酸或磷酸盐。

9、一种权利要求1-8所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将左卡尼汀分散于注射用油中，加入乳化剂及部分稳定剂，加热，搅拌均匀，得油相；

(2)将等渗调节剂和部分稳定剂溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用pH值调节剂调节至5.0～6.5，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，即得。

10、根据权利要求1所述的左卡尼汀注射用亚微乳制剂，其特征在于其为冻干制剂，并由通过如下步骤的方法制成的：

(1)将左卡尼汀均匀分散于注射用油中，加入乳化剂及部分稳定剂，加热至50～60℃，搅拌均匀，得油相；

(2)将等渗调节剂和部分稳定剂溶于注射用水中，搅拌溶解，得水相；

(3)将制得的油相和水相混合，加热至50～60℃，搅拌均匀，得初乳，再用高压乳匀机进一步乳化，得左卡尼汀乳剂；

(4)乳剂用pH值调节剂调节至5.0～6.5，微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得左卡尼汀亚微乳冻干制剂；

其中，所述的注射用油为大豆油，步骤(1)中所述的稳定剂为二丁基羟基甲苯，步骤(2)中所述的稳定剂为亚硫酸氢钠，等渗调节剂为葡萄糖，pH值调节剂为磷酸或磷酸盐。