CN112370423A - 一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物。所述左旋肉碱基乳液的制备方法，包括：将有机酸与左旋肉碱加入到水中，得到左旋肉碱基离子盐溶液；将乳化剂与助乳化剂混合，得到混合乳化剂；将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合，得到左旋肉碱基乳液。本发明所述左旋肉碱基乳液的制备方法所制备的左旋肉碱基乳液具有生物相容性好和对难溶性药物具有较好的溶解性的特点。
Description
技术领域
本发明涉及微乳液技术领域，尤其涉及一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物。
背景技术
近年来，含离子液体的非水微乳剂开始应用于药物传输系统，与传统水微乳液相比，离子液体-油微乳最突出的优势是热稳定性。作为新型载药系统，微乳液具有增加药物的溶解度、提高药物的稳定性及避免首过效应等优点，是药物传递的一个优良途径。
在离子液体-油微乳中，离子液体可作为微乳液的极性相溶剂，也可作为微乳液的表面活性剂。透皮给药与传统的药物输送策略(口服，注射)相比，具有许多优势，例如避免了首过肝脏清除，改善了患者对药物的依赖性及减少副作用。然而，由于难溶性药物在水中和大多数有机溶剂中的不溶性或微溶性，导致透皮递送是困难的。众所周知，许多难溶的有前途的药物由于其不良的溶解性和递送困难而从未进入临床试验阶段。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物，旨在解决如何提供一种可用于药物递送的乳液问题。
一种左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，包括：
将有机酸与左旋肉碱加入到水中，得到左旋肉碱基离子盐溶液；
将乳化剂与助乳化剂混合，得到混合乳化剂；
将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合，得到左旋肉碱基乳液。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述有机酸包括苹果酸、柠檬酸中的一种或两种。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述乳化剂包括吐温80；
所述助乳化剂包括司班20。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述油相包括肉豆蔻酸异丙酯。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合包括：将所述混合乳化剂与油相混合，再逐滴加入左旋肉碱基离子盐溶液。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述有机酸与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：4。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述乳化剂与所述助乳化剂的摩尔比为1：1-2：1。
所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，所述油相与所述乳化剂的摩尔比为1：9-9：1。
一种左旋肉碱基乳液，其中，采用如上所述左旋肉碱基乳液的制备方法制备得到。
一种药物，其中，包括如上所述左旋肉碱基乳液。
有益效果：本发明上述方法所制备的左旋肉碱基乳液具有较好的生物相容性，对难溶性药物(如罗格列酮、苯扎贝特)具有较好的溶解性，大大提高了吸收效果；而且所述左旋肉碱基乳液完全保留了左旋肉碱离子盐单体的主体分子骨架，使有机酸与左旋肉碱的生物活性和功效均得到保留。
附图说明
图1为本发明所述左旋肉碱基微乳液的制备方法的流程图。
图2为本发明所制备的左旋肉碱苹果酸的核磁氢谱图。
图3为本发明所制备的左旋肉碱柠檬酸的核磁氢谱图。
图4为本发明所制备的左旋肉碱苹果酸微乳液伪三元相图。
图5为本发明所制备的左旋肉碱柠檬酸微乳液伪三元相图。
具体实施方式
本发明提供一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请参阅图1，本发明提供一种左旋肉碱基乳液的制备方法，其中，包括：
S100、将有机酸与左旋肉碱加入到水中，得到左旋肉碱基离子盐溶液；
S200、将乳化剂与助乳化剂混合，得到混合乳化剂；
S300、将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合，得到左旋肉碱基乳液。
本发明所述左旋肉碱基乳液的制备方法所制备的左旋肉碱基乳液具有生物相容性好，对难溶性药物(如罗格列酮、苯扎贝特)具有较好的溶解性，大大提高了药物的吸收度；而且所述左旋肉碱基乳液完全保留了左旋肉碱离子盐单体的主体分子骨架，同时保留了有机酸与左旋肉碱的生物活性和功效。
本发明所述S100中，以左旋肉碱为阳离子前驱体，以有机酸为阴离子前驱体，通过离子化成盐反应合成左旋肉碱基离子盐。
其中，所述左旋肉碱，又称L-肉碱或维生素BT，是一种季胺型生物碱，在自然界中广泛存在。所述有机酸有机酸，是指一些具有酸性的有机化合物。最常见的有机酸是羧酸。
在本发明的一个实施方式中，所述有机酸包括苹果酸、柠檬酸中的一种或两种。苹果酸和柠檬酸在大自然界中广泛存在，主要用于食品和医药行业。
所述苹果酸、柠檬酸作为苹果和柠檬的主要成分广泛存在于自然界中，是人类膳食中分布很广的一类成分。天然苹果酸和柠檬酸具有多种生物活性，在人体及其他动物体内，除具有清除自由基、抗氧化、抗肿瘤、抑菌功能外，还具有抑制肥胖，改善情绪和促进人体肠道健康等功能。
本发明还提供一种左旋肉碱基离子盐的制备方法，具体包括：
S100、将有机酸与左旋肉碱加入到水中，得到左旋肉碱基离子盐溶液；
S110、对所述左旋肉碱基离子盐溶液进行结晶操作，得到左旋肉碱基离子盐。
具体来说，本发明所提供的左旋肉碱基离子盐以左旋肉碱为阳离子前驱体，以苹果酸、柠檬酸为阴离子前驱体，通过离子化成盐反应合成左旋肉碱基离子盐，反应结束后通过浓缩结晶实现产品的分离纯化，得到了左旋肉碱基离子盐，并且该制备方法采用简单易得的水溶剂作为反应介质，所用仪器和反应条件也很容易实现，合成步骤简洁，后处理方便，所得产品纯度高，收率高，可满足一般研究要求。
在一种具体的实施方式中，当所述酸为苹果酸时，则将所述苹果酸与左旋肉碱在预定温度条件下混合在水溶液中，使所述苹果酸与左旋肉碱发生离子化成盐反应，制得左旋肉碱苹果酸盐溶液。所述苹果酸，存在于不成熟的山楂、苹果和葡萄果实的浆汁中。也可由延胡索酸经生物发酵制得。它是人体内部循环的重要中间产物，易被人体吸收，因此作为性能优异的食品添加剂和功能性食品广泛应用于食品、化妆品、医疗和保健品等领域。所述左旋肉碱苹果酸盐同时具有苹果酸和左旋肉碱两种物质的生物活性和功效，并且大大提高了苹果酸和左旋肉碱的吸收度，增强了其应用效果。
在一种具体的实施方式中，当所述酸为柠檬酸时，则将所述柠檬酸与左旋肉碱在预定温度条件下混合在水溶液中，使所述柠檬酸与左旋肉碱发生离子化成盐反应，制得左旋肉碱柠檬酸盐溶液。所述柠檬酸为食用酸类，可增强体内正常代谢，适当的剂量对人体无害。在某些食品中加入柠檬酸后口感好，并可促进食欲。所述左旋肉碱柠檬酸盐同时具有柠檬酸和左旋肉碱两种物质的生物活性和功效，并且大大提高了柠檬酸和左旋肉碱的吸收度，增强了其应用效果。
所述S100具体包括：在惰性气体氛围中，将苹果酸、柠檬酸分别与左旋肉碱在预定温度下混合在水中，反应预定时间，得到左旋肉碱基离子盐溶液。
在本发明的一个实施方式中，所述惰性气体为氦气、氩气等，避免产生副产物。
在本发明的一个实施方式中，所述有机酸与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：4。具体地，按照有机酸与左旋肉碱的摩尔比为1：1、1：2、1：3、1：4、2：1、3：1、4：1，在预定温度条件下混合在水溶液中，使所述有机酸和左旋肉碱发生离子化成盐反应，制得左旋肉碱基离子盐溶液。更优选的，所述有机酸与左旋肉碱的摩尔比为1：(1-1.4)。
在本发明的一个实施方式中，将有机酸和左旋肉碱在30-100℃的温度条件下混合在溶剂中，使所述有机酸和左旋肉碱发生离子化成盐反应4-24h后，制得左旋肉碱基离子盐溶液。在所述反应温度下，既具有较快的反应速率，又可有效抑制副反应的发生；在所述反应时间下，能促使酸与左旋肉碱之间反应完全。
所述S110具体包括：在真空条件下，对所述左旋肉碱基离子盐溶液进行减压蒸馏并浓缩结晶，得到左旋肉碱基离子盐。
本发明在制备左旋肉碱基离子盐溶液的过程中，采用的溶剂为水溶液，以提高产品的结晶分离效果。
在本发明的一个实施方式中，在真空条件下将所述左旋肉碱基离子盐溶液浓缩至其体积的1/5至1/10时，再进行减压蒸馏结晶，制得纯净的左旋肉碱基离子盐。
在本发明的一个实施方式中，对所述左旋肉碱基离子盐溶液进行减压蒸馏结晶处理后还包括步骤：对制得的左旋肉碱基离子盐依次进行过滤分离和真空干燥，其中，干燥时间为24-48h，以彻底除去产品中的剩余水溶剂。
在本发明的一个实施方式中，所述乳化剂包括吐温80；所述助乳化剂包括司班20；所述乳化剂与所述助乳化剂的摩尔比为1：1-2：1。
所述S200具体包括：在室温下，将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20按摩尔比为1：1、1：2、2：1混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂。
所述S300是将混合乳化剂与油相、水相(左旋肉碱基离子盐溶液)混合制备得到一种乳液。进一步地，制备得到左旋肉碱基微乳液。所述微乳液是纳米级别的小液滴，是由水相、油相、乳化剂在适当的比例下自发形成的一种透明或者半透明的、低黏度的、各向同性且热力学稳定的油水混合体系。
在本发明的一个实施方式中，所述将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合包括：将所述混合乳化剂与油相混合，再逐滴加入左旋肉碱基离子盐溶液。具体地，将上述所得混合乳化剂与肉豆蔻酸异丁酯(油相)混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子液体盐溶液或水溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液。本实施例通过观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象制备得到左旋肉碱基微乳液。
在本发明的一个实施方式中，所述油相与所述乳化剂的摩尔比为1：9-9：1。例如，所述乳化剂与肉豆蔻酸异丁酯(油相)分别按摩尔比可以为9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9。
具体来说，本发明所提供的左旋肉碱基微乳液是在室温下将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20按摩尔比为1：1、1：2、2：1混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再按照乳化剂与肉豆蔻酸异丁酯(油相)分别按摩尔比为9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子盐溶液或水溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区。所述制备方法简单易于操作，可满足一般研究要求。
本发明所提供的上述制备方法中，所述苹果酸、柠檬酸作为苹果和柠檬的主要成分广泛存在于自然界中，是人类膳食中分布很广的一类成分。天然苹果酸和柠檬酸具有多种生物活性，在人体及其他动物体内，除具有清除自由基、抗氧化、抗肿瘤、抑菌功能外，还具有抑制肥胖，改善情绪和促进人体肠道健康等功能。然而，多数药物的水溶性很差，而且药物单体的生物利用度相对较弱，从而限制了其应用效果和应用范围。本发明中以天然的苹果酸和柠檬酸分别作为阴离子前驱体对左旋肉碱进行离子化改性后，可以得到一种纯天然的具有优异抗氧化、抗炎、抗肿瘤等性能的左旋肉碱基离子盐。然后，将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与肉豆蔻酸异丁酯(油相)混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子液体的盐溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液。所制备的左旋肉碱基微乳液不仅可以有效提高难溶性药物的溶解度而且可以提高药物的皮肤渗透性，在药物溶解和输送方面具有潜在的应用价值。
进一步地，本发明在25℃的温度条件下对不同类型难溶性药物在不同溶剂中的溶解度进行了测试，具体地，所述左旋肉碱基微乳液溶解药物的溶解度实验数据如下表1所示：
表1：药物的溶解度(mg·g-1)
通过对比发现，所述左旋肉碱基微乳液对罗格列酮和苯扎贝特的溶解度比在水溶性中提高了两个数量级左右，从而大大提高了其生物利用吸收度，增强了其应用效果。
更进一步地，本发明测试了左旋肉碱基微乳液对药物的经皮递送，具体地，所述左旋肉碱基微乳液对药物的经皮递送实验数据如下表2所示：
表2：药物经皮递送的累计释放量(μg·cm-2)
通过测试结果可以看出，所述两中左旋肉碱基微乳液对罗格列酮、苯扎贝特的经皮递送的累计释放量均具有明显的增加，可显著增加药物的递送，增加其生物利用度。
本发明提供一种左旋肉碱基乳液，其中，采用如上所述左旋肉碱基乳液的制备方法制备得到。也即是，左旋肉碱基乳液包括：左旋肉碱基离子盐、乳化剂、助乳化剂、油相、水。进一步地，所述左旋肉碱基乳液为左旋肉碱基微乳液，左旋肉碱基微乳液中含有纳米级别的小液滴，形成透明或半透明液体。
本发明所述左旋肉碱基乳液具有如下效果：其一，与传统微乳液相比，左旋肉碱基微乳液的生物相容性较好，同时显著提高了溶解性，从而大大提高了吸收度，增强了应用效果；其二，左旋肉碱基微乳液完全保留了左旋肉碱离子盐单体的主体分子骨架及微乳液的特性，因而同时具有两种物质的生物活性和功效，而对于难溶性药物(罗格列酮、苯扎贝特)等两种物质的经皮递送将具有显著的增强效果。
本发明提供一种药物，其中，包括如上所述左旋肉碱基乳液。具体地，所述药物包括：所述左旋肉碱基乳液、以及主体药物，其中所述主体药物可以为罗格列酮、苯扎贝特中的一种。进一步地，所述左旋肉碱基乳液可以是如上所述左旋肉碱基微乳液。
本发明所述左旋肉碱基微乳液对难溶性药物的溶解度相比有显著的提高，从而大大提高了吸收度，增强了应用效果，提高药物的经皮递送效果。所述左旋肉碱基微乳液一种具有生物相容性且可用于药物的增溶和透皮递送的离子液体微乳液。
进一步地，本发明还提供一种左旋肉碱基微乳液的应用，其中，将本发明实施例所述的左旋肉碱基微乳液用作化妆品、医药的配方原料；或者，将本发明实施例所述的左旋肉碱基微乳液用作增加药物的溶解度、经皮递送给药等药物的药用成分。换句话说，本实施例所述的左旋肉碱基微乳液既可作为药物的溶解等用于医药、化妆品的配方原料，也可以用作以及递送药物的载体等药物的原料。
本发明以天然的苹果酸、柠檬酸作为阴离子前驱体对左旋肉碱进行离子化改性后，生成的左旋肉碱基离子盐；然后将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与肉豆蔻酸异丁酯(油相)混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子液体的盐溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液。这种左旋肉碱基微乳液不仅完全保留了左旋肉碱基离子盐的主体分子骨架及官能团同时还保留了微乳液的特性，因而同时具有两种物质的生物活性和功效，而对于难溶性药物的溶解度及经皮递送给药等两种物质同时具有的功效来说，左旋肉碱基微乳液将具有显著的增强效果。
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例左旋肉碱苹果酸盐微乳液的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围下，以10mL的水溶解0.01mol苹果酸于反应器中，以10mL的水溶解0.01mol左旋肉碱，并逐滴加入溶解有苹果酸的反应器中，加热至40℃，离子化成盐反应12小时；
反应完毕后，在真空条件下浓缩溶液至反应液的1/10，减压蒸馏结晶，并经过过滤、洗涤分离得到左旋肉碱基离子盐晶体产物，在真空干燥箱中干燥48小时即得到纯度超过99％的左旋肉碱苹果酸盐2.84g，收率96.27％，得到左旋肉碱基离子盐。
在室温下，将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20按摩尔比为1：1、1：2、2：1混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与肉豆蔻酸异丁酯(油相)分别按摩尔比为9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子液体的盐溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液，以及图4所示左旋肉碱苹果酸微乳液伪三元相图。
如图2所示，本实施例制得左旋肉碱苹果酸离子盐的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.75(s,18H)，4.08(t,2H)，3.30(m,7H)，2.34-2.57(m,5H)；核磁碳谱数据为：13C NMR(400MHz,D2O)δ176.80，173.92，173.54，70.01，67.66，63.24，54.03，41.36，40.88，39.78，39.58，39.37，39.16，38.95，38.74，38.53。本实施例制得左旋肉碱苹果酸离子盐的熔点为209.7℃。
实施例2
本实施例左旋肉碱柠檬酸离子盐微乳液的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围下，以10mL的水溶液溶解0.01mol柠檬酸于反应器中，以10mL的水溶解0.01mol左旋肉碱，并逐滴加入溶解有柠檬酸的反应器中，加热至40℃，离子化成盐反应12小时；
反应完毕后，在真空条件下浓缩溶液至反应液的1/6，冷冻结晶，并经过过滤、洗涤分离得到左旋肉碱柠檬酸离子盐晶体产物，在真空干燥箱中干燥48小时即得到纯度超过99％的左旋肉碱柠檬酸离子盐3.42g，收率96.88％。
在室温下，将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20按摩尔比为1：1、1：2、2：1混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与肉豆蔻酸异丁酯(油相)分别按摩尔比为9：1、8：2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、1：9混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子液体的盐溶液或水溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液，以及图5所示的左旋肉碱柠檬酸微乳液伪三元相图。
如图3所示，本实施例制得左旋肉碱柠檬酸离子盐的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.42(s,27H),3.43(q,3H)，3.28(m,3H)，3.09(s,6H)，2.55(m,6H)，2.35(m,1H)；核磁碳谱数据为：13C NMR(400MHz,D2O)δ177.63，175.18，175.09，72.76，70.55，66.11，63.15，57.94，54.01，51.03，44.29，41.13，39.71，39.29，39.08，38.88，38.67，38.46。本实施例制得左旋肉碱柠檬酸离子盐的熔点为139.8℃。
综上所述，本发明提供的一种左旋肉碱基微乳液及其制备方法与应用。本发明以左旋肉碱为阳离子前驱体，以苹果酸、柠檬酸为阴离子前驱体，通过离子化成盐反应合成左旋肉碱基离子盐，反应结束后通过浓缩结晶实现产品的分离纯化。然后，将乳化剂吐温80与助乳化剂司班20混合，用磁力搅拌器充分混合均匀得混合乳化剂，再与肉豆蔻酸异丁酯(油相)混合均匀，在旋涡震荡下逐滴加入左旋肉碱基离子盐溶液或水溶液，观察体系由浑浊至澄清或由澄清至浑浊的现象，记录临界点时的各组分百分比，确定微乳区，得到左旋肉碱基微乳液。所述左旋肉碱基离子盐为天然离子盐，其对药物的溶解度比水溶液中药物的溶解度提高了两个数量级左右，并同时具有左旋肉碱基离子盐和微乳液的功效及生物活性。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，包括：
将有机酸与左旋肉碱加入到水中，得到左旋肉碱基离子盐溶液；
将乳化剂与助乳化剂混合，得到混合乳化剂；
将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合，得到左旋肉碱基乳液。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述有机酸包括苹果酸、柠檬酸中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述乳化剂包括吐温80；
所述助乳化剂包括司班20。
4.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述油相包括肉豆蔻酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述将所述混合乳化剂与油相、左旋肉碱基离子盐溶液混合包括：将所述混合乳化剂与油相混合，再逐滴加入左旋肉碱基离子盐溶液。
6.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述有机酸与所述左旋肉碱的摩尔比为1：1-1：4。
7.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述乳化剂与所述助乳化剂的摩尔比为1：1-2：1。
8.根据权利要求1所述的左旋肉碱基乳液的制备方法，其特征在于，所述油相与所述乳化剂的摩尔比为1：9-9：1。
9.一种左旋肉碱基乳液，其特征在于，采用如权利要求1-8任一所述左旋肉碱基乳液的制备方法制备得到。
10.一种药物，其特征在于，包括如权利要求9所述左旋肉碱基乳液。
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