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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION pour "Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de cis-platine II et procédé pour les préparer" par la Société : FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A., Via Imbonati, 24, l - 20159 MILAN. (Italie).
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----------- Priorité d'une demande de brevet déposée en Italie, le 23 septembre 1982, sous le NO 23396 A/82.
EMI1.2
----------Inventeurs : Gaetano BATTELLI, Diego OLDANI et Alessandro RIGAMONTI.
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L'invention se rapporte à la préparation de compositions stériles et stables desséchées au froid ou par lyophilisation à base de Cisplatino, contenant de 10 mg à 50 mg de substance active, obtenues de solutions alcool- - eau et destinées, après reconstitution par adjonction d'eau stérile, à être utilisées de manière parentérale dans la chimiothérapie du cancer chez l'homme.
Les complexes inorganiques à base de platine constituent une très large classe de substances possédant des activités antitumorales. L'activité antibiotique de ces complexes a été découverte, en premier, en 1965, par Rosenberg et al., qui ont démontré qu'ils inhibent la division cellulaire dans les cultures de Escherichia coli (B. Rosenberg et al., Nature, 205,698-699, 1965). Par la suite l'attention s'est portée sur la capacité de ces composés à bloquer la prolifération de certaines tumeurs expérimentales induites chez des animaux de laboratoire.
Il a été observé aussi que Cis-platine-II diamminodichlorure était très actif sur le Sarcome 180 de la souris et sur la leucémie 1210 de la souris (B. Rosenberg et al., Nature, 222,385-386, 1969). Structurellement, le cis-platine-II diamminodichlorure peut être décrit comme un complexe dans lequel l'atome central est un atome de platine qui est lié à des atomes de chlore et à des groupes amino disposés selon des configurations cis ou trans.
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/c 1 Pt NH 3 Nil Pt ci 1 //// Cl----------/NH -----------/NH cis
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L'isomère cis est la forme biologiquement active et on l'obtient selon le schéma de synthèse suivant (G. B. Kaufmann et al."Inorganic Synthesis"293-245,
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McGraw-Hill Book Co. Inc. New York, 1963) :
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NH.
K2/PtCl7 + 2 NH3) 2 KCl
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A. Atilla Hincal et ses collaborateurs ont montré dans le Journal of the Parenteral Drug Association, Vol. 33, no pages 107 à 116, (1979) la stabilité chimique du cis-platine-II diamminodichlorure en solution aqueuse en présence de différentes solutés (dextrose, mannitol, chlorure de sodium, bicarbonate de sodium). Ces chercheurs ont noté que le cis-platino est stabilisé en solution aqueuse en présence de ions chlore. En particulier, les solutions salines ayant des concentrations en chlorure de sodium entre 0, 45% (poids/volume) et 0, 9% (poids/volume) à la température de la pièce et protégées de la lumière, stabilisent les solutions aqueuses de cis-platino pendant au moins 24 heures.
A. Rossef et al. ont décrit dans Cancer, 30, 1451-1456 (1972) les résultats obtenus avec cis-platino dans le traitement de 31 cas de tumeurs humaines. Ces chercheurs ont utilisé une formulation de substance active lyophilisée fournie par le National Cancer Institute et fabriquée par Ben Venue Laboratories, contenant 10 mg de cis-platino, 90 mg de chlorure de sodium et 100 mg de mannitol ; cette substance a été redissoute à l'aide de 8 à 10 ml d'eau stérile pour une injection.
Des informations supplémentaires sur les caractéristiques chimiques du cis-platino une forme apparentée lyophilisée à dosage pharmaceutique sont reportées sur les pages 1 à 5 et 31 à 32 de la publication intitulée"Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) Diamminodichloride (MSO-119875)" par H. Handelsman et al. de la Section of Pharmacology and Therapy of the National Cancer Institute (version mise à jour d'Août 1974).
L'invention se rapporte à la préparation dans des flacons de doses stériles lyophilisées de cis-platino obtenu à partir de solutions eau-alcool, stables et utilisables de façon parentérale en chimiothérapie antiblastique, la préparation étant telle qu'elle évite certaines difficultés précédemment rencontrées dans la fabrication de lots industriels de cis-platino lyophilisé.
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Les produits lyophilisés obtenus selon le procédé de l'invention peuvent contenir de 10 mg à 50 mg de cis-platino, de 45 mg à 450 mg de chlorure de sodium, de 100 mg à 1500 mg d'un excipient inerte non toxique comme le mannitol, et de l'acide chlorhydrique pour le réglage du pH. Ils contiennent aussi des résidus d'alcools non toxiques à des concentrations (0, 01%-0, 05%) de totale innocuité telles qu'elles ne donnent pas naissance à des complications cliniques au moment de l'administration du produit.
Ces produits sont utilisés après une première dissolution dans de l'eau stérile en vue de leur injection (de 10 ml à 50 ml), la durée de la dissolution étant inférieure à une minute, procurant des solutions claires ayant une concentration de 1 mg de cis-platino par millilitre d'eau pour injection.
Il est connu que, puisque la solubilité du cis-platino dans l'eau est seulement de 1 mg/ml approximativement à la température de la pièce, la fabrication sous formes lyophilisées à dosage pharmaceutique contenant par exemple 25 mg ou 50 mg d'ingrédient actif, nécessite obligatoirement la lyophilisation à partir de volumes considérables de solution (25 ml et 50 ml respectivement), tels que la totalité du procédé en devient quelque peu critique à la fois économiquement (très longue durée de lyophilisation, casse importante de flacons, très faibles rendements) et technologiquement (difficulté de contrôler et de dominer le processus de lyophilisation en raison de l'épaisseur excessive du produit).
Le but principal de l'invention est par conséquent de parvenir à des conditions technologiques et pratiques adaptées à la production de formes lyophilisées stériles et stables de cis-platino dosées à 50 mg d'ingrédient actif dans des conditions de traitement industriel totalement courantes, ces formes étant appropriées à un usage thérapeutique par administration intraveineuse après reconstitution à l'aide d'eau stérile pour injection.
On atteint ce but grâce aux caractéristiques suivantes :
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1) On accroît la concentration de cis-platino dans la solu- tion à lyophiliser en utilisant un véhicule eau-alcool et on traite la solution à une température entre 350C et 45 C, de préférence à 40 C, telle qu'elle est dans tous les cas compatible avec la stabilité chimique de l'ingrédient actif.
Ceci a rendu possible d'obtenir des concentrations de l'ordre de 1,2 à 2 mg/ml et de préférence 1,33 mg/ml ; 2) on introduit dans la formule des alcools, comme par exemple l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tert-butylique, à des concentrations comprises entre 0,2% (volume/volume) et 5% (volume/volume) et de préférence entre 0,5% (v/v) et 2% (v/v) ; 3) on ajuste le pH de la solution à lyophiliser à des valeurs comprises entre 3,2 et 4, de préférence 3,5, à l'aide d'acides minéraux dilués comme par exemple l'acide chlorhydrique IN.
L'accroissement de la concentration de cis- - platino dans la solution à lyophiliser a rendu possible la réduction des volumes par conteneur individuel, limitant ces volumes de 5 à 7,5 ml pour une dose de 10 mg, de 12,5 à 18,75 ml pour la dose de 25 mg et de 25 à 37,5 ml pour la dose de 50 mg. La réduction du volume de la solution a conduit en conséquence à des conditions moins critiques du processus par suite de la diminution du volume d'eau à éliminer pendant la lyophilisation. L'introduction de substances alcooliques inoffensives compatibles avec la nature chimique du cis-platino a permis la modification de la région eutectique de la solution. Cette introduction a rendu possible ce qui suit : a) d'éviter le bris de flacons pendant la lyophilisation.
La casse peut atteindre 10% et 30% pendant la lyophilisa- tion de solutions aqueuses de cils-platin aux doses de
25 et de 50 mg. L'élimination totale du bris des flacons a permis de traiter le produit à une échelle industrielle dans des conditions totalement sûres d'environnement et d'hygiène comme la garantie de la protection du personnel
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contre la propagation dans l'environnement de la substance active lyophilisée et contre le contact avec ce dernier quand l'appareil de lyophilisation est ouvert.
L'élimination-du bris des flacons a rendu inutile aussi la nécessité d'un nettoyage fréquent de l'environnement et de l'équipement utilisé pour la lyophilisation en même temps qu'elle a résolu le problème de la contamination croisée que l'on rencontre inévitablement dans le traitement ultérieur des autres produits biologiquement actifs ; b) de réduire la durée totale de lyophilisation de 20% environ en comparaison du temps normalement constaté de lyophilisation de volumes similaires de solutions aqueuses de cis-platino. Cette réduction a été rendue possible par l'assistance de la faible tension de la part des alcools qui sont libérés pendant la sublimation à partir du produit congelé sous forme de vapeurs insta- bles mélangées à la vapeur d'eau, qui se condensent sur les parois froides du condenseur.
Si on considère en plus que la solution à lyophiliser est concentrée (par exemple à une concentration de 1,2 à 2 mg/ml de cis-platino au lieu de 1 mg/ml), comme indiqué précédemment la durée de lyophilisation est réduite additionnellement d'un autre pourcentage de 20%.
La combinaison de ces caractéristiques (présence d'alcools et concentration de la solution) conformément au procédé de l'invention a permis de conduire le procédé de lyophilisation du cis-platino dans des conditions de travail et pendant des durées de fabrication qui sont entièrement normales pour un produit à dosage pharmaceutique lyophilisé.
Les produits lyophilisés obtenus dans ces conditions ont une structure cassante, poreuse, facilement reconstituée à l'aide d'eau pour injection, avec une durée de dissolution de l'ordre de une minute.
La durée moyenne du procédé industriel de lyophilisation (en excluant le temps de congélation) selon le procédé de l'invention pour des doses de 10 mg, 25 mg et
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50 mg de cis-platino est résumée sur le tableau qui suit :
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<tb>
<tb> Cis-platino <SEP> Volume <SEP> rempli- <SEP> alcool <SEP> durée <SEP> de
<tb> mg/flacon <SEP> (ml) <SEP> % <SEP> (v/v) <SEP> loyophilisation
<tb> (h)
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 7,5 <SEP> 13 <SEP> à <SEP> 18
<tb> 25 <SEP> 12,5 <SEP> à <SEP> 18,75 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> à <SEP> 25
<tb> 50 <SEP> 25 <SEP> à <SEP> 37,5 <SEP> 27 <SEP> à <SEP> 34
<tb>
Le réglage du pH de la solution à lyophiliser a une valeur comprise entre 3,
2 et 4 à l'aide d'acide chlorhydrique IN (contrairement à ce qui se produit avec d'autres spécialités du marché pour lesquelles le pH est ajusté à une valeur de 2,3 à 2,7) rend possible la diminution de la quantité d'acide minéral qui a, pendant la lyophilisation, une action corrosive sur les matières à l'aide desquelles les installations sont réalisées.
La réduction de la quantité d'acide chlorhydrique n'affecte pas défavorablement, dans aucun cas, la stabilité chimique du produit et elle permet en outre d'obtenir des produits lyophilisés qui, après reconstitution à l'aide d'eau pour injection, fournissent des solutions de cis-platino ayant un pH compris entre 4 et 6,5, c'est-à-dire plus proche des valeurs physiologiques.
A partir de solutions de cis-platin1 préparées conformément aux caractéristiques de l'invention, on obtient des produits lyophilisés dosés respectivement à 10,25 et 50 mg de cis-platino par flacon, qui restent stables dans le temps (la durée de validité admise est au moins de deux années) et qui peuvent être conservés à la température ambiante pendant la totalité de leur durée de validité.
Pendant cette période de conservation, les produits lyophilisés maintiennent sans variation leurs caractéristiques initiales qui sont résumées ci-dessous :
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1) bonne stabilité physique et chimique de la solution reconstituée à la concentration de 1 mg/ml de cis- - platino, même après 24 heures à la température de la pièce et à la température de l'environnement (apparence, couleur, pH, titre) ; 2) durée de dissolution entre trente secondes et une minute.
La dissolution est exécutée par addition d'eau stérile pour injection (10 ml d'eau pour injection pour le produit lyophilisé dosé à 10 mg, 25 ml pour le produit lyophilisé dosé à 25 mg, 50 ml pour le produit lyophi- lisé dosé à 50 mg) de façon à obtenir une solution ayant une concentration de 1 mg/ml de cis-platino.
L'extrême facilité et'la rapidité de la dissolution des produits lyophilisés à base de cis-platino obtenus à partir de solutions eau-alcool (durée de dissolution comprise entre 30 secondes et 1 minute) procurent une garantie et une sécurité pour l'usage dans les hôpitaux où ces préparations sont utilisées par voie intraveineuse en chimiothérapie antiblastique. La rapidité et la facilité de la redissolution des préparations permettent d'éliminer les risques liés à l'administration intraveineuse de solutions de cis-platino contenant des cristaux non dissous par suite d'une agitation manuelle insuffisante des flacons quand le solvant y a été ajouté.
En comparaison avec les produits lyophilisés de cis-platino disponibles jusqu'à présent (temps nécessaire de mise en solution allant jusqu'à 3 minutes), ceux qui sont obtenus à partir de solutions eau-alcool et préparés selon le procédé décrit plus loin de manière détaillée, permettent une amélioration nette des caractéristiques de solubilité de l'ingrédient actif, réduisant le temps d'agitation pendant la reconstitution des produits à des valeurs qui sont absolument en accord avec les exigences normales pour un, produit lyophilisé à dosage pharmaceutique (de 30 secondes à une minute).
On donnera maintenant sans intention limitative une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention.
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EXEMPLE 1 Produit lyophilisé à. 10 mg de cis-platino Formule par flacon Cis-platine-II diamminodichlorure 0,010 g Chlorure de sodium 0,045 g Mannitol 0,300 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à 3,5
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Alcool isopropylique 0, 015 ml .
Eau pour injections en quantité suffisante pour parvenir à 7,500 ml
1. On fait dissoudre le chlorure de sodium en agitant dans
90% d'eau pour injection, désaérée par barbotage d'azote.
2. On chauffe la solution résultante entre 400C et 450C et on fait dissoudre le cis-platine-II diamminodichlorure pendant un barbotage d'azote et une agitation vigoureuse.
On exécute cette opération en se protégeant de la lumière.
Pendant les opérations qui suivent, on maintient la solution à l'abri de la lumière.
3. Refroidissement lent de la solution à 28 C/30 C et dissolution du mannitol.
4. Réglage du. pH de la solution à 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN.
5. En agitant on ajoute l'alcool isopropylique et on complète jusqu'au volume final.
6. On filtre de manière aseptique la solution à travers une membrane filtrante à pores d'une dimension de 0, 22 p.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre filtrant, de type I, incolore, d'une capacité de 20 ml, à un volume de 7,5 ml par flacon.
8. On refroidit les flacons à-45 C.
9. On procède à l'opération de lyophilisation, on chauffe les étagères de l'appareil de lyophilisation à 40 C.
On limite le temps employé au séchage final du produit à 25 C/35 C (de préférence'300C) à une durée de 3 à 6 heures, de préférence 4 heures.
10. On ferme les flacons lyophilisés à l'aide de bouchons stériles en élastomère, de préférence en matière halo-
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butylique, et on les scelle à l'aide de capsules stériles en aluminium.
La durée de la lyophilisation (à l'exclusion du temps de congélation) a été de 18 heures. La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 10 ml d'eau stérile pour injection était de 30 secondes.
EXEMPLE II Produit lyophilisé dosé à 25 mg de cis-platino Formule par flacon Cis-platine-II diamminodichlorure 0,025 g Chlorure de sodium 0,200 g Mannitol 0,600 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à pH 3,2 Alcool éthylique à 96% 0,375 ml Eau pour injections en quantité suffisante pour parvenir à 18,750 ml
La préparation est semblable à celle qui a été décrite à l'exemple I, à l'exception des points 4,5 et 7 qui sont modifiés comme suit : 4. On ajuste le pH de la solution à 3,2 à l'aide d'acide chlorhydrique IN.
5. En agitant, on ajoute l'alcool éthylique à 96% et on complète jusqu'au volume final.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre incolore de type I, d'une capacité de 50 ml, jusqu'à un volume de 18,75 ml par flacon.
La durée de lyophilisation (à l'exclusion de la durée de congélation) a été de 25 heures. La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 25 ml d'eau stérile pour injection a été de 1 minute.
EXEMPLE III Produit lyophilisé dosé à 50 mg de cis-platino
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Formule par flacon Cis-platine-II diamminodichlorure 0,050 g Chlorure de sodium 0,225 g Mannitol 1, 500 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à 4 Alcool tert-butylique 0,375 ml Eau pour injection en quantité suffisante pour parvenir à 37,500 ml
La préparation est semblable à celle qui a été décrite à l'exemple I sauf pour les points 4,5 et 7 qui sont modifiés comme suit : 4. On ajuste le pH de la solution à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique IN.
5. En agitant on ajoute l'alcool tert-butylique et on complète jusqu'au volume final.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre incolore, type I, d'une capacité de 100 ml, à un volume de 37,5 ml par flacon.
La durée de lyophilisation (à l'exclusion du temps de congélation) a été de 33 heures. La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 50 ml d'eau stérile pour injection a été de 30 secondes.
EXEMPLE IV Produit lyophilisé dosé à 10 mg de cis-platino Formule par flacon
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Cis-platine-II diamminodichlorure 0, 010 g Chlorure de sodium 090 g Mannitol 0, 150 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à 3,5 Alcool éthylique à 96% 0,025 ml Eau pour injection en quantité suffisante pour parvenir à 5,000 ml
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La préparation est semblable à celle qui a été décrite à l'exemple I, à l'exception des points 5 et 7 qui sont modifiés comme suit :
5. En agitant on ajoute l'alcool éthylique à 96% et on complète jusqu'au volume final.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre de couleur ambre, type I, d'une capacité de 20 ml, à un volume de 5 ml par flacon.
La durée de lyophilisation (à l'exclusion du temps de congélation) a été de 15 heures.
La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 10 ml d'eau stérile pour injection était de une minute.
EXEMPLE V Produit lyophilisé dosé à 25 mg de cis-platino Formule par flacon Cis-platine-II diamminodichlorure 0,025 g Chlorure de sodium 0,120 g Mannitol 0, 750 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à 3,5 Alcool éthylique à 96% 0,125 ml Eau pour injection en quantité suffisante pour parvenir à 12,500 ml
La préparation est semblable à celle qui a été décrite à l'exemple I, à l'exception des points 5,7 et 10 qui sont modifiés comme suit : 5. En agitant on ajoute l'alcool éthylique à 96% et on complète jusqu'au volume final.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre incolore, de type I, d'une capacité de 50 ml, à un volume de 12,5 ml par flacon, et on ferme à l'aide de bouchons en caoutchouc chlorobutylique, puis on congèle.
10. On ferme les flacons lyophilisés directement dans la chambre à l'aide d'un appareil de bouchage interne.
On sort les flacons et on les scelle à l'aide de capsules stériles en aluminium.
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La durée de lyophilisation (à l'exclusion du temps de congélation) a été de 20 heures.
La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 25 ml d'eau stérile pour injection était de 1 minute.
EXEMPLE VI Produit lyophilisé dosé à 50 mg de cis-platino Formule par flacon Cis-platine-II diamminodichlorure 0,050 g Chlorure de sodium 0,450 g Mannitol 0,500 g Acide chlorhydrique IN en quantité suffisante pour ajuster le pH à 3,2 Alcool isopropylique 0,187 ml Eau pour injection en quantité suffisante pour parvenir à 37,500 ml
La préparation est semblable à celle qui a été décrite à l'exemple I, sauf pour les points 4 et 7 qui sont modifiés comme suit : 4. On ajuste le pH de la solution à 3,2 à l'aide d'acide chlorhydrique IN.
7. On répartit de manière aseptique la solution dans des flacons stériles en verre incolore, type I, d'une capacité de 100 ml, à un volume de 37,5 ml par flacon.
La durée de lyophilisation (à l'exclusion du temps de congélation) a été de 32 heures.
La durée de dissolution du produit lyophilisé à l'aide de 50 ml d'eau stérile pour injection était de 30 secondes.