CN109789139B - 基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法 - Google Patents

基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109789139B
CN109789139B CN201780057480.7A CN201780057480A CN109789139B CN 109789139 B CN109789139 B CN 109789139B CN 201780057480 A CN201780057480 A CN 201780057480A CN 109789139 B CN109789139 B CN 109789139B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydrophthalazine
sterile
amino
sodium salt
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780057480.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109789139A (zh
Inventor
M·T·阿比多夫
A·M·阿比多夫
D·A·马尔丘克
A·V·库莱斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
"abidafarma" LLC
Original Assignee
"abidafarma" LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by "abidafarma" LLC filed Critical "abidafarma" LLC
Publication of CN109789139A publication Critical patent/CN109789139A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109789139B publication Critical patent/CN109789139B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及药物，特别是作用于免疫系统并具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤和抗氧化活性的药物，以及该药物的化学药学生产。本发明的基于5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮钠盐生产无菌冻干药物制剂的方法通过对5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮钠盐的非无菌无水和/或二水合物质进行处理而进行，其特征在于，将中间产物5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮处理为通过溶解在水‑有机碱性溶液中而获得其钠盐，从而通过在‑5℃至‑7℃的温度下从5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮钠盐的所述水‑有机碱性溶液结晶，而得到5‑氨基‑2,3‑二氢酞嗪‑1,4‑二酮钠盐的无水和/或二水合物质，由此从将该物质生产无菌冻干药物制剂。

Description

基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法
本发明涉及药物，特别是作用于免疫系统并显示出免疫调节、抗炎、抗肿瘤和抗氧化作用的药物制剂，以及这些药物制剂的化学药物生产。
化学药剂学的现有技术中已知基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的钠盐的类似药物制剂，以及通过用有机溶剂由5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的钠盐水溶液盐析来制备它的方法，这种类似药物制剂呈现白色或浅黄色、易溶于水的非晶粉末形式的化合物，其具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤和抗氧化作用(专利RU 2155043，IPCА61КЗ1/502,2000)。在细胞免疫反应较低的情况下，例如在恶性肿瘤的存在下，5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的碱性溶液的施用将诱导巨噬细胞的活化，其看上去是TNF(肿瘤坏死因子)白细胞介素和其他急性期蛋白质的排出物。在炎症演变的情况下，已知的药物制剂在增强细胞的杀微生物系统的同时抑制巨噬细胞活性达数小时。
已知的类似药物制剂以及通过用有机溶剂由其盐的水溶液盐析来制备它的方法的不便之处在于以下事实：用这种方法得到的制剂不能形成在其溶液中及时稳定的胶束体系，并且其具有混合的非晶体结构、可变的多晶型改性组成以及其组成中不同量的结晶水，因此在生物体系中的活性范围有限。通过盐析方法生产药物制剂不能提供产品组合物的必要纯度或稳定性，其需要大量的盐析剂，存在用于消除大量原液、洗涤液和废液的设备。此外，在进行盐析过程时，非晶相从溶液中吸收不需要的(污染)杂质，这些杂质对生物体系有害，并且不能实现制剂长期储存在如用于注射、灌注或吸入而制成的水溶液中。
现有技术中最接近的已知技术方案描述了一种制剂，其表现为白色或浅黄色、易溶于水的非晶粉末形式的化合物，或5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐水溶液，代表性的是无水“Tamerit”或二水合“Galavit”[参见“Tamerit”和/或“Galavit”www.dr-abidov.com]，其制备过程基于以下事实：将中间产物5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮在搅拌和加热至不高于60℃的温度下溶于氢氧化钠水溶液中，所得溶液通过无菌过滤灭菌，将所得的无菌滤液冷却至-1℃至-3℃的负温度，将在这些条件下沉淀的晶体压出，从原液中洗出，并将所得的晶体干燥至无水状态的“Tamerit”，同时进行以下所述的三个干燥过程之一：
1)加热的惰性气体或氮气通过压出并从原液中洗出的晶体。在这种情况下，应使用无菌气体过滤器预先净化气体以消除微粒或细菌，并且不应超过临界加热温度；
2)将晶体浸入无菌丙酮或甲基丙酮、或乙醇、或甲醇、或异丙醇中，在搅拌下将悬浮液煮沸直至从晶体中完全除去水；
3)将晶体置于旋转蒸发器中，在低温和低压下干燥该物质直至无水状态。
由于进行了上述三个干燥过程，得到了“Tamerit”物质的微细自由流动粉末，其具有明确限定的晶体结构，具有恒定的晶相比率并具有低于0.5％的含水量。
为了获得诸如二水合“Galavit”等物质，根据最接近的现有技术，将得到的结晶物质压出并从原液中洗出，在温度为65℃的干燥箱中干燥至恒重。所获得的“Galavit”物质粉末具有明确限定的晶体结构，具有恒定的晶相比率[http://www.medvo pros.eom/drugs_dictionary/4/Galavit]。可以观察到，代表5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的无水“Tamerit”和/或二水合“Galavit”的物质不是真正的药物制剂，因为当在干燥期间从各种反应单元转移时，最终产物将受到微尘和细菌的自发污染。这就是为什么已知的“Tamerit”和“Galavit”物质不是无菌的。
最接近的现有技术的第一个缺点在于生产非无菌物质(如无水和二水合的5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐)的清洁结晶粉末的方法的技术活性较低，这是由于以下事实：使用仅从水溶液中进行低温结晶，其将最接近的现有技术的最终产率显著降低至81～83质量％，同时任何提高操作溶液浓度来提高最接近的现有技术的产品的产率的过程并未给制剂提供更高纯度。溶液温度降至低于-3℃，以提供更完全的结晶，这导致混合物冻结。
最接近的现有技术的另一缺点在于，该发明的分离方法获得的晶体不能在其溶液中形成随时间稳定的胶束体系，这确实影响了最接近的现有技术的产品的治疗特性。
本发明的技术和医学目的(任务)是提高生产“Tamarit”和/或“Galavit”药物制剂的非无菌粉末状无水和二水合物质的方法的技术效率，并提供用于形成能够在其水溶液中构建随时间稳定的胶束体系的结晶粉末的方法的条件，其呈现制剂的医疗活性的指征，特别是呈现5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的“Tamerit”和/或“Galavit”的指征。
本发明的技术和医学结果在于提高技术效率，即：生产时间变短，原液、洗涤液和废水的数量减少，最终产品如代表无水的和二水合的5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的“Tamerit”和/或“Galavit”医学制剂的非无菌物质变得更高，这种效率由以主辅成分的严格比例制备的5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的水-有机溶液在-5℃至-7℃下的低温结晶提供，这是首次制得了能够在其水溶液中形成随时间稳定的胶束体系的粉末状无水和二水合“Tamerit”和/或“Galavit”制剂，并提供了治疗活性。
本发明的实质特征在于，中间产物如5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮经过溶解过程和连续低温(-5℃至-7℃)结晶，从以主辅成分的严格比例制备的二水合钠的水-有机溶液中结晶出其钠盐，可以获得更高产率(高达93～95质量％)的具有药物等级纯度的单独的药物非无菌粉末状制剂“Tamerit”和/或“Galavit”，其晶体能够在其溶液中形成随时间稳定的胶束体系并决定了治疗活性。
本发明的新颖之处在于以下事实：
1.首次开发了一种方法，该方法选出了从中间产物中获得5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的条件，同时从水-有机碱性溶液中低温(-5℃至-7℃)结晶出其钠盐，所述水-有机碱性溶液以主辅成分的严格比例制备，例如无水“Tamerit”和/或二水合“Galavit”粉末的晶体，其能够在其溶液中形成随时间稳定的胶束体系并决定了所得制剂的治疗活性。
2.所述开发的方法可以高达93～95质量％的高产率以及最小的生产废料和支出获得单独的粉末状无水和二水合非无菌物质“Tamerit”和/或“Galavit”，其代表了5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的钠盐。
根据本说明书，生产作为5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的无水“Tamerit”和/或二水合“Galavit”的非无菌物质的方法根据以下程序进行。
中间产物5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮通过低温(-5℃至-7℃)结晶进行再处理，从以主辅成分的严格比例制备的水-有机碱溶液中低温结晶出其钠盐，得到单独的粉末状无水和/或二水合非无菌物质“Tamerit”和“Galavit”，其代表了5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的钠盐。与最接近的现有技术相比，所述操作使得该药物的化学药物生产的时间减少5倍，原液、洗涤液和废水的体积显著减少，并且最终产品产率从现有技术的81～83质量％增大到本发明的技术方案的93～95质量％，其对应于作为本发明的技术任务和技术结果而声称的药物生产效率的提高，并且关于本发明声称的医疗任务，首次实施了一种制备制剂结晶粉末的方法，其能够在制剂溶液中形成随时间稳定的胶束体系，并且呈现治疗活性的指征。
使用粉末状无水和二水合非无菌物质“Tamerit”和/或“Galavit”通过冻干进一步再处理，无菌药物粉末制剂以两种变体生产，即无菌无水“Tamerit”和二水合“Galavit”。
无菌药物制剂“Tamerit”和“Galavit”的生产方法基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的钠盐进行。
为了由非无菌无水或二水合物质如5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐生产粉末状无菌药物制剂，使用具有初级灭菌过滤的冷冻干燥方法。
实施例1.向200ml玻璃烧杯中加入15.0克非无菌无水物质“Tamarit”作为5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐，倒入40.00克温度Т＝50～55℃的无菌蒸馏水或注射用水，并加入0.2克水合肼。用玻璃棒搅拌5至10分钟，盐完全溶解，得到透明溶液。然后在温度Т＝45℃下将48克丙酮倒入溶液中，使各成分混合5分钟。之后，将加热的水-有机溶液通过孔径为0.23μm的一次性膜氟塑料无菌过滤器进行无菌过滤，并将滤液收集到带有排水阀的密封无菌软容器中。冻干在Free Zone Triad 2.5L型冷冻干燥器中进行，使用两种冷冻干燥模式在青霉素用小瓶中制备无水或二水合无菌药物，用橡胶塞封阻并用铝盖挤压。在各个小瓶中分配1ml水-有机溶液，其在第一次干燥操作后，对应于150mg无水无菌药物制剂“Tamerit”，并且在第二次干燥操作后，对应177mg二水合无菌药物制剂“Galavat”。
实施例2.向200ml玻璃烧杯中加入17.7克非无菌二水合物质“Galavit”作为5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐，加入40.00克温度Т＝50～55℃的无菌蒸馏水或注射用水和0.2克水合肼。用玻璃棒搅拌5至10分钟，盐完全溶解，得到透明溶液。然后在温度Т＝45℃下将48克丙酮倒入溶液中，使各成分混合5分钟。之后，将加热的溶液通过孔径为0.23μm的一次性膜氟塑料无菌过滤器进行无菌过滤，并将滤液收集到带有排水阀的密封无菌软容器中。冻干在Free Zone Triad 2.5L型冷冻干燥器中进行，使用两种冷冻干燥模式在青霉素用小瓶中制备无水或二水合无菌粉末状药物，用橡胶塞封阻并用铝盖挤压。在各个小瓶中分配1ml溶液，其在第一次干燥操作后，对应于150mg无水无菌药物制剂“Tamerit”，并且在第二次干燥操作后，对应177mg二水合无菌药物制剂“Galavat”。
为了从非无菌的无水或二水合物质如“Tamerit”或“Galavat”(来自5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐)得到药物溶液，使用无菌过滤操作。
实施例3.向200ml玻璃烧杯中加入7.5克非无菌无水物质“Tamerit”作为5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐，加入100.0克温度Т＝25～30℃的无菌蒸馏水或注射用水。用玻璃棒搅拌，盐完全溶解，得到透明溶液。之后，通过孔径为0.23μm的一次性膜氟塑料无菌过滤器进行无菌过滤，并将滤液收集到带有排水阀的密封无菌软容器中。将制备的无菌药物溶液以2.15ml的比率装到焊接的深色玻璃小瓶中。制剂的体积对应于150mg无水无菌药物制剂“Tamerit”。
实施例4.向200ml玻璃烧杯中加入8.85克非无菌二水合物质“Galavit”作为5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐，加入100.0克温度Т＝25～30℃的无菌蒸馏水或注射用水。用玻璃棒搅拌，盐完全溶解，得到透明溶液。之后，通过孔径为0.23μm的一次性膜氟塑料无菌过滤器进行无菌过滤，并将滤液收集到带有排水阀的密封无菌软容器中。将制备的无菌药物溶液以2.15ml的比率装到焊接的深色玻璃小瓶中。制剂的体积对应于177mg二水合无菌药物制剂“Galavit”。
申请人进行的研究表明，本发明的两种变体的药物制剂以及其制备方法提供了显示出治疗性能的产品的合成。制得的药物制剂没有可能诱导最终产品氧化的污染性杂质。在观察一些储存条件的同时，有可能使制剂在例如为了注射、灌注或吸入而制备的水、水-有机和有机溶液中在稳定条件下储存长达1.5年。
本发明的工业可行性通过以下事实得到证明：其使用现有技术和最接近的现有技术中已知的物质以及根据其已知的直接功能目的的最后操作。申请人组织于2014年1月开发并启动了生产该药物制剂的工艺流程。
使用本发明产生的积极效果在于提高了如无水和/或二水合5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的两种变体(“Tamerit”和/或“Galavit”)等非无菌物质的生产的技术效率(减少生产时间，原液、洗涤液和废水的数量，以及增加最终产品的产率)，其通过由该制剂的碱性水-有机溶液进行低温(-5℃至-7℃)结晶而实现。根据本发明的方法生产的无菌粉末状无水和/或二水合物质“Tamerit”和“Galavit”的晶体在其溶液中形成随时间稳定的胶束系统，并提供了该物质的治疗效果。此外，在观察一些储存条件的同时，在为了注射、灌注或吸入而制备的水、水-有机和有机溶液中的贮藏寿命(状态不改变)增加至1.5年。
使用小角度X射线散射(SAXS)法研究了6个样品：
0-水(所有样品都溶解在其中)
1-Galavit
2-结块的Tamerit
3-自由流动的Tamerit
4-按照新技术生产的结晶水合物
5-按照新技术生产的无水物质。
使用奥地利Anton Paar Company的SAXSess衍射仪，在辐射CuK＝1.5418A下，对每个样品在小直径毛细管中进行30分钟或15分钟的小角度散射曲线的测量。
图1说明了在M.V.Lomonosov莫斯科国立大学进行的确定以不同技术生产的样品中胶束结构的存在与否的图。
图1显示了样品4和5含有平均直径为24nm的胶束；胶束尺寸分布相当宽。

Claims (1)

1.一种基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐生产无菌冻干药物制剂的方法，所述方法通过对无水和/或脱水的非无菌物质5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐进行再处理而进行，其特征在于，通过溶解在水-有机碱性溶液中将中间产物5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮再处理成其钠盐，以便通过在-5℃至-7℃的温度下从5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的水-有机碱性溶液中结晶而提供5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的无水和/或二水合物质，得到93质量％至95质量％的非无菌结晶粉末，所述非无菌结晶粉末在其溶液中形成随时间稳定的胶束体系，然后，在50℃至55℃的温度下于无菌蒸馏水或注射用水中与水合肼一起在搅拌下将所述物质完全溶解，在45℃的温度下加入丙酮，然后，通过孔径为0.23μm的膜式氟塑料无菌过滤器对所得加热水-有机溶液进行无菌过滤，然后，进行冷冻干燥操作以获得无菌药物制剂。
CN201780057480.7A 2016-09-22 2017-09-21 基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法 Active CN109789139B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016137827 2016-09-22
RU2016137827A RU2625267C1 (ru) 2016-09-22 2016-09-22 Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты
PCT/RU2017/000685 WO2018056868A1 (ru) 2016-09-22 2017-09-21 Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109789139A CN109789139A (zh) 2019-05-21
CN109789139B true CN109789139B (zh) 2021-05-18

Family

ID=59495465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780057480.7A Active CN109789139B (zh) 2016-09-22 2017-09-21 基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN109789139B (zh)
EA (1) EA035278B1 (zh)
RU (1) RU2625267C1 (zh)
WO (1) WO2018056868A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673452C1 (ru) * 2017-08-15 2018-11-27 Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия
RU2744858C1 (ru) * 2020-04-28 2021-03-16 Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" Способ получения лиофилизата аминодигидрофталазиндион натрия - лекарственного препарата "Тамерон"
RU2760262C1 (ru) * 2020-08-19 2021-11-23 Акционерное общество "Столетика" Суппозитории с аминодигидрофталазиндион натрия

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2113222C1 (ru) * 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство
RU2222327C2 (ru) * 2002-03-22 2004-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Способ получения лекарственного препарата
CN102971300A (zh) * 2010-03-01 2013-03-13 梅特里奥药品股份公司 5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的晶型、含有它们的药物制剂以及所述晶型的生产方法
WO2016096143A1 (de) * 2014-12-18 2016-06-23 Metriopharm Ag Kristalline form von 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60142541D1 (de) * 2000-03-28 2010-08-26 Abidov Musea Tazhudinovich Arzneimittel und dessen herstellungsprozess
RU2211036C2 (ru) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2302863C2 (ru) * 2003-04-18 2007-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты)
PL231885B1 (pl) * 2009-01-16 2019-04-30 Abidopharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania soli 5-amino-2,3-dihydroftalazyno-1,4-di onu z metalami alkalicznymi, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
RU2439063C1 (ru) * 2010-06-30 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения лекарственного средства
RU2454221C2 (ru) * 2010-07-06 2012-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" Способ получения лиофилизированного противовирусного средства

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2113222C1 (ru) * 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство
RU2222327C2 (ru) * 2002-03-22 2004-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Способ получения лекарственного препарата
CN102971300A (zh) * 2010-03-01 2013-03-13 梅特里奥药品股份公司 5-氨基-2,3-二氢-(2,3-二氮杂萘)-1,4-二酮钠盐的晶型、含有它们的药物制剂以及所述晶型的生产方法
WO2016096143A1 (de) * 2014-12-18 2016-06-23 Metriopharm Ag Kristalline form von 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1,4-dion natriumsalz, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN109789139A (zh) 2019-05-21
WO2018056868A1 (ru) 2018-03-29
EA035278B1 (ru) 2020-05-22
RU2625267C1 (ru) 2017-07-12
EA201700426A2 (ru) 2018-03-30
EA201700426A3 (ru) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109789139B (zh) 基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法
KR101936968B1 (ko) 주사용 서방형 제제
FR2511357A1 (fr) Cis-platine microcristallin, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
CN102382082B (zh) 一种炎琥宁化合物及其药物组合物
CN105979949B (zh) 不含抗氧化剂的药物组合物及其制备方法
AU2018263965B2 (en) Manufacture of trans-(tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate (III)) and compositions thereof
CN102643255B (zh) 一种炎琥宁化合物
KR101468153B1 (ko) 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법
ES2911894T3 (es) Nuevas formas de sal y estado sólido de escitalopram
CN105919978A (zh) 一种阿莫西林微球缓释胶囊制备方法
MX2012003035A (es) Proceso.
CN112094249A (zh) 磺胺甲噻二唑-糖精共晶及其制备方法与应用
RU2500396C2 (ru) Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения
US4002748A (en) Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration
US4390694A (en) Method for preparing stable crystals of salt of Ceftizoxime
CN104926833B (zh) 一种头孢硫脒的新型工业结晶方法及其制剂
CN103265510B (zh) 一种穿心莲内酯晶体及含有该晶体的软胶囊及其制备方法
JP2004059585A (ja) 安定な非晶質カルシウム・シュードモネイト及びその調製方法
CN114380723A (zh) 一种对羟基苯磺酸盐化合物及其制备方法和用途
CN116813675B (zh) 一种化合物晶型及其制备、组合物和用途
WO2008054247A1 (fr) Procédé de production d'un immunomodulateur apyrogénique
FI56015C (fi) Foerfarande foer foerbaettrad framstaellning av alkalimetallsalt av 7-(2'-tienylacetamido)cefalosporansyra fraon en vattenloesning daerav
US20230225976A1 (en) Lyophilized formulation containing cephalosporin having catechol group and the manufacturing method
RU2302876C1 (ru) Способ выделения натриевой соли днк из тканей животного происхождения
CN117088925A (zh) 一种化合物晶型及其制备、组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant