WO2018056868A1 - Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона - Google Patents

Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Download PDF

Info

Publication number
WO2018056868A1
WO2018056868A1 PCT/RU2017/000685 RU2017000685W WO2018056868A1 WO 2018056868 A1 WO2018056868 A1 WO 2018056868A1 RU 2017000685 W RU2017000685 W RU 2017000685W WO 2018056868 A1 WO2018056868 A1 WO 2018056868A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sterile
amino
dihydrophthalazine
sodium salt
dione
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000685
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Муса Тажудинович Абидов
Адмир Мусаевич АБИДОВ
Дмитрий Анатольевич МАЛЬЧУК
Александр Владимирович КУЛЕССКИЙ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "АБИДАФАРМА"
Priority to CN201780057480.7A priority Critical patent/CN109789139B/zh
Publication of WO2018056868A1 publication Critical patent/WO2018056868A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to drugs that affect the immune system, and having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, as well as to the chemical and pharmaceutical production of these drugs.
  • an analogue for a drug based on the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione sodium salt and a method for its preparation by salting out with an organic solvent from an aqueous solution of the 5-amino-2,3 sodium salt -dihydrophthalazine-1, 4-dione and which is a compound in the form of a white or light yellow, readily water-soluble amorphous powder with immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects (patent RU 2155043, IPC A61KZ 1/502, 2000).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • a disadvantage of the known analogue drug and the method of its production by salting out with an organic solvent from aqueous solutions of its salts is that the preparation obtained by this method cannot create time-stable micellar systems in its solutions, has a mixed amorphous-crystalline structure of variable composition polymorphic modifications, as well as a different amount of crystallization water in its composition and, therefore, a limited spectrum (range) of action in biosystems.
  • the production of a medicinal product by salting out does not provide the necessary purity and consistency of the composition of the product, it requires a large amount of salting out reagent, systems for the disposal of significant volumes of mother liquors, washing and waste liquids.
  • undesirable impurities are captured from the solution by an amorphous phase, which are detrimental to biological systems and do not allow long-term storage of the drug in aqueous solutions prepared, for example, for injection, irrigation or inhalation.
  • the closest known technical solution as a prototype is a drug, which is a compound in the form of a white or light yellow, readily soluble in water, crystalline powder or its aqueous solution of sodium salt 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4- dione - anhydrous Tamerit or two-water Galavit [Tamerit and / or Galavit www.dr-abidov.
  • the production method of which is based on the fact that the intermediate 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is dissolved in an aqueous solution of sodium hydroxide with stirring and heating to a temperature not exceeding 60 ° C, the prepared solution is sterilized by sterile filtration, cool the resulting sterile filtrate to a negative temperature of 1-3 ° C, squeeze out the crystals precipitated under these conditions, wash them from the mother solution and the obtained crystals are dried to the anhydrous state of Tamerite, realizing one of three methods of this drying:
  • the result of all three drying methods is a fine, well-flowing powder of the Tamerite substance with a clearly defined crystalline structure with a constant ratio of crystalline phases and humidity less than half a percent.
  • the obtained crystalline substance is extracted and washed from the mother liquor and is dried in an oven at a temperature of 65 ° C to constant weight.
  • the resulting powder of the Galavit substance has a pronounced crystalline structure with a constant ratio of crystalline phases.
  • the substances of the anhydrous “Tamerite” and / or two-water “Galavit” sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione obtained in the prototype are not fully medicinal products, because when crystalline substance is transferred from different reaction units during its drying, spontaneous contamination of the final product occurs micropowder and bacteria. Therefore, the known substances “Tamerita” and / or “Galavita” are non-sterile.
  • the first disadvantage of the prototype is the low technological efficiency of the method for producing pure crystalline powders of non-sterile substances of anhydrous and two-water sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione due to the fact that low-temperature crystallization is used only from aqueous solutions, which greatly reduces the target yield of the prototype to 81-83 wt.%, and the increase in the concentration of the working solution to increase the quantitative yield of the prototype, does not allow to obtain a drug of high purity. Lowering the temperature of the solution for more complete crystallization, below minus 3 ° C, leads to freezing of the mixture.
  • the second disadvantage of the prototype is the inability, with this isolation method, of crystals obtained in the prototype to form time-stable micellar systems in their solutions, which undoubtedly affects the therapeutic properties of the prototype.
  • the technical and medical task (goal) of the invention is to increase the technological efficiency of obtaining non-sterile powder anhydrous and two-water substances of the drugs Tamerit and / or Galavit, and providing process conditions for the formation of crystalline powders with the ability to create time-stable in their aqueous solutions micellar systems, as an indicator of the drug activity of the drug, namely: "Tamerita” and / or "Galavita” - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-d and she.
  • the technical and medical result of the invention is that the technological efficiency is increased, namely: the production time is reduced, the number of mother liquors, washing and wastewater is reduced, and the yield of the target product of non-sterile substances of anhydrous and two-water sodium salts 5- is increased amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione - “Tamerit” and / or “Galavit” drugs, which is provided by processing low-temperature, minus 5-7 ° ⁇ , crystallization of aqueous-organic solutions of sodium salts of 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, prepared in a strictly proportional ratio of the main and auxiliary ingredients, which for the first time allows you to get powder anhydrous and two-water preparations "Tamerit” and / or “Galavit", capable of forming time-stable in their aqueous solutions micellar sys emy causing drug activity.
  • the invention is characterized in that the intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione is subjected to dissolution, and then low temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of its sodium salt from an aqueous organic solution of sodium hydroxide, prepared in strictly a proportional ratio of the main and auxiliary ingredients with the possibility of obtaining high yields up to 93-95 wt.% of the individual drug non-sterile powder preparations "Tamerit” and / or "Galavit" of a medical degree of purity, crystals otorrhea capable of forming solutions in their time-stable micellar system, causing drug activity.
  • the novelty of the invention is that:
  • the developed method allows to obtain with high yields up to 93-95 wt.% And a minimum amount of production waste and costs, individual powder, anhydrous and two-water non-sterile substances "Tamerit” and / or “Galavit” - sodium salts of 5-amino-2, 3-dihydrophthalazine-1,4-dione.
  • the intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is subjected to processing by the method of low temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of its sodium salt from an aqueous-organic alkaline solution prepared in a strictly proportional ratio of the main and auxiliary ingredients, in the individual powder, anhydrous and / or two-water non-sterile substances “Tamerit” and “Galavit” - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione.
  • sterile filtration of the heated aqueous organic solution is performed through a disposable sterile fluoroplastic membrane filter with a pore diameter of 0.23 microns, and the filtrate is collected in a sealed, sterile, soft container with a drain valve.
  • Lyophilization is carried out in brand freeze drying (Free Zone Triad 2.5 L), using two lyophilization regimes to obtain anhydrous or two-water, sterile drugs in penicillin vials sealed with a rubber stopper and crimped with an aluminum cap.
  • the heated solution is sterile filtered through a disposable sterile fluoroplastic membrane filter with a pore diameter of 0.23 microns, and the filtrate is collected in a sealed, sterile, soft container with a drain valve.
  • Lyophilization is carried out in brand freeze drying (Free Zone Triad 2.5 L), using two lyophilization regimes to obtain anhydrous or two-water medicinal powder preparations in penicillin vials sealed with a rubber stopper and crimped with an aluminum cap.
  • Each vial was dosed 1 ml, which corresponds, after the first mode sushki- 150 milligrams anhydrous TM, a sterile powder "Tamerita” drug, and after drying the second mode - 177 milligrams E dihydrate, sterile powder drug "Galavita”.
  • anhydrous or two-water substance of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione "Tamerita” or “Galavita” use sterile filtration.
  • the positive effect of the use of the invention is that the technological efficiency is increased (production time is reduced, the quantity of mother liquors, washing and wastewater and the yield of the target product is increased) for the production of non-sterile substances of anhydrous and / or two-water sodium salts of 5-amino-2,3- dihydrophthalazine-1,4-dione in its 2 variants ("Tamerite” and "Galavit") by low-temperature, minus 5-7 ° C, crystallization from an alkaline aqueous organic solution of the drug.
  • Crystals of the non-sterile, powderless anhydrous and / or two-water substances “Tamerit” and / or “Galavit” obtained by the method described in the invention form in their solutions time-stable micellar systems that determine the therapeutic effect of the substance.
  • the shelf life of the drug is extended to 1.5 years unchanged, in aqueous, aqueous-organic and organic solutions prepared for injection, irrigation or inhalation, but subject to certain storage conditions.
  • SAXS small-angle X-ray scattering
  • FIG. 1 is a diagram for determining the presence of micellar structures in samples produced by different technologies, was carried out in the "Moscow State University named after M.V. Lomonosov. "
  • samples 4 and 5 contain micelles with an average diameter of 24 nm; the micelle size distribution is very wide.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона отличается тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, после чего из субстанции получают стерильный лиофилизированный лекарственный препарат.

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ 5- АМИН0-2,3-ДИГИДР0ФТАЛАЗИН-1 ,4-ДИ0НА
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему, и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действиями, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств.
Из уровня химико-фармацевтической техники известен аналог лекарственный препарат на основе натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона и способ его получения, путем высаливания органическим растворителем из водного раствора натриевой соли 5- амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона и представляющий собой соединение в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде аморфного порошка, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием (патент RU 2155043, МПК А61КЗ 1/502, 2000). Введение щелочного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4- диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например, при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей) интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах известный лекарственный препарат на несколько часов подавляет активность макрофагов и одновременно усиливает микробицидную систему клеток.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Недостаток известного лекарственного препарата-аналога и способа его производства путем высаливания органическим растворителем из водных растворов его солей заключается в том, что препарат, полученный этим способом, не может создавать устойчивые во времени мицелярные системы в своих растворах, имеет смешанную аморфно-кристаллическую структуру переменного состава полиморфных модификаций, а также разное количество кристаллизационной воды в своем составе и в связи с этим ограниченный спектр (диапазон) действия в биосистемах. Производство лекарственного препарата методом высаливания не обеспечивает нужной чистоты и постоянства состава продукта, требует большого количества высаливающего реагента, систем утилизации значительных объемов маточных растворов, промывных и сточных жидкостей. Кроме того, при использовании способа высаливания происходит захват из раствора аморфной фазой нежелательных примесей (загрязнений), которые губительны для биологических систем и не дают возможности длительного хранения препарата в водных растворах, приготовленных, например, для инъекций, орошения или ингаляций.
Наиболее близким известным техническим решением в качестве прототипа является лекарственный препарат, представляющий собой соединения в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде, кристаллического порошка или его водного раствора натриевой соли 5- амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона - безводного «Тамерита» или двухводного «Галавита» [«Тамерит» и/или «Галавит» www.dr-abidov. com], способ получения которого основан на том, что растворяют промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион в водном растворе гидроксида натрия при перемешивании и нагревании до температуры не выше 60°С, стерилизуют приготовленный раствор посредством стерильной фильтрации, охлаждают полученный стерильный фильтрат до отрицательной температуры 1-3 °С, отжимают выпавшие при этих условиях кристаллы, промывают их от маточного раствора и высушивают полученные кристаллы до безводного состояния «Тамерита», реализуя один из трех способов этой сушки:
1) пропускают через отжатые и отмытые от маточного раствора кристаллы горячий инертный газ или азот. При этом газы должны быть предварительно очищены от микрочастиц и бактерий стерильными газовыми фильтрами и не должны превышать пороговую температуру нагрева;
2) погружают кристаллы в стерильный ацетон или метилэтилкетон, или этанол, или метанол, или изопропанол и кипятят суспензию при перемешивании до полного удаления воды из кристаллов;
3) помещают кристаллы в роторный испаритель и под вакуумом осуществляют сушку вещества при пониженных температуре и давлении до безводного состояния.
Результатом реализации всех трех способов сушки является мелкий хорошо сыпучий порошок субстанции «Тамерит» с четко выраженной кристаллической структурой с постоянным соотношением кристаллических фаз и влажностью менее полпроцента.
Для получения субстанции в виде дигидрата «Галавита» в прототипе производится сушка отжатого и отмытого от маточного раствора полученного кристаллического вещества в сушильном шкафу при температуре 65°С до постоянного веса. Полученный порошок субстанции «Галавит» имеет ярко выраженную кристаллическую структуру с постоянным соотношением кристаллических фаз. [http://www.medvo pros.eom/drugs dictionary/4/Galavit]. При этом полученные в прототипе субстанции безводного «Тамерита» и/или двухводного «Галавита» натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона не являются в полной мере лекарственными препаратами, т.к. при перенесении кристаллического вещества из разных реакционных узлов во время его сушки происходит спонтанное загрязнение конечного продукта микропылью и бактериями. Поэтому известные субстанции «Тамерита» и/или «Галавита» являются нестерильными.
Первый недостаток прототипа состоит в низкой технологической эффективности способа получения чистых кристаллических порошков нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5- амино-2,3-Дигидрофталазин-1 ,4-диона из-за того, что использована низкотемпературная кристаллизация только из водных растворов, что сильно снижает целевой выход прототипа до 81-83 мас.%, а увеличение концентрации рабочего раствора для повышения количественного выхода прототипа, не позволяет получать препарат высокой степени чистоты. Понижение температуры раствора для более полной кристаллизации, ниже минус 3°С, ведет к замерзанию смеси.
Вторым недостатком прототипа является неспособность, при данном способе выделения, полученных в прототипе кристаллов образовывать устойчивые во времени мицелярные системы в своих растворах, что, несомненно, сказывается на терапевтических свойствах прототипа.
Технической и медицинской задачей (целью) изобретения является повышение технологической эффективности получения нестерильных порошковых безводных и двухводных субстанций лекарственных препаратов «Тамерит» и/или «Галавит», и обеспечение условий процесса для образования кристаллических порошков, обладающих способностью создавать в своих водных растворах устойчивые во времени мицелярные системы, как показателя лекарственной активности препарата, а именно: «Тамерита» и/или «Галавита» - натриевых солей 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона.
Технический и медицинский результат изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность, а именно: сокращается время производства, уменьшается количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5- амино-2,3-Дигидрофталазин-1 ,4-диона - лекарственных препаратов «Тамерит» и/или «Галавит», которая обеспечивается путем обработки низкотемпературной, минус 5-7°С, кристаллизацией водно-органических растворов натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, приготовленных в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, что впервые позволяет получать порошковые безводные и двухводные препараты «Тамерит» и/или «Галавит», способные образовывать в своих водных растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность.
Сущность изобретения характеризуются тем, что промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-дион подвергают растворению, а затем низкотемпературной, минус 5-7°С, кристаллизации его натриевой соли из водноорганического раствора гидроксида натрия, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов с возможностью получения повышенных выходов до 93-95 мас.% индивидуальных лекарственных нестерильных порошковых препаратов «Тамерит» и/или «Галавит» медикаментозной степени чистоты, кристаллы которых способны в своих растворах образовывать устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность.
Новизна изобретения состоит в том, что:
1. Впервые разработан способ, в котором подобранны условия образования из промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1,4-диона при низкотемпературной, минус 5-7°С, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов - кристаллов безводного «Тамерит» и/или двухводного «Галавит» порошка, способного образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лекарственную активность получаемого препарата.
2. Разработанный способ позволяет получать с высокими выходами до 93-95 мас.% и минимальным количеством производственных отходов и затрат, индивидуальные порошковые, безводные и двухводные нестерильные субстанции «Тамерит» и/или «Галавит» - натриевые соли 5- амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.
Предлагаемый способ производства нестерильных субстанций безводного «Тамерита» и/или двухводного «Галавита» натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона реализуется следующим образом.
Промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион подвергают переработке методом низкотемпературной, минус 5-7°С, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, в индивидуальные порошковые, безводные и/или двухводные нестерильные субстанции «Тамерит» и «Галавит» - натриевые соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1,4-диона. Данные действия в сравнении с прототипом позволяют сократить время химикофармацевтического производства лекарственного препарата в 5 раз, значительно уменьшить количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличить выход целевого продукта с 81-83 мас.%, известного в прототипе, до 93-95 мас.% в предлагаемом техническом решении, что соответствует повышению эффективности производства лекарственного препарата, заявленному в качестве технической задачи и технологического результата изобретения, а также в качестве заявленной в изобретении медицинской задачи впервые реализован способ получения кристаллических порошков препарата способных образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, как показатели лекарственной активности. Из полученных порошковых, безводных и двухводных нестерильных субстанций «Тамерит» и/или «Галавит» при дальнейшей их переработке методом лиофилизации - формируют стерильные лекарственные порошковые препараты в 2-х вариантах, а именно: стерильные безводный «Тамерит» и двухводный «Галавит».
Методы производства стерильных лекарственных препаратов «Тамерит» и «Галавит» на основе натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона.
Для получения порошкового, стерильного лекарственного препарата из нестерильной, безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5- амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона используют лиофильную сушку с предварительной стерильной фильтрацией.
Пример 1. В 200 мл стеклянный стакан вносят 15,0 граммов нестерильной, безводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1,4-диона «Тамерита» 40,0 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=50-55°С. и 0,2 грамма гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 минут, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 грамм ацетона с температурой Т=45°С и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 минут. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого водно-органического раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных, стерильных лекарственных препаратов в пенициллиновых флаконах укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл водно-органического раствора, что соответствует, после первого режима сушки- 150™ миллиграммам безводного, стерильного лекарственного препарата «Тамерита», а после второго режима сушки - 177ми миллиграммам двухводного, стерильного лекарственного препарата «Галавита».
Пример 2. В 200 мл стеклянный стакан вносят 17,7 граммов нестерильной, двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона «Галавита» 40,0 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=50-55°С. и 0,2 грамма гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 минут, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 грамм ацетона с температурой Т=45°С и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 минут. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных лекарственных порошковых препаратов в пенициллиновых флаконах укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл раствора, что соответствует, после первого режима сушки- 150™ миллиграммам безводного, стерильного порошкового лекарственного препарата «Тамерита», а после второго режима сушки - 177ми миллиграммам двухводного, стерильного порошкового лекарственного препарата «Галавита».
Для получения раствора лекарственного препарата из нестерильной, безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона «Тамерита» или «Галавита» используют стерильную фильтрацию.
Пример 3. В 200 мл стеклянный стакан вносят 7,5 грамм нестерильной, безводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4- диона «Тамерита» и 100 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=25-30°С. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 150™ миллиграммам безводного, стерильного лекарственного препарата «Тамерита».
Пример 4. В 200 мл стеклянный стакан вносят 8,85 грамм нестерильной, двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1,4-диона «Галавита» и 100 грамм стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=25-30°С. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 177ми миллиграммам двухводного, стерильного лекарственного препарата «Галавита».
Проведенные заявителем исследования показали, что предлагаемый лекарственный препарат в 2-х его вариантах и способ его получения обеспечивают синтез продукта, обладающего лекарственными свойствами. Полученный лекарственный препарат не имеет загрязняющих примесей, которые могут провоцировать окисление конечного продукта. Это дает возможность долгосрочного хранения препарата до 1 ,5 лет в неизменном виде, в водных, водно-органических и органических растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.
Промышленная осуществимость изобретения обосновывается тем, что в нем использованы известные в аналоге и прототипе вещества и действия над ними по своему прямому известному функциональному назначению. В организации-заявителе разработан и запущен технологический процесс изготовления лекарственного препарата в «январе» 2014 года.
Положительный эффект от использования изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность (сокращаются время производства, количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта) получения нестерильных субстанций безводных и/или двухводных натриевых солей 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1,4-диона в 2-х его вариантах («Тамерит» и «Галавит») путем низкотемпературной, минус 5-7 С0, кристаллизации из щелочного водно-органического раствора препарата. Кристаллы нестерильной, порошковой безводной и/или двухводной субстанции «Тамерит» и/или «Галавит», полученные способом, описанном в изобретении, образуют в своих растворах устойчивые во времени мицелярные системы, обуславливающие лечебный эффект вещества. Кроме того, увеличивается до 1,5 лет срок хранения препарата в неизменном виде, в водных, водно- органических и органических растворах, приготовленных для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.
Методом малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР) исследованы 6 образцов:
0 - вода (в которой растворены все образцы)
1 - галавит 2 - тамерит слежавшийся
3 - тамерит сыпучий
4 - кристаллогидрат по новой технологии
5 - безводный по новой технологии
Измерения кривых малоуглового рассеяния в капиллярах диаметром 1 мм проводили на дифрактометре SAXSess фирмы Anton Paar Австрия, излучение СиК = 1.5418 А, в течение 30 минут или 15 минут для каждого образца.
На фиг. 1 представлена диаграмма определения наличия мицелярных структур в образцах, произведенных по разным технологиям, проводилось в «МГУ им. М.В. Ломоносова».
Из фиг. 1 следует, что образцы 4 и 5 содержат мицеллы со средним диаметром 24 нм; распределение мицелл по размерам весьма широкое.

Claims

Формула изобретения
Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4- диона путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона, отличающийся тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5 -амино-2,3 -дигидрофталазин- 1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5 -амино- 2,3 -дигидрофталазин- 1,4-диона с получением 93-95 мас.% нестерильного кристаллического порошка, образующего в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, после чего субстанцию при перемешивании полностью растворяют в стерильной дистиллированной или инъекционной воде с температурой 50-55°С с гидразингидратом, вливают ацетон с температурой 45 °С, далее производят стерильную фильтрацию полученного нагретого водно-органического раствора через мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 микрона, после чего проводят стадию лиофилизации для получения стерильного лекарственного препарата.
PCT/RU2017/000685 2016-09-22 2017-09-21 Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона WO2018056868A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201780057480.7A CN109789139B (zh) 2016-09-22 2017-09-21 基于5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的制剂的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016137827A RU2625267C1 (ru) 2016-09-22 2016-09-22 Способ производства нестерильных субстанций безводного "тамерита" и/или двухводного "галавита" - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (варианты) и способы дальнейшей их переработки в стерильные лекарственные препараты
RU2016137827 2016-09-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018056868A1 true WO2018056868A1 (ru) 2018-03-29

Family

ID=59495465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000685 WO2018056868A1 (ru) 2016-09-22 2017-09-21 Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN109789139B (ru)
EA (1) EA035278B1 (ru)
RU (1) RU2625267C1 (ru)
WO (1) WO2018056868A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2673452C1 (ru) * 2017-08-15 2018-11-27 Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия
RU2744858C1 (ru) * 2020-04-28 2021-03-16 Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" Способ получения лиофилизата аминодигидрофталазиндион натрия - лекарственного препарата "Тамерон"
RU2760262C1 (ru) * 2020-08-19 2021-11-23 Акционерное общество "Столетика" Суппозитории с аминодигидрофталазиндион натрия

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2222327C2 (ru) * 2002-03-22 2004-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Способ получения лекарственного препарата
RU2439063C1 (ru) * 2010-06-30 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения лекарственного средства
RU2454221C2 (ru) * 2010-07-06 2012-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" Способ получения лиофилизированного противовирусного средства

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2113222C1 (ru) * 1997-09-30 1998-06-20 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Иммуномодулирующее средство
CZ2002235A3 (cs) * 2000-03-28 2002-05-15 Pavlov Anatoliy Ivanovich Léčivo a způsob jeho přípravy
RU2211036C2 (ru) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты) и способ его производства
RU2302863C2 (ru) * 2003-04-18 2007-07-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Лекарственный препарат (варианты)
PL231885B1 (pl) * 2009-01-16 2019-04-30 Abidopharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania soli 5-amino-2,3-dihydroftalazyno-1,4-di onu z metalami alkalicznymi, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie
US8772294B2 (en) * 2010-03-01 2014-07-08 Metriopharm Ag Crystalline forms for 5-amino-2, 3-dihydrophthalazine-1, 4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said forms
CA2966671C (en) * 2014-12-18 2020-10-27 Metriopharm Ag Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said form

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2222327C2 (ru) * 2002-03-22 2004-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Способ получения лекарственного препарата
RU2439063C1 (ru) * 2010-06-30 2012-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" Способ получения лекарственного средства
RU2454221C2 (ru) * 2010-07-06 2012-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" Способ получения лиофилизированного противовирусного средства

Also Published As

Publication number Publication date
EA201700426A2 (ru) 2018-03-30
EA035278B1 (ru) 2020-05-22
EA201700426A3 (ru) 2018-05-31
CN109789139A (zh) 2019-05-21
CN109789139B (zh) 2021-05-18
RU2625267C1 (ru) 2017-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018056868A1 (ru) Способ получения препарата на основе натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона
RU2012141274A (ru) Кристаллические формы натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин -1,4 - диона, содержащие их фармацевтические препараты, и способы получения указанных форм
RU2014149799A (ru) Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей
CN102070727B (zh) 一种肝素钠的提取方法
CN102351795A (zh) 一种稳定晶型的依达拉奉化合物
CN105919978A (zh) 一种阿莫西林微球缓释胶囊制备方法
CN106543124A (zh) 达格列净化合物
CN102643255A (zh) 一种炎琥宁化合物
JP2009001700A (ja) 精製カラギーナン及びその製造方法
CN102531878B (zh) 丙戊酸钠化合物及其制备方法和用途
CN103191051B (zh) 一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法
CN101935293A (zh) 一种制备精氨酸酮洛芬的方法
JPS5835967B2 (ja) 微細結晶ワルフアリンの製造方法
Grimling et al. Characterisation and dissolution properties of ketoprofen In binary solid dispersion with chitosan
CN108727448B (zh) 螺旋霉素类抗生素球形结晶及其制备方法
RU2500396C2 (ru) Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и способ его получения
RU2640413C1 (ru) Способ получения микротрубок дигидрокверцетина
RU2501797C1 (ru) Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата
CN106474078A (zh) 注射用炎琥宁的制备方法
CN111116350A (zh) 一种枸橼酸氢钾钠的制备方法
CN112972375B (zh) 2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（n-异丁基-n-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束
CN103483262A (zh) 稳定的依达拉奉三水化合物及其药物组合物
RU2602665C1 (ru) Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
RU2420298C2 (ru) Способ получения водных медно-серебряных композиций
RU2715049C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе водорастворимой формы прополиса и l-аргинина, способ получения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17853531

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17853531

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1