CN112972375B - 2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（n-异丁基-n-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种2‑（4‑氯‑苯氧甲基）‑4‑（N‑异丁基‑N‑胡椒酰基‑氨甲基）‑噻唑胶束，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。胶束平均粒径为20‑50nm，所述胶束由化合物（I）和胶束载体构成，化合物（I）与载体的摩尔比为8.2‑30:100，胶束载体为PTL‑PLA‑mPEG星状嵌段聚合物。将本申请植被为胶束，具有较强的tBuChE抑制作用。

Description

2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻 唑胶束
技术领域
本申请涉及一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)- 噻唑的胶束及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat. Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。
随着对该疾病的深入研究，发现乙酰胆碱(ACh)含量低、β-amyloid(Aβ) 聚合、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激等与AD的发病有关。目前，3个被批准用于治疗AD的药物分别是donepezil、galantamine和rivastigmine，都是AchE 抑制剂。因此，越来越多的研究集中在AchE这个靶标上，发现结构多样性的 AchE抑制剂来缓解AD迫在眉睫。新化合物2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑(I)对AchE的抑制作用明显，是一种优良的AchE 抑制剂。
化合物(I)结构式为：
Figure BDA0002937664980000011
由于该类化合物(I)水溶性差，吸收差，临床应用时需要使用有机试剂或助溶剂增强其溶解性，但大部分溶剂具有一定的细胞毒性，使用并不理想，因此如何进行有效且理想的应用，是亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基 -氨甲基)-噻唑的胶束，该胶束可以有效改善药物吸收渗透，并提高其生物利用度，降低化合物(I)制剂的毒性，提高其疗效，增加药效。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑的胶束，胶束平均粒径为20-50nm，所述胶束由化合物(I)和胶束载体构成，化合物(I) 与载体的摩尔比为8.2-30:100，胶束载体为PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物。
上述胶束为星形聚合物胶束，采用PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物为胶束载体，平均粒径为20-50nm，其分子量为12000-15000，除拥有聚合物胶束自身优点之外，由于其特殊的三维结构，还比线性聚合物胶束具有更小粒径、更高稳定性以及更优的药物缓释效果。
进一步的，作为优选：
所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:0.8-1.6。更优选的，所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:1.0-1.2。
所述化合物(I)与载体的摩尔比为18.2-20:100。
作为胶束载体的星形嵌段聚合物PTL-PLA-mPEG，其分子结构式如下：
Figure BDA0002937664980000021
PTL-PLA-mPEG星形嵌段聚合物，无明显的致癌性，无生殖毒性，无致畸、致突变性，在体内可降解为季戊四醇、乳酸、PEG，均可直接排出体外。
上述胶束可通过直接溶解法、透析法或薄膜水化法制得，以薄膜水化法为例，上述2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑胶束的制备方法，可分为以下几步：
(1)向化合物(I)和PTL-PLA-mPEG中加入有机溶剂(优选为乙醇)至完全溶解，30-50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干为止，于10-60℃下真空干燥去除残留有机溶剂，得到混合膜；
(2)混合膜于40-60℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水、生理盐水或磷酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液；
(3)微孔(孔径优选为0.45μm)滤膜过滤，得成品2-(4-氯-苯氧甲基)-4- (N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑胶束。
上述方法制备的胶束为星形聚合物胶束，采用PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物为胶束载体，通过直接溶解法、透析法或薄膜水化法制得化合物(I) 胶束，平均粒径为20-50nm，其分子量为12000-15000，采用PTL-PLA-mPEG 星状嵌段聚合物为胶束载体，具有无添加辅料，安全性高，分子粒径小，热力学稳定的优点。
上述2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑胶束可作为AchE抑制剂或BuchE抑制剂使用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-天冬氨酸为胶束载体，且胶束制剂中无需添加其他辅料，安全性更高。
2.体外稳定性较高，紫杉醇胶束在室温下保持稳定的时间超过12小时，低温下稳性超过168小时。
3.粒径较小，增大药物治疗效果。
具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下通过实施例和试验例来对本发明做进一步的详细说明，但不仅限于此。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：不同嵌段分子量的PTL-PLA-mPEG性能测试
①胶束载体PTL-PLA-mPEG星形嵌段聚合物由发明人参照文献：“两亲性星状嵌段聚合物的合成及其胶束作为药物载体的应用研究”(潘丹，天津大学药剂学专业，2012年度硕士学位论文，第2.2.4.1节)的工艺自行制备。
②将上述原料化合物(I)和PTL-PLA-mPEG投入容器中，加入乙醇至完全溶解。30-50℃旋转蒸发2h至有机溶剂蒸干为止，10-60℃下真空干燥＞12h去除残留的有机溶剂，得到含化合物(I)的聚合物混合膜。
③混合膜于40-60℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液。
④将所述载药胶束溶液用0.45μm微孔滤膜过滤。
采用上述步骤进行制备，并分别选择不同的投料比，以及分别选用不同嵌段分子量的PTL-PLA-mPEG，制得紫H化合物(I)的胶束制剂，具体见表1 所示。并用高效液相色谱法测定载药量，用动态光散射测定粒径。
表1、不同载药量以及粒径
Figure BDA0002937664980000041
由表1可见，其中PLA与mPEG的分子量之比为1：1.0-1.5，优选1：1.0-1.2；化合物(I)胶束的平均粒径为20-50nm。
实施例2：稳定性实验
将表1中的样品1-7将载药胶束溶液和对照组将化合物(I)用无菌水稀释，得到药物浓度约为3mg/ml的溶液，在无菌环境下转移到安瓿瓶内并密封。分别于4℃、15℃、25℃，正常室内光照条件下，每隔2h肉眼观察安瓿瓶内的溶液是否有沉淀或浑浊产生。如有沉淀或者浑浊产生，则说明溶液结束了稳定状态。结果见表2。
表2、稳定性试验条件及结果
Figure BDA0002937664980000051
由表2可见，将化合物(I)制备成胶束，其溶解性、稳定性大大提高，不易产生沉淀或浑浊，滴注不需过滤装置。
实施例3：AD抑制作用检测
化合物溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物置于1.5mL EP管中，用 DMSO配成母液浓度为10-2M的溶液，化合物作用浓度为100μM。
实验酶：人重组AchE和BuchE，由life technologies公司提供，货号分别为PV5214和PV5216，以上酶的作用浓度分别为0.1ng/μL和1ng/μL。
实验方法：运用人重组AchE(或BuchE)与化合物在384孔板里室温孵育5min，加入ATP和酶底物Sph，1000rpm震荡1min，25度孵育60min，加入Kinase Quench Buffer、anti-ADP Antibody、ADP Tracer AlexaFluoro 488，室温避光孵育1h，检测激发光488nm和发射光519nm下的荧光强度，计算10μM下的抑制率，实验结果见表3。
表3、本发明化合物(I)对tBuChE的抑制活性
Figure BDA0002937664980000061
由表3可见，与DMSO溶液形式的化合物(I)相比，本实施例所制备的胶束具有较强的tBuChE抑制作用。

Claims (9)

1.一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑的胶束，其特征在于：胶束平均粒径为20-50nm，所述胶束由化合物（I）和胶束载体构成，化合物（I）与载体的投料摩尔比为8.2-30:100，胶束载体为PTL-PLA-mPEG星状嵌段聚合物，化合物（I）结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑的胶束，其特征在于：所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:0.8-1.6。
3.根据权利要求1所述的一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑的胶束，其特征在于：所述胶束载体中，PLA与mPEG的摩尔比为1:1.0-1.2。
4.根据权利要求1所述的一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑的胶束，其特征在于：所述化合物（I）与载体的摩尔比为18.2-20:100。
5.一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）向化合物（I）和PTL-PLA-mPEG中加入有机溶剂至完全溶解，30-50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干为止，于10-60℃下真空干燥去除残留有机溶剂，得到混合膜；
（2）混合膜于 40-60℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水、生理盐水或磷酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液；
（3）微孔滤膜过滤，得成品2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束，
化合物（I）结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
6.根据权利要求5所述的一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
7.根据权利要求5所述的一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束的制备方法，其特征在于：微孔滤膜孔径为0.45μm。
8.一种2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束的制备方法，其特征在于：化合物（I）和PTL-PLA-mPEG为原料，通过直接溶解法或透析法得到2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束，化合物（I）结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
9.一种权利要求1所述2-（4-氯-苯氧甲基）-4-（N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基）-噻唑胶束在制备BuchE抑制剂中的应用。
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