CN113613627A - 含有Fab I抑制剂的注射组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于静脉内施用的包含Fab I抑制剂的药物组合物及其制备方法。本发明可有效地用于由抗生素抗性细菌引起的感染。具体地，本发明通过提高溶解度和溶解速率从而能够更快速地引发治疗效果，并且能够提高生物利用度。此外，通过控制颗粒的尺寸，可以改善制剂的混合和含量均匀性。

Description

含有Fab I抑制剂的注射组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有抑制Fab I的化合物或其盐的注射用组合物及其制备方法。
本申请要求于2019年1月21日提交的韩国专利申请号2019-0007288的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
由细菌引起的传染病困扰人类的时间如同人类历史一样长，这些疾病对人类历史产生了重大影响，例如黑死病。为了克服这些来自细菌的威胁，人类作出了不懈的努力，这使医学和药品得到了快速发展。现代概念抗生素的发展始于1928年的青霉素，其最初由亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)发现。从那时起，开发抗生素以治疗细菌感染取得了飞跃性发展。然而，细菌本身对抗生素的抗性开始为人们所知，并且抗生素的使用也受到了限制。
此后，重复上演着随新抗生素的开发和对它们具有抗性的细菌持续出现，新抗生素的开发已经成为治疗细菌感染的必要任务。此外，研究策略也正在改变，以克服抗性细菌。人们的关注集中在开发具有新作用机制的抗生素，因为即使使用先前建立的细菌抑制作用机制所开发的具有更好功效的新抗生素，也不能克服已经表达的抗性。此外，全世界的大制药公司，如拜耳、百时美施贵宝、默克、葛兰素史克和阿斯利康，正在努力开发新概念抗生素，其可以通过与常规抗生素完全不同的作用机制克服抗性。在这些抗性菌株中，最难治疗的菌株之一是MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)。MRSA是耐受甲氧西林(青霉素抗生素)的金黄色葡萄球菌。它不仅耐甲氧西林，而且对大多数抗生素都有很强的抗性，因此它是一种只能用非常有限的抗生素进行治疗的病原体。全世界每年有超过70万人死于MRSA感染，预计每年死亡率会稳步上升，到2050年超过1000万人。该菌株备受关注的原因不仅是因为它对现有抗生素具有抗性，还因为它是引起医院内感染的病原体中最常见的致病生物，并且对免疫力低下的患者或年老和体弱的患者来说是致命的。近年来，不仅医疗保健获得性的MRSA感染，而且社区获得性的MRSA感染也显著增加，这表明日常生活中非常容易暴露于MRSA。万古霉素已经用于对其进行治疗。然而，已经报道了对万古霉素具有抗性的菌株。其它治疗剂包括利奈唑胺和达托霉素，但用于治疗目的的抗生素的选择是非常有限的。
因此，迫切需要开发新型的抗生素，其能够用于耐受抗生素的细菌感染。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明提供了包含Fab I抑制剂，1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐作为活性成分的注射用组合物。
此外，本发明提供了制备该注射用组合物的方法。
问题的解决方案
本发明提供一种静脉内注射用组合物，包含1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐以及聚合物化合物，增溶剂或其混合物。
根据一个实施例，1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐的含量可以为0.1至10重量％，聚合物化合物的含量可以为5至40重量％，增溶剂的含量可以为10至30重量％。
根据一个实施例，聚合物化合物可以包括选自由以下组成的组中的一种或多种：糊精、聚糊精、环糊精、泊洛沙姆、右旋糖酐、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶(arabic gum)、结冷胶、黄原胶、明胶、酪蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物(poly(butylmethacrylate,(2-dimethylaminoethyl)methacrylate,methylmethacrylate)copolymer)、聚乙二醇、聚环氧乙烷和卡波姆。
根据一个实施例，增溶剂可以包括选自由以下组成的组中的一种或多种：丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、二乙二醇、二乙二醇单乙醚、甘油、吐温80、克列莫佛(cremophor)和卡毕醇(transcutol)。
根据一个实施例，组合物可以以液体、乳剂或冻干粉末的形式作为注射剂提供。
根据另一个实施例，本发明提供一种制备包含1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐的注射用组合物的方法，所述方法包括：
将4-苄氧基-1H-吡啶酮、2-甲基-3-硝基-苄基氯和叔丁醇钾加入到二甲基甲酰胺中，混合，并在加热下反应；
使混合物反应，加入纯化水，并在加热下干燥；
将干燥的产物溶解在有机溶剂中并加入纯化水进行层分离；
回收有机层，过滤并浓缩以制备浓缩物；
将浓缩物再浓缩并加入己烷以制备中间体沉淀物；
将所得沉淀物溶解、冷却、过滤、干燥，得到干燥产物；以及
将所得干燥产物溶解在有机溶剂中，然后加入六水合氯化铁、活性炭和一水合肼进行反应，冷却并过滤以获得最终沉淀物，将所得最终沉淀物干燥并粉碎以制备所述化合物。
根据一个实施例，所述方法还可包括加入酸性物质。
根据一个实施例，酸性物质可以包括选自由以下组成的组中的一种或多种：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和EDTA。
根据一个实施例，该方法可以还包括：
将聚合物化合物和1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐溶解在溶剂中；和真空干燥该溶液，然后将所得固体微粉化，以制备聚合物分散体。
根据一个实施例，所述方法可以还包括将聚合物化合物和基于脂质的表面活性剂和1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐溶解在溶剂中；
向溶液中逐渐加入增溶剂；以及
离心并真空干燥该溶液，然后均质化以制备脂质体制剂。
根据一个实施例，基于脂质的表面活性剂可包括大豆油。
根据一个实施例，组合物可以以固体分散体、脂质体制剂或其组合的形式制备。
根据一个实施例，组合物可用于治疗细菌感染。
本发明实施例的其它细节包括在下文的具体实施方式中。
发明效果
本发明的包含Fab I抑制剂或其盐的注射用组合物可有效地用于由抗生素抗性细菌引起的感染。具体地，本发明提高了具有显著低溶解度的Fab I抑制剂或其盐的溶解度，并改善了储存稳定性，从而允许静脉内施用，从而可以更快速地产生治疗效果。
附图说明
图1是显示了式1化合物在不同pH下溶解度的图。
图2是观察未稀释的脂质体制剂的外观以及脂质体制剂在注射用水中稀释后的外观的照片。
图3是实例3-5的脂质体制剂的显微镜观察照片。
图4是显示了制备环糊精包合化合物的方法的示意图。
图5是显示了根据T/MIC值的抗菌效果的图。
具体实施方式
由于可以对本发明进行各种修改和变化，因此在附图中示出了特定实施例，并且将在具体实施方式中对其进行详细描述。然而，应当理解，本发明不旨在限于特定实施例，而是包括落入本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替换。在本发明的以下描述中，如果能够确定：已知功能的详细描述可能模糊本发明的主旨，则将省略已知功能的详细描述。
在下文中，将更详细地描述本发明实施例的注射组合物。
如本文所用，术语“药物组合物”可与“药理学组合物”和“药学上可接受的组合物”互换描述，并且是指：对待施用的受试者相对无毒并且具有无害效力的任何组合物。此外，它可以指任何有机或无机化合物制剂，其中由组合物产生的副作用不损害药物的功效，并且对化合物施用的受试者不造成严重刺激，并且不损害化合物的生物活性和性质。
如本文所用，术语“待施用的受试者”可与“待施用的个体”和“待施用的生物体”互换使用，并且可指：受到或可受到细菌或抗性菌株感染的任何动物，包括人。
此外，术语“细菌感染”可与“细菌相关疾病”互换使用，并且是指由细菌感染引起的病症或疾病。病症或疾病可包括例如尿道、呼吸道或皮肤组织感染、败血症等，但不限于这些。
本发明提供了包含Fab I抑制剂的注射用组合物。具体地，本发明的组合物可包含作为选择性Fab I抑制剂的1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮、其盐或它们的组合。
1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮的结构由下式1表示。
[式1]
Figure BDA0003165954070000041
化学名称：1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮
例如具有式1结构的选择性Fab I抑制剂化合物的作用机制与现有抗生素完全不同，现有抗生素例如是β-内酰胺抗生素(青霉素、头孢菌素等)、糖肽(万古霉素等)、四环素、氨基糖苷、甘氨酰环素类(glycylclines)、大环内酯类、氯霉素、喹诺酮类、磺胺类和恶唑啉类、以及通过抑制细菌中蛋白质合成所必需的酶Fab I的作用而表现出抗生素功效的物质。
脂肪酸不仅是活生物体的能量来源，而且是细胞膜的主要成分，在维持生命现象中起重要作用。因此，细胞中脂肪酸的生物合成过程是存在于所有活细胞中的必需生物化学过程。参与这些过程的基因是从细菌到人类的必需基因之一。
在参与细菌脂肪酸生物合成的四种酶中，Fab I是循环最后步骤中的烯酰基-ACP还原酶，据报道，Fab I在通过1,4-还原反应将烯酰基-ACP转化为相应的酰基-ACP中起作用(Payne et al.,Drug Discovery Today 6,2001,537-544)。Fab I是脂肪酸合成中最重要的蛋白质，并参与到决定整个合成过程速率的反应中。然而，在哺乳动物(例如人类)中，与细菌不同，称为脂肪酸合酶的一大类酶用于合成此类脂肪酸。此外，它们的结构与细菌脂肪酸合成途径中的蛋白质完全不同。因此，由于选择性Fab I抑制剂具有很小的毒性并且是针对迄今为止尚未被任何抗生素靶向的新型靶蛋白的抑制剂，因此开发作用于该靶蛋白的药物可以提高对耐药性细菌，尤其是多药耐药性细菌的治疗成功率。
根据一个实施例，式1化合物可以以无定形形式、结晶形式或其混合物的形式提供。
根据另一个实施例，式1化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括：
将4-苄氧基-1H-吡啶酮、2-甲基-3-硝基-苄基氯和叔丁醇钾加入到二甲基甲酰胺中，混合，并在加热下反应；
使混合物反应，加入纯化水，并在加热下干燥；
将干燥的产物溶解在有机溶剂中并加入纯化水进行层分离；
回收有机层，过滤并浓缩以制备浓缩物；
将浓缩物再浓缩，并加入己烷以制备中间体沉淀物；
将所得沉淀物溶解，冷却，过滤，干燥，得到干燥产物；以及
将所得干燥产物溶解在有机溶剂中，然后加入六水合氯化铁、活性炭和一水合肼进行反应，冷却并过滤，以获得最终沉淀物，将所得最终沉淀物干燥并粉碎。
此外，本发明提供了一种用于制备静脉注射用组合物的方法，所述组合物包含作为Fab I抑制剂的上述式1化合物。
根据一个实施例，式1化合物的药学上可接受的盐可以包含在注射用组合物中。药学上可接受的盐可以是使用酸形成的酸加成盐。酸的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和乙二胺四乙酸(EDTA)等，但不限于这些。
根据一个实施例，本发明可以配制成能够静脉内施用的固体或液体形式。
具体地，本发明可以提供为乳剂或液体形式的制剂，可以通过以下方法实现：将式1化合物或盐与增溶剂、助表面活性剂和脂质组合，从而显著提高Fab I抑制剂(式1化合物)的水溶性。对于增溶剂，助表面活性剂和脂质，可以使用无毒的药学上可接受的材料，这些材料的实例包括丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、二乙二醇、二乙二醇单乙醚、甘油、吐温80、克列莫佛、卡毕醇等，但不限于这些。通过适当的组合，可以将它们制备成乳剂或液体形式，使本发明组合物能够静脉内施用。基于组合物的总重量，增溶剂的含量可以为10至30重量％，例如10重量％或更多，或15重量％或更多，或20重量％或更多，例如30重量％或更少，或25重量％或更少。能够静脉内施用的组合物可包括例如注射剂。
此外，根据一个实施例，本发明的组合物可以制成纳米颗粒以增加表面积，或可以封装在多孔聚合物材料中以提高溶解度。
根据一个实施例，纳米颗粒的形成包括：将式1化合物溶解并混合在适当的溶剂中，然后迅速降低温度以产生固体，用粉碎机将其粉碎，并进行超临界萃取以获得产物。
根据一个实施例，对于聚合物材料，可以使用水溶性聚合物，其实例包括糊精、聚糊精、环糊精、右旋糖酐、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、金合欢胶、阿拉伯胶、结冷胶、黄原胶、明胶、酪蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚乙二醇、聚环氧乙烷和卡波姆等，它们可以单独使用或者两种或更多种组合使用。基于组合物的总重量，聚合物材料的含量可以为5至40重量％，例如10至20重量％，例如5重量％或更多，或10重量％或更多，例如40重量％或更少，或35重量％或更少，或30重量％或更少，或25重量％或更少，或20重量％或更少。
根据一个实施例，本发明的组合物可以制备成冻干粉末的固体形式，从而进一步提高溶解度和储存稳定性。例如，组合物可以制备成和商业化成包括纳米颗粒、亲水性聚合物化合物或其组合的形式。
根据一个实施例，基于组合物的总重量，式1化合物、其盐或它们的组合的含量可以为0.1至10重量％，例如0.2至2重量％，例如0.1重量％或更多，或0.2重量％或更多，或0.5重量％或更多，例如10重量％或更少，或8重量％或更少，或5重量％或更少，或2重量％或更少。
根据一个实施例，在施用于待施用的受试者之前，可以将粉末形式的组合物溶解于注射用水中。注射用水包括例如葡萄糖、木糖醇、D-甘露醇、果糖、生理盐水、右旋糖酐40、右旋糖酐70、氨基酸、林格氏液(Ringer’s solution)、乳酸林格氏液等，但不限于这些。
根据一个实施例，本发明可以用于治疗革兰氏阳性细菌感染，如MRSA(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)或其各种感染性疾病。革兰氏阳性细菌包括例如葡萄球菌属，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；和链球菌属，例如肺炎链球菌、脓链球菌、C/F/G族链球菌和草绿色链球菌。
在下文中，将详细描述本发明的实施例，使得本领域技术人员可以容易地实施本发明。然而，本发明可以以许多不同的形式来实施，并且不应该被解释为限于本文中阐述的实施例。
制备实例1：式1化合物的制备
为了制备式1化合物，将0.9mol 4-苄氧基-1H-吡啶酮添加到10L二甲基甲酰胺(DMF)中，然后在搅拌下向其中加入0.9mol叔丁醇钾。将其温热至55℃，搅拌30分钟。缓慢加入0.9mol 2-甲基-3-硝基苄基氯，在混合的同时再反应2小时。反应完成后，向其中加入4L纯化水，然后在旋转蒸发器(
Figure BDA0003165954070000071
R-220，BUCHI)中加热至60℃进行干燥。加入14L二甲基氯以溶解干燥产物，并加入7L蒸馏水进行层分离。取出上清液，然后将各0.7kg的硫酸镁和活性炭加入到上清液中，将溶液搅拌1小时，通过硅藻土过滤，并使用旋转蒸发器干燥(产率：60％)。
将约2kg所得干燥产物溶于乙醇后，加入100g六水合氯化铁，600g活性炭和10kg一水合肼进行反应，冷却所得溶液。然后将其过滤，获得白色沉淀物，将其在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，产生吡啶取代物1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮，其为式1化合物。产率为85％。
为了除去在合成过程中产生的相关物质，必要时可以进行纯化。纯化如下进行：将2kg合成的原料溶于30L二氯甲烷中，然后加入纯化水进行层分离。取出有机层，然后向有机层中加入0.7kg硫酸钠，再加入0.7kg活性炭。将溶液搅拌1小时，过滤并减压浓缩以除去二氯甲烷。进一步，加入10L乙酸乙酯将其溶解，浓缩，加入20L己烷进行重结晶，然后在40℃下干燥。可以根据需要重复纯化操作。
实验实例1：溶解度的评价
实验实例1-1：根据pH评价水溶性
测定式1化合物(1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮)随着pH变化的溶解度。为此，将过量的式1化合物加入到pH值分别为1.2-7.0的水溶液中，然后在室温下搅拌2小时。
搅拌完成后，首先通过离心和其次用0.22μm过滤器过滤除去可能残留的不溶性物质。用有机溶剂甲醇将物质稀释，并通过HPLC分析以确定溶解度。结果示于图1中。如图1所示，可以看出式1化合物的溶解度受水溶液pH的影响。具体地，其在pH 1.2下表现出约1mg/mL的溶解度，但在pH 3下表现出6μg/mL，在pH 7下表现出2.5μg/mL。随着pH增加，溶解度趋于迅速降低。通常，在pH 4至8(其为适于静脉内施用的pH范围)下，溶解度显示出2至5.0μg/mL的极低值，因此，需要研究如何提高作为Fab I抑制剂的溶解度。
实验实例1-2：HPLC分析
表1示出了所选择的可用于未来工艺研究的批准用作药物添加剂和溶剂的赋形剂。加入少量式1化合物并溶解。重复添加操作直到完全溶解。最后，将其在室温下搅拌1小时，然后过滤，通过HPLC分析来测定溶解在滤液中的式1化合物的浓度。
根据韩国药典的一般测试方法，采用液相色谱法(HPLC)，在以下条件下测试各20μL的测试溶液和标准溶液，并且测量每种溶液的主要成分的峰面积。
操作条件与计算
[操作条件]
检测器：UV分光光度计(测量波长286nm)
柱：Aegispak C18-L(4.6mm×250mm，5μm)柱
柱温：25℃
流动相：乙腈：水＝3：2
流速：1.0mL/min
[计算]
Figure BDA0003165954070000081
AT：测试溶液中主要成分的峰面积
AS：标准溶液中主要成分的峰面积
DT：测试溶液的稀释倍数
DS：标准溶液的稀释倍数
P：主要成分标准品纯度(％)
[表1]
Figure BDA0003165954070000082
如表1所示，对于有机溶剂，在氯甲烷中的溶解度为约60mg/mL，在PEG300、吐温20和Labrasol中的溶解度大于20mg/mL。溶解度为10mg/mL或更高的赋形剂是吐温80和Solutol HS 15，而基于脂质的大豆油的溶解度为约8.5mg/mL。在所选药物中，吐温20、吐温80、Solutol HS 15、大豆油和PEG 300可用于注射。因此，将选择的赋形剂用于将来的研究，特别是使用它们的组合对注射制剂进行研究。
实验实例2：赋形剂适用性的评价
如表2所示，将许可用于药物的赋形剂和式1化合物混合并溶解在有机溶剂氯甲烷中，并真空干燥，使加入的有机溶剂挥发。将所得产物储存在60℃下并测量式1化合物的稳定性。根据食品药品安全部对相关物质的评价指南对相关物质的评价进行测定，结果如表2所示。
[表2]
Figure BDA0003165954070000091
如表2所示，证实了式1化合物在赋形剂，例如大豆油、橄榄油、吐温80、PEG20000、PVA、PVA2000、泊洛沙姆407、β-羟丙基环糊精和甘油下相对稳定。PVA系列是通常用于滴眼剂的赋形剂。综合考虑溶解度和相容性，未来对制剂的研究可使用赋形剂，如大豆油、吐温20、吐温80、泊洛沙姆和PEG 20000进行。
实例1：聚合物分散体的制备
使用与式1化合物相容的PEG 20000(PEG20K)和泊洛沙姆407(P407)来制备聚合物分散体，由此提高溶解度。为此，将每种聚合物化合物溶解在氯甲烷(DCM)中，加入式1化合物并溶解，然后真空干燥。将所得固体粉碎，然后微粉化。制备的组合物的组成示于表3中。
[表3]
Figure BDA0003165954070000101
如表3所示，随着聚合物分散体中聚合物化合物的含量增加，式1化合物大体上充分溶解。特别地，当PEG 2000或泊洛沙姆407与式1化合物的含量比为20:1时，测得的最大溶解度分别为约12mg/mL(12,000μg/mL)和15mg/mL(15,000μg/mL)。如表3所示，以每种物质的含量比为20:1制备的注射制剂的实际浓度为10mg/mL，低于最大溶解度。与式1化合物的2.5μg/mL水溶解度相比，该制剂的10mg/mL浓度为约4,000倍。
然而，当稀释50-100倍用于IV输注时，在10-30分钟内发生沉淀。此外，与使用PEG20,000时相比，当将式1化合物与泊洛沙姆407组合溶解在注射用水中时的沉淀速率降低。这是因为：溶液中Fab I抑制剂(式1化合物)具有疏水性而发生了聚集，由此产生结晶。因为泊洛沙姆比PEG 20,000具有更大的疏水性，所以认为它可以与式1化合物形成疏水键而缓慢发生沉淀。式1化合物的分子量为340.45，并且通过将分子的亲水部分分子量与整个分子的分子量的比率乘以5来确定亲水-亲油平衡(HLB)值。由此计算式1化合物的HLB值为5.4。PEG20,000和泊洛沙姆407的HLB值为约19和20。因此，通过将每种物质的重量分数乘以HLB值的总和来计算每种组合物的HLB值。结果示于表3中。随着式1化合物的含量增加，HLB值降低且聚合物分散体的疏水性增加。因此，不容易发生溶解，并且当通过施加超声波发生溶解时，形成微蓝色的纳米颗粒，但是在约30分钟内观察到式1化合物的沉淀。结果证实，当施用聚合物分散体时，溶解度由于式1化合物的晶体结构变为无定形结构而整体增加。
实例2-5：脂质体制剂的制备
为了通过向聚合物分散体中加入具有更强疏水性的物质来阻断式1化合物的疏水性结合，制备了微乳液或脂质体。将药物包埋在颗粒中以防止由于疏水性结合而发生沉淀。
为了提高难溶性式1化合物的溶解性，使用上述聚合物分散体和脂质体的制造技术相组合制备制剂，由此对制剂进行研究。为此，选择在聚合物分散体中具有缓慢沉淀速率的泊洛沙姆407。然后，使用大豆油作为基于脂质的表面活性剂。在实验实例1-2的溶解度评价中，将8.5mg式1化合物溶于1mL大豆油中。在实验实例2的适用性评价中，大豆油对式1化合物的稳定性没有相对较大的影响。此外，试图通过使用具有低临界胶束浓度(CMC)的卵磷脂来控制溶液中产生的微乳液的稳定性。具体地，首先，将式1化合物溶解在氯甲烷中，并向其中逐渐加入增溶剂。如果加入的增溶剂没有充分溶解，则另外加入氯甲烷，得到浅黄色液体。用于溶解的氯甲烷的体积为约15mL。将由此制备的溶液离心，以除去不溶性物质，真空干燥以除去氯甲烷。向真空干燥的物质中加入二次蒸馏水并均质化以制备脂质体。
脂质体制剂(实例2-5)的具体组成如表4所示。图2是显示实例5的脂质体制剂的外观和用注射用水(0.9％NaCl溶液)稀释20倍的制剂的外观的照片。
[表4]
化学品 实例2 实例3 实例4 实例5
式1化合物 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g
大豆油 1g 1g 0.5g 1g
卵磷脂 0.02g - - -
泊洛沙姆407 0.5g 0.5g 0.5g 1g
吐温80 0.5g 0.5g 0.5g 1g
磷酸(85％) 1.6g - - -
水 7.78g 7.8g 8.3g 6.8g
沉淀 × × ○ ×
pH 1.8 6.7 6.5 6.8
如图2所示，发现制备的组合物的外观是不透明悬浮液，并且易于在注射用水(0.9％NaCl溶液)中稀释，并且易于用22G注射针注射。此外，如表4所示，发现大豆油的含量相对于组合物的总重量减少时，在室温下放置24小时会发生沉淀。然而，发现：向制剂中加入泊洛沙姆和吐温80时，在室温下放置24小时没有发生沉淀，这意味着物理稳定性得到改善。
在实例5中，制备了浓度为20mg/mL的式1化合物，其为式1化合物2.5μg/mL水中溶解度的8,000倍。
由于式1化合物在水中具有低溶解度，因此在实例2中使用了磷酸。然而，当注射到体内时，pH为2或更低的低pH条件可能会引起意想不到的副作用，例如静脉炎。因此，设计了实例3-5中的组合物。发现当除去磷酸时，容易形成微乳液。在实例5的情况下，如上所述，式1化合物的浓度为20mg/mL，并且没有观察到式1化合物的不溶性沉淀，因此确定其完全溶解。
当用肉眼观察时，含酸制剂在稀释时具有高浊度。然而，当除去酸时，形成微蓝色的悬浮液制剂。通常，当不使用酸时，浊度较低。
另一方面，已证实当大豆油的含量增加时，式1化合物的沉淀延迟，但所得微乳液的粒度趋于增加。在实例5中，当吐温80和泊洛沙姆407的含量增加时，所得颗粒的尺寸减小且未观察到未包埋的式1化合物。显微镜观察照片如图3所示。
在用于注射剂的情况下，为了改善适用性，可以将颗粒的平均粒径调节至5μm或更小。
实验实例3：脂质体制剂稳定性的评价
为了评价脂质体制剂的稳定性，观察实例5的组合物在长期和加速条件下的变化，条件和结果示于表5中。
[表5]
Figure BDA0003165954070000121
如表5所示，在长期和加速条件下3个月，没有观察到显著的物理和化学变化。
实例6：环糊精络合
为了进一步提高组合物的溶解度，使用(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-环糊精)将式1化合物包封在其中。具体组成示于表6中，制造方法示于图4的示意图中。
[表6]
组分 Q’ty/Cap 功能
CG400549 4mg 活性成分
PEG 300 112mg 增塑剂
丙二醇 24 增塑剂
脱水EtOH 79.2mg 溶剂
苯甲醇 1.8mg 防腐剂
HP-b-CD 100mg 载体
NaCl 9mg 缓冲剂
水 q.s. 溶剂
参考图4，将式1化合物包封在HP-β-环糊精中，与溶解有增溶剂的溶液混合，并搅拌直至获得透明溶液。最后，将溶液调节至pH为3.0，然后用注射用水(WFI，0.9％NaCl溶液)稀释并过滤。在最终制备的制剂中式1化合物的浓度为4mg/mL，没有观察到沉淀，因此判断其完全溶解。与式1化合物2.5μg/mL的水溶解度相比，4mg/mL的浓度值提高了约1,600倍。
实验实例4：环糊精制剂稳定性的评价
为了评价环糊精制剂的稳定性，观察实例6的组合物在长期和加速条件下的变化。表7显示了长期储存的结果，表8显示了加速储存的结果。
[表7]
Figure BDA0003165954070000131
[表8]
Figure BDA0003165954070000132
Figure BDA0003165954070000141
如表7所示，在长期条件下的稳定性测试期间，在外观，含量，相关物质和pH方面没有观察到显著的物理和化学变化。然而，如表8所示，在外观和含量方面没有观察到显著变化，但在加速条件下经过1个月时，相关物质中未知单种相关物质的含量增加至约0.6％，超过标准0.2％，并且pH也从3.25降至3.05。这表明根据实例6制备的组合物在物理化学上是不稳定的。
实例7至11：选择环糊精制剂中式1化合物的浓度
当大量低分子量物质乙醇、PEG 300、丙二醇等包含在实例6的组合物中时，由于渗透压的增加和3.0的低pH，因此存在副作用的风险，例如当直接施用时出现静脉炎。因此，使pH接近中性并且不使用低分子量增溶剂来制备组合物。
在室温搅拌下将羟丙基β-环糊精(HP-β-环糊精)溶于注射用蒸馏水中并加热至60℃，向其中加入式1化合物，搅拌并包封在其中。将液体注射剂灭菌并通过0.22μm滤纸过滤。将过滤的注射溶液填充到玻璃小瓶中，在-80℃下冷却，并且冷冻干燥以商业化。具体组成如表9所示。
[表9]
Figure BDA0003165954070000142
如表9所示，式1化合物在16％HP-β-环糊精中的最高溶解度为3mg/mL，与式1化合物2.5μg/mL的水溶解度相比，其溶解度提高约1200倍。当用生理盐水稀释时，溶液的pH接近中性。因此，对于静脉内施用，可以降低由渗透压和pH引起的溶血和静脉炎的风险。
实验实例6：β环糊精包合物的稳定性评价
将实例9的冻干粉末在生理盐水中稀释，然后在不同的储存条件下储存72小时。观察是否存在沉淀。结果示于表10中。
[表10]
Figure BDA0003165954070000151
如表10所示，可以看出，不管储存条件如何，式1化合物的浓度保持恒定。这表明它在物理上是稳定的，即使在稀释后也没有沉淀。
此外，对于静脉内施用(IV输注)，用生理盐水将实例9的组合物稀释50倍和100倍，然后观察含量的变化以评价物理稳定性，即是否发生沉淀，这取决于在室温下的储存时间。结果示于表11和12中。
[表11]
Figure BDA0003165954070000152
[表12]
Figure BDA0003165954070000153
此外，将实例9的组合物稀释50倍，然后静置一周。测量式1化合物的含量，结果示于表13中。
[表13]
Figure BDA0003165954070000161
如表11至13所示，将实例9的组合物分别稀释50倍和100倍，然后分别在室温下静置4小时和1周，对上层，中间层和下层均进行含量检测。这表明其在物理上是稳定的，即使在稀释后也没有发生再沉淀。
此外，将根据实例9的组合物置于玻璃瓶中并密封。在加速条件(40度/75％湿度)下进行长达24周的稳定性试验，结果如表14所示。
[表14]
Figure BDA0003165954070000162
如表14所示，在加速6个月之前，在含量和相关物质方面没有观察到显著变化。由此发现，实例9的冻干粉末在物理化学上是非常稳定的。
实验实例7：对MRSA菌株抑制的评价
为了验证式1化合物对抗生素抗性菌株的抑制作用，评价了药物敏感性，通过以下方式实现：用分离自各患者的金黄色葡萄球菌表型对式1化合物进行处理。在抗生素开发的体外试验中，最重要的结果可以是MIC90(抑制90％总细菌群体生长所需的最小抑制浓度)。表15显示了代表性药物的MIC90测试结果，这些药物是目前市场上的控制药物，其能够控制约100种甲氧西林敏感性菌株和约100种MRSA菌株(成为目前的社会问题)，该测试是在Hershey医院Dr.Peter C.Appelbaum的实验室中进行的，Dr.Peter C.Appelbaum是全球抗感染领域公认的权威。
[表15]
Figure BDA0003165954070000171
如表15所示，可以看出MIC90值为0.25μg/mL，与敏感菌株和非敏感菌株(即MRSA菌株)无关，这表明该结果相比于对照药物优异2倍至数十倍。特别地，这些菌株包括耐受万古霉素的万古霉素中度耐药性金黄色葡萄球菌(VISA)菌株以及超级细菌(万古霉素MIC>64μg/mL)万古霉素抗性金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。从这些结果可以看出，与常规药物如万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸盐、达托霉素等相比，式1化合物可用作由细菌感染引起的疾病或病症的有效治疗剂。具体地，尽管不限于此，但其可以有效地用作与包括尿道、呼吸道、皮肤组织感染、败血症等疾病相关的细菌感染的治疗剂。
实验实例8：小鼠模型中的药代动力学和药效学分析
对于式1化合物，使用小鼠感染模型进行药代动力学/药效学实验。为此，用金黄色葡萄球菌ATCC 29213(MSSA，标准菌株)和13B-382(MRSA，临床菌株)进行实验。使用Mueller-Hinton肉汤或阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤作为培养基。对于敏感性测试(最小抑制浓度(MIC))，使用式1化合物。
使用无菌(无特定病原体，SPF)雌性，6周龄(23-27g)ICR小鼠(Orient Bio Inc，韩国加平)，根据动物保护法案和实验动物法案，按照伦理委员会许可的动物实验法规和程序进行实验。皮下注射环磷酰胺(Bexter，德国法兰克福)以诱导中性粒细胞减少(<100/mm3)。在实验之前，将测试菌株在Muller Hinton II肉汤中在37℃下孵育24小时以获得108CFU/mL的浓度。然后，用生理盐水稀释。将0.1mL溶液接种到小鼠大腿(接种量1.0×105CFU/mL)。2小时后，开始口服式1化合物。每3、6、12和24小时以7.5mg至240mg/kg/天的剂量施用药物。
施药24小时后，用二氧化碳气体对小鼠实施安乐死，分离其大腿，放入生理盐水中，用均质器(Kinematica AG/
Figure BDA0003165954070000181
)精细切割。将其稀释10倍，铺展在Muller HintonII肉汤上，在37℃孵育24小时。对活细胞数进行计数并记录。结果表示为log10 CFU/大腿，实验室中活细胞数的测量限值为1×102CFU/大腿。
将T/MIC作为评价抗生素效果的指标，结合抗微生物作用以及药代动力学结果，根据抗微生物剂量和施用方式确定抗生素的效果。T/MIC值表示血清水平超过MIC时的剂量间隔的百分比。结果示于图5。如图5所示，发现随着T/MIC值升高，消除细菌的效果迅速增加。当T/MIC值为约20％或更高时，超过99.9％的细菌被消除。此外，发现当AUC0-24h/MIC和Cmax/MIC值升高时，消除细菌(如MRSA菌株)的效果也迅速增加。
此外，发现式1化合物对金黄色葡萄球菌ATCC 29213和13B-382的MIC值为0.25μg/mL，与菌株无关。该值低于苯唑西林(0.25和16μg/mL)和万古霉素(0.5和1μg/mL)。
如上所述，证实了本发明可有效地用于治疗多药耐药性细菌感染。
以上描述仅仅是举例说明本发明的技术构思，在不脱离本发明的基本特征的情况下，本发明所属技术领域的普通技术人员可以进行各种修改和变化。此外，在本发明中公开的实施例并不旨在限制本发明的技术构思，而是为了解释技术构思，并且本发明技术构思的范围不受这些实施例的限制。本发明的保护范围应当由所附权利要求来解释，并且在与其等同的范围内的所有技术构思应当被解释为包括在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种注射用组合物，包含：
1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐；以及
聚合物化合物，增溶剂或其混合物。
2.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中基于所述组合物的总重量，1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐的含量为0.1至10重量％，所述聚合物化合物的含量为5至40重量％，所述增溶剂的含量为10至30重量％。
3.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述聚合物化合物包括选自由以下组成的组中的一种或多种：糊精、环糊精、泊洛沙姆、右旋糖酐、果胶、果胶衍生物、藻酸盐、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、金合欢胶、阿拉伯胶、结冷胶、黄原胶、明胶、酪蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚乙二醇、聚环氧乙烷和卡波姆。
4.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述增溶剂包括选自由以下组成的组中的一种或多种：丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、二乙二醇、二乙二醇单乙醚、甘油、吐温80、克列莫佛和卡毕醇。
5.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述组合物为液体、乳剂或冻干粉末的形式。
6.一种制备包含1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐的注射用组合物的方法，所述方法包括：
将4-苄氧基-1H-吡啶酮、2-甲基-3-硝基-苄基氯和叔丁醇钾加入到二甲基甲酰胺中，混合，并在加热下反应；
使所得混合物反应，加入纯化水，并在加热下干燥；
将干燥的产物溶解在有机溶剂中并加入纯化水进行层分离；
回收有机层，过滤并浓缩以制备浓缩物；
将浓缩物再浓缩并加入己烷以制备中间体沉淀物；
将所得沉淀物溶解，冷却，过滤，干燥，得到干燥产物；以及
将所得干燥产物溶解在有机溶剂中，然后加入六水合氯化铁、活性炭和一水合肼进行反应，冷却并过滤以获得最终沉淀物，将所得最终沉淀物干燥并粉碎以制备所述化合物。
7.根据权利要求6所述的制备注射用组合物的方法，其中所述方法还包括加入酸性物质。
8.根据权利要求7所述的制备注射用组合物的方法，其中所述酸性物质包括选自由以下组成的组中的一种或多种：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和EDTA。
9.根据权利要求6所述的制备注射用组合物的方法，其中所述方法还包括：
1)将聚合物化合物和1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐溶解在溶剂中；以及
2)真空干燥1)所得溶液，然后将所得固体微粉化。
10.根据权利要求6所述的制备注射用组合物的方法，其中所述方法还包括：
1)将聚合物化合物和基于脂质的表面活性剂和1-(3-氨基-2-甲基苄基)-4-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-1H-吡啶-2-酮或其盐溶解在溶剂中；
2)向1)所得溶液中逐渐加入增溶剂；以及
3)离心并真空干燥3)所得溶液，然后将其均质化。
11.根据权利要求10所述的制备注射用组合物的方法，其中所述基于脂质的表面活性剂包括大豆油。
12.根据权利要求6所述的制备注射用组合物的方法，其中所述组合物以固体分散体、脂质体制剂或其组合的形式制备。
13.根据权利要求1所述的制备注射用组合物的方法，其中所述组合物用于治疗细菌感染。
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