JP2022517907A - Fab i阻害剤を含む注射剤用組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Fab I阻害剤を含む静脈投与用薬剤学籍組成物及びその製造方法に関するものである。本発明は、抗生剤に耐性がある細菌の感染などに効果的に適用することができる。具体的に、本発明は、溶解度及び溶出率を向上させることにより、治療効果をさらに迅速に示すことができ、生体利用率を向上させうる。また、粒子サイズを調節することにより、製剤に対する混合及び容量の均一性を向上させうる。
Description
本発明は、Fab Iを阻害する化合物またはその塩を含有している注射剤用組成物及びその製造方法に関する。
本願は、2019年1月21日付の大韓民国特許出願第2019-0007288号に基づいた優先権の利益を主張し、当該特許出願の文献に開示されたあらゆる内容は、本明細書の一部として含まれる。
バクテリアによる感染症は、人類の歴史とともに長期間にわたって人類を苦しめてきた疾病であって、ペストのように人類歴史に大きな影響を及ぼした。このような細菌からの脅威を克服するために、人類は不断の努力をし、これにより、医術と医薬との飛躍的な発展をもたらした。近代的な概念の抗生剤の開発は、1928年アレクサンダー・フレミング(Alexander Fleming)が初めて見つけたペニシリン(penicillin)から始まった。以後、バクテリアによる感染症を治療するための抗生剤の開発は、飛躍的な発展を遂げた。しかし、細菌自体の抗生剤に対する耐性が知られ始め、抗生剤の使用に制約を引き起こせた。
以後、新たな抗生剤の開発とそれに対する耐性菌の持続的な出現とが繰り返されながら、新たな抗生剤の開発は、バクテリア感染症の治療に必ず必要な課題となった。また、研究戦略も、耐性菌を克服するためのものに変わっている。既存に確立されたバクテリア阻害作用機転を用いて薬効がより優れた新たな抗生剤を開発すれば、既に発現されている耐性を克服できないために、新たな作用機転を有する抗生剤の開発に関心が集中されている。また、全世界的にBayer、Bristol-Myers Squibb、Merck、Glaxo Smithkline、Astrazencaなどの巨大製薬会社が、今までの抗生剤とは全く異なる作用機作で耐性を克服することができる新たな概念の抗生剤を開発するために多くの努力を傾けている。このような耐性菌株のうち、最も治療が難しいものの1つがMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌:Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus)である。MRSAは、ペニシリン系抗生剤であるメチシリン(methicillin)に耐性を示すブドウ球菌であるが、単純にメチシリンのみに耐性を示すものではなく、ほとんどの抗生剤に強い耐性を有しており、極めて制限された抗生剤のみに治療が可能な病原菌である。MRSA感染の発生によって、全世界的に毎年70万人以上が死亡しており、死亡率は、毎年持続的に増加して、2050年には、1,000万名以上を上回ると予測されている。この菌株が注目を浴びている理由は、従来の抗生剤に耐性を有しているという理由だけではなく、病院内感染を誘発する病原菌のうち、最も頻繁に表われる原因菌でありながら、免疫力が弱い患者や老弱者には致命的であるという点のためである。最近、医療関連感染(healthcare-acquired) MRSA感染だけではなく、市中感染型(community-acquired) MRSA感染が大きく増加しており、日常生活でも、MRSAに容易に露出されている。治療には、バンコマイシン(vancomycin)が使われているが、これに対する耐性菌株も、既に報告されている。その他に、治療剤としてリネゾリド(Linezolid)、ダプトマイシン(Daptomycin)などがあるが、治療目的の抗生剤の選択が非常に制限的である。
したがって、抗生剤に耐性がある細菌感染に使える新たな抗生剤の開発が切実である。
前記課題を解決するために、本発明は、Fab I阻害剤である1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オン及びその塩を有効成分として含む注射剤用組成物を提供する。
また、前記注射剤用組成物の製造方法を提供する。
本発明は、1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩;及び高分子化合物、可溶化剤またはこれらの混合物;を含む静脈投与注射剤用組成物を提供する。
一具現例によれば、1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩の含量は、0.1~10重量%であり、前記高分子化合物の含量は、5~40重量%であり、前記可溶化剤の含量は、10~30重量%である。
一具現例によれば、前記高分子化合物は、デキストリン(dextrin)、ポリデキストリン(polydextrin)、シクロデキストリン(cyclodextrin)、ポロキサマー(poloxamer)、デキストラン(dextran)、ペクチン(pectin)及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methylcellulose)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose)、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxymethyl cellulose)、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxylethyl cellulose)、メチルセルロース(methylcellulose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carboxymethyl cellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(hydroxylethylmethyl cellulose)、グアーガム(guar gum)、ローカストビーンガム(locust bean gum)、トラガカンタ(tragacantha)、カラギーナン(carrageenan)、アカシアガム(acacia gum)、アラビアガム(arabic gum)、ゲランガム(gellangum)、キサンタンガム(xanthan gum)、ゼラチン(gelatin)、カゼイン(casein)、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohol)、ポリビニルピロリドン(polyvinyl pyrrolidone)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(polyvinyl acetaldiethyl aminoacetate)、ポリ(ブチルメタクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)共重合体、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)、ポリエチレンオキシド(polyethylene oxide)、及びカルボマー(carbomer)からなる群から選択される1つ以上を含みうる。
一具現例によれば、前記可溶化剤は、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)、ジプロピレングリコール(dipropyleneglycol)、ジエチレングリコール(diethylene glycol)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(diethylene glycol monoethyl ether)、グリセロール(glycerol)、ツイーン80(tween 80)、クレモフォール(cremophor)、及びトランスキトール(transcutol)からなる群から選択される1つ以上を含みうる。
一具現例によれば、前記組成物は、液剤、エマルジョンまたは凍結乾燥粉末の形態の注射剤として提供されうる。
本発明の他の具現例によれば、ジメチルホルムアミド(dimethylformamide)に4-ベンジルオキシ-1H-ピリドン(4-benzyloxy-1H-pyridone)、2-メチル-3-ニトロ-ベンジルクロリド(2-methyl-3-nitro-benzylchloride)、カリウムt-ブトキシド(Potassium tert-butoxide)投入して、加温下で混合及び反応させる工程、前記混合物を反応させた後、精製水を追加し、加温下で乾燥させる工程、前記乾燥物を有機溶媒に溶かし、精製水を追加して層分離させる工程、有機層を回収し、濾過及び濃縮させて濃縮物を製造する工程、前記濃縮物を再濃縮させてヘキサンを追加して中間沈殿物を製造する工程、前記収得された沈殿物を溶解、冷却、濾過及び乾燥して収得する工程、前記収得された乾燥物を有機溶媒に溶解した後、塩化鉄六水和物、活性炭及びヒドラジン一水和物を添加して反応させた後、冷却及び濾過させて収得された最終沈殿物を乾燥後、粉砕する工程、を含む方法で前記1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩の化合物を製造し、前記化合物を含む注射剤用組成物の製造方法を提供する。
一具現例によれば、酸性物質を添加する工程をさらに含みうる。
一具現例によれば、前記酸性物質は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びEDTAからなる群から選択される1つ以上を含みうる。
一具現例によれば、溶媒に高分子化合物と1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩とを添加して溶解させる工程、及び真空乾燥させた後、生成された固体を微粉化する工程、をさらに含む方法で高分子分散体を製造することができる。
一具現例によれば、溶媒に高分子化合物及び脂質系界面活性剤と1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩とを溶解させる工程、可溶化剤を漸進的に投入させる工程、及び遠心分離及び真空乾燥した後、均質化させる工程、を含む方法でリポソーム製剤を製造することができる。
一具現例によれば、前記脂質系界面活性剤は、大豆油を含みうる。
一具現例によれば、前記組成物は、固体分散体、リポソーム製剤またはこれらの組み合わせの形態で製造可能である。
一具現例によれば、前記組成物は、バクテリア感染症の治療用途として使われる。
その他の本発明の具現例の具体的な事項は、以下の詳細な説明に含まれている。
本発明のFab I阻害剤またはその塩を含む注射剤用組成物は、抗生剤に耐性がある細菌の感染などに効果的に適用することができる。具体的に、本発明は、溶解度が著しく低いFab I阻害剤またはその塩の溶解度を改善させ、保管安定性を向上させることにより、静脈投与を可能にして、治療効果をさらに迅速に示すことができる。
本発明は、多様な変換を加え、さまざまな実施例を有することができるので、特定実施例を図面に例示し、詳細な説明で詳細に説明する。しかし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定するものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれる、あらゆる変換、均等物または代替物を含むものと理解しなければならない。本発明を説明するに当って、関連した公知技術についての具体的な説明が、本発明の要旨を不明にする恐れがあると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
以下、本発明の具現例による注射剤用組成物についてより詳細に説明する。
本明細書に使われる用語、「薬剤学的組成物」は、「薬学的組成物」及び「薬学的に許容可能な組成物」と混用して記載し、投与対象に比較的非毒性であり、無害な有効作用ができる組成物であって、前記組成物から起因する副作用が薬物の効能を低下させず、化合物が投与される対象に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性とを損傷させない任意の有機または無機化合物の剤型を意味する。
本発明で使われる用語「投与対象」とは、「投与個体」及び「投与有機体」と混用して記載し、バクテリアまたは耐性菌株の感染が誘発されたか、誘発されるヒトを含んだあらゆる動物を意味する。
また、「バクテリア感染症」とは、「バクテリア関連疾病」と混用して記載し、バクテリア感染によって発生する病気または疾患を意味する。前記病気または疾患としては、例えば、尿路、呼吸または皮膚組織感染、敗血症などを含み、これらに限定されるものではない。
本発明は、FabI阻害剤を含む注射剤用組成物を提供する。具体的に、本発明は、Fab Iに対する選択的阻害剤として1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オン、その塩またはこれらの組み合わせを含みうる。
1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オン(1-(3-amino-2-methyl-benzyl)-4-(2-thiophen-2-yl-ethoxy)-1H-pyridin-2-on)の構造は、下記化学式1と同じである。
前記化学式1の構造のようなFab I選択的阻害剤は、従来の抗生剤であるβ-ラクタム(beta-lactam:ペニシリン、セファロスポリンなど)系、グリコペプチド系(Glycopeptides:バンコマイシンなど)、テトラサイクリン類(Tetracyclines)、アミノグリコシド類(Aminoglycosides)、グリシルサイクリン類(Glycylclines)、マクロライド類(Macrolides)、クロラムフェニコール(Chloramphenicol)、キノロン(quinolone)系、スルホンアミド類(Sulfonamides)及びオキサゾリン(oxazoline)系とは作用機転が完全に異なる化合物であって、バクテリアのタンパク質合成に必須的な酵素Fab I作用を抑制することにより、抗生効力を示す物質である。
脂肪酸(fatty acid)は、生命体にエネルギー源になるだけではなく、細胞膜の主成分であって、生命現象の保持に必須的な役割を果たす。したがって、細胞内のこれらの脂肪酸生合成過程は、あらゆる生きている細胞では必須的に存在する生化学的過程であり、これに関与する遺伝子は、細菌からヒトにまで必須的に存在する一種の必須遺伝子である。
Fab Iは、バクテリア脂肪酸生合成過程に関与する4個の酵素のうち、最終の工程のエノイルACPレダクターゼ(enoyl-ACP reductase)であって、エノイルACP(enoyl-ACP)を1,4還元反応を通じて、それに該当するアシルACP(acyl-ACP)に切り替える役割を果たすと報告されている(Payne et al.,Drug Discovery Today 6,2001,537-544)。Fab Iは、脂肪酸合成において最も重要なタンパク質であり、全体合成過程においての速度を決定する反応に関与する。しかし、ヒトのような哺乳類の場合、バクテリアとは異なって、このような脂肪酸の合成に脂肪酸合成酵素(fatty acid synthase)という巨大な一塊の酵素が使われている。また、その構造は、バクテリアの脂肪酸合成経路にあるタンパク質と完全に異なる。したがって、選択的なFab I阻害剤は、毒性がほとんどなく、今までは、そのいかなる抗生剤も標的としていない新たな標的タンパク質であるいう点で、この標的タンパク質に作用する薬物の開発は、薬剤耐性、その中でも、多重薬剤耐性を有したバクテリアの治療成功率を向上させうる。
一具現例によれば、化学式1の化合物は、非結晶形、結晶形またはこれらの混合物の形態で提供されうる。
本発明の具現例によれば、ジメチルホルムアミドに4-ベンジルオキシ-1H-ピリドン、2-メチル-3-ニトロ-ベンジルクロリド及びカリウムt-ブトキシドを投入して、加温下で混合及び反応させる工程、前記混合物を反応させた後、精製水を追加し、加温下で乾燥させる工程、前記乾燥物を有機溶媒に溶かし、精製水を追加して層分離させる工程、有機層を回収し、濾過及び濃縮させて濃縮物を製造する工程、前記濃縮物を再濃縮させてヘキサンを追加して中間沈殿物を製造する工程、前記収得された沈殿物を溶解、冷却、濾過及び乾燥して収得する工程、前記収得された乾燥物を有機溶媒に溶解した後、塩化鉄六水和物、活性炭及びヒドラジン一水和物を添加して反応させた後、冷却及び濾過させて収得された最終沈殿物を乾燥後、粉砕する工程、を含む方法で化学式1の化合物を製造することができる。また、前記のような化学式1の化合物をFab I阻害剤として含む静脈投与注射剤用組成物の製造方法を提供する。
一具現例によれば、化学式1の薬学的に許容可能な塩は、注射剤用組成物内に含有されうる。前記薬学的に許容可能な塩は、酸を用いて形成される酸付加塩である。酸の例としては、塩酸(hydrochloric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、リン酸(phosphoric acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、ヨウ化水素酸(hydriodic acid)、酒石酸(tartaric acid)、ギ酸(formic acid)、クエン酸(citric acid)、酢酸(acetic acid)、トリクロロ酢酸(trichloroacetic acid)、トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、安息香酸(benzoic acid)、乳酸(lactic acid)、シュウ酸(oxalic acid)、フマル酸(fumaric acid)、マロン酸(malonic acid)、マレイン酸(maleic acid)、メタンスルホン酸(methane sulfonic acid)、ベンゼンスルホン酸(benzenesulfonic acid)、p-トルエンスルホン酸(p-toluenesulfonic acid)、ナフタレンスルホン酸(naphthalenesulfonicacid)、EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一具現例によれば、本発明は、静脈投与が可能な固体または液体の形態で剤形化される。
具体的に、本発明は、化学式1の化合物またはその塩を可溶化剤、共界面活性剤及び脂質の組み合わせを通じてFab I阻害剤(化学式1の化合物)の水溶解度を顕著に増加させることにより、エマルジョンまたは液体の形態で提供することができる。前記可溶化剤、共界面活性剤及び脂質は、無毒性の薬学的に許容される物質として使用し、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール、ツイーン80、クレモフォール、トランスキトールなどを含みうるが、これに限定されるものではなく、適切な組み合わせを通じて、本発明の組成物を静脈投与が可能な液剤またはエマルジョンの形態で製造することができる。可溶化剤は、組成物総重量に対して10~30重量%含み、例えば、10重量%以上、また15重量%以上、また20重量%以上、例えば、30重量%以下、また25重量%以下を含み、静脈投与が可能な組成物としては、例えば、注射剤を含みうる。
また、一具現例によれば、本発明の組成物をナノ粒子化させて表面積を増加させるか、多孔の形態を有する高分子物質に包接させて溶解度を向上させうる。
一具現例によれば、ナノ粒子化は、化学式1の化合物を適切な溶媒に溶解及び混合させた後、温度を急激に低下させて固形物を生成し、粉砕機で粉砕させた後、超臨界抽出器で生成物を収得する方法を含みうる。
一具現例によれば、高分子物質は、水溶性高分子化合物を使用し、例えば、デキストリン、ポリデキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸塩、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカンタ、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ(ブチルメタクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)共重合体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、カルボマーなどを含み、単独または2種以上の組み合わせを通じて使用し、組成物総重量に対して、5~40重量%、例えば、10~20%重量、例えば、5重量%以上、また10重量%以上、例えば、40重量%以下、また35重量%以下、また30重量%以下、また25重量%以下、また20重量%以下の含量で含まれる。
一具現例によれば、本発明の組成物は、凍結乾燥粉末の固体の形態で製造可能であるので、溶解度及び保管安定性をさらに向上させうる。例えば、前記組成物は、ナノ粒子、親水性高分子化合物またはこれらの組み合わせを含む形態で製造されて製品化される。
一具現例によれば、組成物総重量に対して、化学式1の化合物、その塩またはこれらの組み合わせを、例えば、0.1~10重量%、例えば、0.2~2重量%、例えば、0.1重量%以上、また0.2重量%以上、また0.5重量%以上、例えば、10重量%以下、また8重量%以下、また5重量%以下、また2重量%以下を含みうる。
一具現例によれば、前記粉末形態の組成物は、投与対象に適用する前に注射用水に溶解させることができる。注射用水としては、例えば、グルコース、キシリトール、D-マンニトール、フルクトース、生理食塩水、デキストラン40、デキストラン70、アミノ酸、リンゲル液、乳酸-リンゲル液注射用水などを含みうるが、前記したところに限定されるものではない。
一具現例によれば、本発明は、MRSAのようなグラム陽性細菌(gram-positive bacteria)性の感染疾患またはその多様な感染疾患の治療のために使用することができる。グラム陽性細菌は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)のようなスタフィロコッカス(Staphylococcus);ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumonia)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyrogenes)、C、F及びG群のストレプトコッカス(group C/F/G Streptococci)及びビリダン群のストレプトコッカス(viridans group Streptococci)のようなストレプトコッカス(Streptococcus)を含みうる。
以下、当業者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳しく説明する。しかし、本発明は、さまざまな異なる形態として具現可能であり、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
製造例1:化学式1の化合物の製造
化学式1の化合物を製造するために、4-ベンジルオキシ-1H-ピリドン0.9molをジメチルホルムアミド(DMF)10Lに投入後、撹拌しながらカリウムt-ブトキシド0.9molを添加した後、55℃に加温しながら30分間加熱及び混合する。
化学式1の化合物を製造するために、4-ベンジルオキシ-1H-ピリドン0.9molをジメチルホルムアミド(DMF)10Lに投入後、撹拌しながらカリウムt-ブトキシド0.9molを添加した後、55℃に加温しながら30分間加熱及び混合する。
2-メチル-3-ニトロ-ベンジルクロリド0.9molを徐々に添加し、追加的に2時間混合しながら反応させる。反応完了後、精製水4Lを入れた後、それを回転蒸発乾燥機(Rotary evaporator、Rotavapor(登録商標) R-220、BUCHI Korea)を用いて60℃に加温しながら乾燥を実施した。14Lのジメチルクロリド(dimethyl chloride)を追加して乾燥物を溶解した後、7L蒸留水を追加して層分離する。上澄み液を取って、硫酸マグネシウム及び活性炭をそれぞれ0.7kgずつ追加して1時間撹拌後、それをセライトで濾過後、回転蒸発乾燥機を使用して乾燥した(収得率:60%)。
収得された乾燥物約2kgをエタノールに溶解した後、塩化鉄六水和物100g及び活性炭600g及びヒドラジン一水和物10kg添加して反応させた溶液を冷却し、濾過させて、白色の沈殿物を収得及びそれを真空オーブンで40℃で一晩(overnight)乾燥させて、化学式1の化合物である、ピリジン置換体1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを製造した。収得率は、85%である。
合成過程で生成された類縁物質を除去するために、必要に応じて精製作業を実施することができる。精製作業は、ジクロロメタン(dichloromethane)30Lに合成された原料物質2kgを溶解した後、精製水を追加して層分離させ、有機層を取って、硫酸ナトリウム0.7kgを入れて撹拌し、追加的に活性炭0.7kgを入れ、1時間撹拌した後、濾過させ、減圧濃縮して、ジクロロメタンを除去する過程に進行しうる。また、酢酸エチルを10L添加して溶解後、濃縮させ、ヘキサン20Lを添加して再結晶させた後、それを40℃で乾燥させる。精製作業は、必要に応じて繰り返すことができる。
実験例1:溶解度の評価
実験例1-1:pHによる水溶解度の評価
化学式1の化合物(1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オン)に対してpH変化による溶解度を測定した。そのために、pH1.2から7.0までpH値を異ならせた水溶液に化学式1の化合物を過量で投入して室温で2時間撹拌した。
実験例1-1:pHによる水溶解度の評価
化学式1の化合物(1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オン)に対してpH変化による溶解度を測定した。そのために、pH1.2から7.0までpH値を異ならせた水溶液に化学式1の化合物を過量で投入して室温で2時間撹拌した。
撹拌を完了した後、1次遠心分離後、2次で0.22μmの濾過フィルターを用いて残留することができる不溶性物質を除去した。それを有機溶媒メタノールで希釈後、HPLC分析を実施して溶解度を定量した。その結果値は、図1に示した。図1に示されたように、化学式1の化合物は、水溶液のpHによって溶解度に影響を受けることを確認することができる。具体的に、pH1.2では、約1mg/mlの溶解度を示すが、pH3では、6μg/ml、pH7では、2.5μg/mlであって、pHが増加するにつれて溶解度が急減する傾向を示す。一般的に、静脈投与に適切なpH範囲であるpH4ないしpH8での溶解度は、2~5.0μg/mLであって、非常に低い値を示すので、Fab I阻害剤としての溶解度を高めるための研究が必要である。
実験例1-2:HPLC分析
医薬用添加剤として許可された賦形剤及び今後の工程研究のために使える溶媒を表1のように選択して、化学式1の化合物を少量添加後、溶解させながら、これ以上溶解されない時まで添加作業を繰り返し、最後に、一時間室温で撹拌後、濾過して濾過液に溶解されたHPLC分析を通じて化学式1の化合物の濃度を決定した。
医薬用添加剤として許可された賦形剤及び今後の工程研究のために使える溶媒を表1のように選択して、化学式1の化合物を少量添加後、溶解させながら、これ以上溶解されない時まで添加作業を繰り返し、最後に、一時間室温で撹拌後、濾過して濾過液に溶解されたHPLC分析を通じて化学式1の化合物の濃度を決定した。
検液及び標準液20μLずつ、次の条件において大韓民国薬典一般試験法の液体クロマトグラフ法(HPLC)によって試験して、それぞれの溶液の主成分のピーク面積を測定した。
操作条件及び計算
[操作条件]
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長286nm)
カラム:Aegispak C18-L(4.6mm×250mm、5μm)カラム
カラム温度:25℃
移動相:アセトニトリル:水=3:2
流量:1.0mL/分
[操作条件]
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長286nm)
カラム:Aegispak C18-L(4.6mm×250mm、5μm)カラム
カラム温度:25℃
移動相:アセトニトリル:水=3:2
流量:1.0mL/分
AT:検液のうち、主成分のピーク面積
AS:標準液のうち、主成分のピーク面積
DT:検液希釈倍数
DS:標準液希釈倍数
P:主成分標準品の純度(%)
AS:標準液のうち、主成分のピーク面積
DT:検液希釈倍数
DS:標準液希釈倍数
P:主成分標準品の純度(%)
結果値は、表1に示した。
表1に示されたように、有機溶媒としてはメチレンクロライド(methylene chloride)で約60mg/mLの溶解度を示し、PEG 300、Tween 20及びラブラソール(Labrasol)で20mg/mL以上の溶解度を示した。10mg/mL以上の溶解度を示す賦形剤としてはTween 80及びソルト―ル(Solutol) HS 15であり、脂質(Lipid)系列中に大豆油(soybean oil)で約8.5mg/mLの溶解度を示した。選択された薬物中にTween 20、Tween 80、ソルト―ル(Solutol) HS 15、大豆油(soybean oil)及びPEG 300が注射剤として使われる。したがって、今後の選択された賦形剤を研究に使用し、特に、これらの組み合わせを通じて注射剤の製剤研究を進行した。
実験例2:賦形剤の適合性の評価
表2のように医薬用として許可された賦形剤と化学式1の化合物とを混合して有機溶媒メチレンクロライドに溶解させた後、それを真空乾燥して添加された有機溶媒を揮発させた。この結果物を60℃に保管しながら、化学式1の化合物の安定性(stability)を測定した。類縁物質の測定は、食品医薬品安全処の類縁物質評価ガイドラインによって評価し、その結果は、表2に示した。
表2のように医薬用として許可された賦形剤と化学式1の化合物とを混合して有機溶媒メチレンクロライドに溶解させた後、それを真空乾燥して添加された有機溶媒を揮発させた。この結果物を60℃に保管しながら、化学式1の化合物の安定性(stability)を測定した。類縁物質の測定は、食品医薬品安全処の類縁物質評価ガイドラインによって評価し、その結果は、表2に示した。
表2に示されたように、大豆油(soybean oil)、オリーブ油(olive oil、Tween 80、PEG 20000、PVA、PVA 2,000、ポロキサマー(poloxamer) 407、β-ヒドロキシプロピルシクロデキストリン(beta-hydroxypropyl cyclodextrin)及びグリセリン(glycerin)などの賦形剤で相対的に化学式1の化合物が安定していることを確認した。PVA系列は、一般的に目薬製剤に使われる賦形剤なので、溶解度(solubility)及び適合性(compatibility)を総合的に考慮する時、今後の製剤研究は、大豆油(soybean oil)、Tween 20、Tween 80、ポロキサマー類(poloxamers)及びPEG 20,000などの賦形剤を使用して行うことができる。
実施例1:高分子分散体の製造
化学式1の化合物と適合性があるPEG 20,000(PEG20K)及びポロキサマー(poloxamer) 407(P407)を用いて溶解度を向上させるために、高分子分散体を製造した。そのために、メチレンクロライド(DCM)にそれぞれの高分子化合物を溶解し、これに化学式1の化合物を添加して溶解させた後、真空乾燥を進行し、生成された固体を粉砕させた後、微粉化した。製造された組成物の組成は、表3と同じである。
化学式1の化合物と適合性があるPEG 20,000(PEG20K)及びポロキサマー(poloxamer) 407(P407)を用いて溶解度を向上させるために、高分子分散体を製造した。そのために、メチレンクロライド(DCM)にそれぞれの高分子化合物を溶解し、これに化学式1の化合物を添加して溶解させた後、真空乾燥を進行し、生成された固体を粉砕させた後、微粉化した。製造された組成物の組成は、表3と同じである。
表3に示されたように、高分子分散体内に高分子化合物の含量が増加するほど全体として化学式1の化合物は、よく溶解され、特に、PEG 2000またはポロキサマー407対化学式1の化合物の含量比が20:1である場合、最大溶解度(maximal solubility)は、それぞれ約12mg/mL(12,000μg/mL)及び15mg(15,000μg/ml)に測定された。表3から示すように、実際製造された注射剤調剤物の濃度は、それぞれの物質の含量比20:1で最大溶解度よりも低い10mg/mLに製造された。この調剤物の濃度10mg/mLは、化学式1の化合物の水溶解度2.5μg/mLの値と比較する時、ほぼ4,000倍に該当する量である。
しかし、静脈(IV infusion)注射のために、50~100倍希釈した時、10~30分以内に沈殿が発生した。また、ポロキサマー407(poloxamer 407)と結合された化学式1の化合物を注射用水に溶解させる時の沈殿速度が、PEG 20,000を使用した時に比べて減少した。これは、溶液内に存在するFab I阻害剤(化学式1の化合物)の疎水性の特性によって凝集(aggregation)が起こって、結晶化が発生するためである。ポロキサマーがPEG 20,000に比べてより疎水性が強いために、化学式1の化合物と疎水性(hydrophobic)結合ができるので、沈殿が遅く起こると考えられる。化学式1の分子量は、340.45であり、親水性-疎水性バランス(hydrophile-lipophile balance、HLB)値は、全体分子量に比べて、親水性官能基分子の総分子量比に5を乗算して決定する。このように計算された化学式1の化合物のHLB値は、5.4である。PEG 20,000及びポロキサマー407(poloxamer 407)のHLB値は、ほぼ19及び20程度である。したがって、それぞれの組成物のHLB値は、各物質の重量分率乗算HLB値の総和で計算される。その結果値は、表3で示している。化学式1の化合物の含量が増加するにつれてHLB値は低くなり、高分子分散体の疎水性性質が増加しながら溶解が容易に起こらず、超音波を加えて溶解した時、少し青色が回るナノ粒子が形成されたが、ほぼ30分以内に化学式1の化合物の沈殿が観察された。結果として、高分子分散体を適用した場合、化学式1の化合物の結晶形構造を無定形(amorphous)に変更して全体として溶解度を増加させるということを確認した。
実施例2ないし実施例5:リポソーム(liposome)製剤の製造
高分子分散体により疎水性特性が強い物質を添加して、化学式1の化合物の疎水性結合を遮断するために、マイクロエマルジョン(microemulsion)またはリポソームを製造し、この粒子内に薬物を封入し、化学式1の化合物分子の疎水性結合による沈殿発生を防止しようとした。
高分子分散体により疎水性特性が強い物質を添加して、化学式1の化合物の疎水性結合を遮断するために、マイクロエマルジョン(microemulsion)またはリポソームを製造し、この粒子内に薬物を封入し、化学式1の化合物分子の疎水性結合による沈殿発生を防止しようとした。
難溶性の化学式1の化合物の溶解度を向上させるために、前述した高分子分散体の製造技術とリポソームの製造技術とを併用して製剤研究を行った。そのために、高分子分散体で沈殿速度が遅れたポロキサマー407を選択した。次に、脂質(Lipid)系界面活性剤(surfactant)としては大豆油(soybean oil)を使用した。実験例1-2の溶解度の評価で大豆油は、1mL当たり化学式1の化合物を8.5mg溶解し、実験例2の適合性の評価で大豆油は、化学式1の化合物の安定性に相対的に影響を多く及ぼさなかった。また、追加的に、低い臨界ミセル濃度(critical micelle concentration、CMC)を有するレシチン(lecithin)を使用して溶液内で生成されたマイクロエマルジョンの安定性を調節しようとした。具体的に、まず、化学式1の化合物をメチレンクロライドに溶解させ、可溶化剤を漸進的に投入させた。添加された可溶化剤が十分に溶解されない時、追加的にメチレンクロライドを入れて、微黄色の液体になるようにした。溶解に使われたメチレンクロライドの容量は、ほぼ15mL程度である。このように製造された溶液は、遠心分離を通じて不溶性物質を除去し、真空乾燥を実施して、メチレンクロライドを除去した。真空乾燥させた物質に2次蒸留水を入れ、均質化(homogenizing)してリポソームを製造した。
リポソーム製剤(実施例2ないし実施例5)の具体的な組成は、表4で示している。図2は、実施例5のリポソーム製剤の性状及びそれを注射用水(0.9% NaCl溶液)で20倍希釈させた製剤の性状を観察した写真を示した。
図2に示されたように、製造された組成物の性状は、不透明な懸濁液で注射用水(0.9% NaCl溶液)に容易に希釈され、22G注射針で容易に注入(injection)とできるということを確認した。また、表4から見るように、組成物総重量に対する大豆油の含量が減少する場合、化学式1の化合物は、室温で24時間放置した時、沈殿が発生することを確認した。しかし、製剤内にポロキサマー及びTween 80を添加した時、室温で24時間放置した時、沈殿が発生しないことから、物理的安定性が向上することが分かった。
実施例5は、化学式1の化合物の濃度が20mg/mLに製造され、この濃度は、化学式1の化合物の水溶解度2.5μg/mLに比べて、8,000倍に該当する量である。
化学式1の化合物が水での溶解度が低い関係で、実施例2では、リン酸(phosphoric acid)を使用したが、pH2以下の低いpHの条件は、体内に注射時に、静脈炎のような予期せぬ副作用の発現可能性があるので、実施例3ないし実施例5のような組成を設計した。リン酸を除去した時、マイクロエマルジョンが容易に生成されることが分かった。実施例5の場合、前記のように、化学式1の化合物を20mg/mLの濃度で含み、未溶解された化学式1の化合物の沈殿物が観察されないので、いずれも溶解されたと判断した。
化学式1の化合物が水での溶解度が低い関係で、実施例2では、リン酸(phosphoric acid)を使用したが、pH2以下の低いpHの条件は、体内に注射時に、静脈炎のような予期せぬ副作用の発現可能性があるので、実施例3ないし実施例5のような組成を設計した。リン酸を除去した時、マイクロエマルジョンが容易に生成されることが分かった。実施例5の場合、前記のように、化学式1の化合物を20mg/mLの濃度で含み、未溶解された化学式1の化合物の沈殿物が観察されないので、いずれも溶解されたと判断した。
肉眼で観察した時、酸が入った製剤の場合、希釈時に、濁度が高かったが、酸を除去する場合、少し青色を示す懸濁製剤が作られ、全体として酸を使用しない場合、濁度が低く表われた。
一方、大豆油の含量が増加するにつれて化学式1の沈殿が遅延される代わりに、生成されたマイクロエマルジョンの粒度が増加する傾向が表われることを確認した。実施例5において、Tween 80及びポロキサマー407の含量を増加させる場合、生成された粒子のサイズが減少し、封入されていない化学式1の化合物が観察されないことを確認し、それを顕微鏡で観察した写真を図3に示した。
注射剤として適用させる場合、適合性を向上させるために、粒子の平均粒径を5μm以下に調節することができる。
実験例3:リポソーム製剤の安定性の評価
リポソーム製剤の安定性を評価するために、実施例5を長期及び加速条件において変化を観察し、表5にその条件及び結果を示した。
リポソーム製剤の安定性を評価するために、実施例5を長期及び加速条件において変化を観察し、表5にその条件及び結果を示した。
表5に示されたように、長期及び加速条件において3ヶ月間物理・化学的に有意な変化が観察されていない。
実施例6:シクロデキストリン複合体形成(cyclodextrin complexation)
組成物の溶解度をさらに向上させるために、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン((2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin、HP-beta-cyclodextrin)を用いて化学式1の化合物を包接させた。具体的な組成は、表6と同じであり、製造方法は、図4に概略図で示した。
組成物の溶解度をさらに向上させるために、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン((2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin、HP-beta-cyclodextrin)を用いて化学式1の化合物を包接させた。具体的な組成は、表6と同じであり、製造方法は、図4に概略図で示した。
図4を参照すれば、まず、化学式1の化合物をHP-β-シクロデキストリン(HP-beta-cyclodextrin)に包接させ、それを可溶化剤が溶解されている溶液に混合させて透明な液になるまで撹拌させ、最終的にpH3.0に調節した後、注射用水(0.9% NaCl溶液)で希釈し、フィルターさせた。最終的に製造された製剤の化学式1の化合物の濃度は、4mg/mLであり、沈殿物が観察されないと見て、いずれも溶解されたと判断した。これは、4mg/mL濃度の化学式1の化合物の水溶解度である2.5μg/mLに比べて、ほぼ1,600倍が向上した値である。
実験例4:シクロデキストリン製剤の安定性の評価
シクロデキストリン製剤の安定性を評価するために、実施例6を長期及び加速条件において変化を観察し、表7に長期保管による結果を、表8に加速条件保管による結果を示した。
シクロデキストリン製剤の安定性を評価するために、実施例6を長期及び加速条件において変化を観察し、表7に長期保管による結果を、表8に加速条件保管による結果を示した。
表7に示されたように、長期条件において性状、含量、類縁物質及びpHは、物理・化学的に安定性試験期間の間に有意な変化が観察されていない。しかし、表8から示すように、性状及び含量は、有意な変化が観察されていないが、類縁物質で未知の個々の類縁物質が加速条件において1ヶ月経過された時、基準である0.2%上回る約0.6%に増加しただけではなく、pHは、3.25から3.05に減少した。これは、実施例6によって製造された組成物が物理化学的に不安定であることを示しているものである。
実施例7ないし実施例11:シクロデキストリン製剤で化学式1の化合物の濃度選定
実施例6の組成物内に低分子量物質エタノール、PEG 300、プロピレングリコールなどが多量含有される場合、浸透圧の増加及び低いpH3.0によって、直接投与時に、今後の静脈炎の発生のような副作用発生の危険性があるので、低分子量可溶化剤の使用を排除し、pHを中性に近くして組成物を製造した。
実施例6の組成物内に低分子量物質エタノール、PEG 300、プロピレングリコールなどが多量含有される場合、浸透圧の増加及び低いpH3.0によって、直接投与時に、今後の静脈炎の発生のような副作用発生の危険性があるので、低分子量可溶化剤の使用を排除し、pHを中性に近くして組成物を製造した。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-beta-cyclodextrin)を注射用蒸留水で常温で撹拌して溶かした後、60℃に加温させて、化学式1の化合物を添加して撹拌後、包接した。液剤状態の注射剤を0.22μm濾過紙を通じて滅菌濾過させた。濾過された注射液をガラスバイアルに充填後、-80℃で冷却させた後、凍結乾燥して製品化した。具体的な組成は、表9に示した。
表9に示されたように、16% HP-β-シクロデキストリン(HP-beta-cyclodextrin)で化学式1の化合物の最高溶解度は、3mg/mLであって、これは、化学式1の化合物の水溶解度2.5μg/mLに比べて、約1200倍溶解度が改善されたものである。生理食塩水に希釈した時、pHは中性に近くて、今後の静脈投与時に、浸透圧及びpHによる溶血及び静脈炎などの発生危険を減らしうる。
実験例6:β-シクロデキストリン包接化合物の安定性の評価
実施例9による凍結乾燥粉末を生理食塩水に希釈させた後、保管条件を異ならせて、72時間保管した後、沈殿有無を観察した。その結果は、表10に示した。
実施例9による凍結乾燥粉末を生理食塩水に希釈させた後、保管条件を異ならせて、72時間保管した後、沈殿有無を観察した。その結果は、表10に示した。
表10に示されたように、保管条件に関係なく化学式1の化合物の濃度が一定に保持されることが分かる。これは、希釈後にも沈殿発生なしに物理的に安定していることを示しているものである。
また、静脈投与(IV infusion)のために、実施例9を生理食塩水で50倍及び100倍希釈させた後、室温で保管時間によって、物理的な安定性、すなわち、沈殿有無を評価するために、含量変化を観察した。その結果は、表11及び表12に示した。
また、実施例9を50倍希釈させた組成物を一週間放置させた後、化学式1の化合物の含量を測定して、その結果を表13に示した。
表11ないし表13に示されたように、実施例9を50倍及び100倍希釈後、室温で4時間、そして、1週間放置後、測定された含量は、上層、重層、下層で濃度が均一に保持され、これは、希釈後に再析出が発生せず、物理的に安定していることを示しているものである。
また、実施例9による組成物をガラスバイアルに入れ、密封して加速条件(40℃/75%湿度)において24週まで安定性試験を進行し、その結果は、表14に示した。
表14に示されたように、加速6ヶ月まで含量及び類縁物質において、有意な変化が観察されていない。したがって、実施例9による凍結乾燥粉末は、物理化学的に非常に安定していることが分かった。
実験例7:MRSA菌株の抑制評価
化学式1の化合物の抗生剤耐性菌株に対する抑制効果を確認するために、それぞれの患者から分離された黄色ブドウ球菌表現型(phenotype)に化学式1の化合物を処理して、薬物に対する感受性を評価した。抗生剤の開発のための試験管の試験で最も重要な結果値は、MIC90(全体バクテリア株(strain)の90%の個体の成長を抑制することができる最小抑制濃度)であると言える。表15の結果は、世界的に抗感染の分野でその権威を認められている米国ハーシー病院のアペルバウム博士の実験室でメチシリン感受性菌株約100種と現在社会的に問題になっているMRSA菌株100種とを対象にして、現在市販中である代表的な薬剤を対照薬物としてMIC90試験を行った結果である。
化学式1の化合物の抗生剤耐性菌株に対する抑制効果を確認するために、それぞれの患者から分離された黄色ブドウ球菌表現型(phenotype)に化学式1の化合物を処理して、薬物に対する感受性を評価した。抗生剤の開発のための試験管の試験で最も重要な結果値は、MIC90(全体バクテリア株(strain)の90%の個体の成長を抑制することができる最小抑制濃度)であると言える。表15の結果は、世界的に抗感染の分野でその権威を認められている米国ハーシー病院のアペルバウム博士の実験室でメチシリン感受性菌株約100種と現在社会的に問題になっているMRSA菌株100種とを対象にして、現在市販中である代表的な薬剤を対照薬物としてMIC90試験を行った結果である。
表15に示されたように、化学式1の化合物を処理した場合、感受性菌株と非感受性菌株であるMRSAに関係なくMIC90値が0.25μg/mLであることを確認することができ、これは、対照薬物に比べて2倍から数十倍優れた結果であることが分かる。特に、これらの菌株中には、バンコマイシンに耐性を示すバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus、VISA)株、スーパーバクテリアであるバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus、VRSA)株(vancomycin MIC>64μg/mL)が含まれている。このような結果を見る時、従来の薬物であるバンコマイシン、テイコプラニン(teicoplanin)、リネゾリド、アモキシシリン-クラブラン酸(amoxicillin-clavulanate)、ダプトマイシンなどに比べて、化学式1の化合物は、バクテリアの感染によって発生する疾病または疾患の効果的な治療剤として用いられるということを確認することができる。具体的に、これに限定されるものではないが、尿路、呼吸器、皮膚組織感染、敗血症などを含む疾患と関連するバクテリアの感染症に対する治療剤として有用に使われる。
実験例8:マウス(mouse)の薬物動態学及び薬力学の分析
化学式1の化合物に対して、マウス感染モデルを利用した薬物動態学/薬力学の実験を進行した。そのために、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC 29213(MSSA、標準株)及び13B-382(MRSA、臨床株)を対象にして実験を進行した。培地は、ミューラー・ヒントン(Mueller-Hinton)培地あるいはカチオン調整ミューラー・ヒントン(Cation-adjusted Mueller-Hinton)培地を使用した。感受性検査(最小抑制濃度:minimum inhibitory concentration、MIC)には、化学式1の化合物を使用した。
化学式1の化合物に対して、マウス感染モデルを利用した薬物動態学/薬力学の実験を進行した。そのために、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC 29213(MSSA、標準株)及び13B-382(MRSA、臨床株)を対象にして実験を進行した。培地は、ミューラー・ヒントン(Mueller-Hinton)培地あるいはカチオン調整ミューラー・ヒントン(Cation-adjusted Mueller-Hinton)培地を使用した。感受性検査(最小抑制濃度:minimum inhibitory concentration、MIC)には、化学式1の化合物を使用した。
無菌(特定病原体除去(Specific pathogen free)、SPF)状態の雌、6週齢(23~27g)のICR マウス(ICR mice)(オリエントバイオ、加平、大韓民国)を使用し、動物保護法及び実験動物に関する法律に基づいた動物実験倫理委員会の許可を得て、その規定と手続きとを遵守して実施した。好中球減少(<100/mm3)の誘導のために、シクロホスファミド(cyclophosphamide、Bexter、Frankfurt、Germany)を皮下注射した。実験前、実験菌株をミューラー・ヒントンIIブロス(Muller Hinton II broth)培地に24時間37℃で培養し、濃度を108CFU/mL合わせた。その後、生理食塩水で希釈して、0.1mをマウスの大腿部に接種し(接種量1.0×105CFU/mL)、2時間経過後、化学式1の化合物の経口投与を始めた。薬物投与は、7.5mg~240mg/kg/日の容量で3、6、12及び24時間ごとに投与した。
薬物投与24時間経過後、二酸化炭素ガスで安楽死させた後、大腿部を分離して生理食塩水に入れ、ホモジナイザー(homogenizer、Kinematica AG/Polytron(登録商標))で細かく切断した。それを10倍希釈後、ミューラー・ヒントンIIブロス(Muller Hinton II broth)培地に塗抹後、24時間37℃で培養し、生菌数を数えて記録した。結果は、log10CFU/大腿(thigh)で表記し、実験室の生菌数測定限界は、1×102CFU/大腿(thigh)であった。
抗菌剤の容量及び用法による抗菌作用と薬物動態学の結果と結合して抗生剤の効果を判断するための指標としてT/MICを評価した。T/MIC値は、血中内にMIC値以上の濃度を示す時間に比べて、投与間隔の比を示す。その結果は、図5に示した。図5に示されたように、T/MIC値が増加するにつれて細菌撲滅効果は急増することが分かる。ほぼT/MIC値が20%以上である時、細菌が99.9%以上撲滅された。また、AUC0-24h/MIC及びCmax/MIC値が増加する時、MRSAのような細菌撲滅効果も、急増することを確認することができる。
また、化学式1の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC 29213及び13B-382に対するMIC値は、菌株に関係なく0.25μg/mLであることを確認することができ、この値は、オキサシリン(oxacillin、0.25及び16μg/mL)及びバンコマイシン(0.5及び1μg/mL)に比べて低い値である。
前記のように、本発明は、多重薬剤耐性を有するバクテリア感染症の治療に効果的に適用できるということを確認することができる。
以上の説明は、本発明の技術思想を例示的に説明したものに過ぎないものであって、当業者ならば、本発明の本質的な特性から外れない範囲で多様な修正及び変形が可能である。また、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するためのものではなく、説明するためのものであり、このような実施例によって、本発明の技術思想の範囲が限定されるものではない。本発明の保護範囲は、下記の特許請求の範囲によって解釈されねばならず、それと同等な範囲内にあるあらゆる技術思想は、本発明の権利範囲に含まれると解釈されねばならない。
Claims (13)
- 1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩と、
高分子化合物、可溶化剤またはこれらの混合物と、を含む、注射剤用組成物。 - 前記組成物総重量に対して、
前記1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩の含量が、0.1~10重量%であり、
前記高分子化合物の含量が、5~40重量%であり、
前記可溶化剤の含量が、10~30重量%である、請求項1に記載の注射剤用組成物。 - 前記高分子化合物が、デキストリン、シクロデキストリン、ポロキサマー、デキストラン、ペクチン、ペクチン誘導体、アルギン酸塩、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカンタ、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ(ブチルメタクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)共重合体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びカルボマーからなる群から選択される1つ以上を含む、請求項1に記載の注射剤用組成物。
- 前記可溶化剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセロール、ツイーン80、クレモフォール、及びトランスキトールからなる群から選択される1つ以上を含む、請求項1に記載の注射剤用組成物。
- 前記組成物が、液剤、エマルジョンまたは凍結乾燥粉末の形態である、請求項1に記載の注射剤用組成物。
- 1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩の化合物を含む組成物を製造するに当って、
ジメチルホルムアミドに4-ベンジルオキシ-1H-ピリドン、2-メチル-3-ニトロ-ベンジルクロリド、カリウムt-ブトキシドを投入して、加温下で混合及び反応させる工程と、
混合物を反応させた後、精製水を追加し、加温下で乾燥させる工程と、
乾燥物を有機溶媒に溶かし、精製水を追加して層分離させる工程と、
有機層を回収し、濾過及び濃縮させて濃縮物を製造する工程と、
前記濃縮物を再濃縮させてヘキサンを追加して中間沈殿物を製造する工程と、
前記収得された沈殿物を溶解、冷却、濾過及び乾燥して収得する工程と、
前記収得された乾燥物を有機溶媒に溶解した後、塩化鉄六水和物、活性炭及びヒドラジン一水和物を添加して反応させた後、冷却及び濾過させて収得された最終沈殿物を乾燥後、粉砕させる工程と、を含む方法で前記化合物を製造する、注射剤用組成物の製造方法。 - 酸性物質を添加する工程をさらに含む、請求項6に記載の注射剤用組成物の製造方法。
- 前記酸性物質が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びEDTAからなる群から選択される1つ以上を含む、請求項7に記載の注射剤用組成物の製造方法。
- 1)溶媒に高分子化合物と1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩とを添加して溶解させる工程と、
2)前記1)の溶液を真空乾燥させた後、生成された固体を微粉化する工程と、をさらに含む、請求項6に記載の注射剤用組成物の製造方法。 - 1)溶媒に高分子化合物及び脂質系界面活性剤と1-(3-アミノ-2-メチルベンジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-エトキシ)-1H-ピリジン-2-オンまたはその塩とを溶解させる工程と、
2)前記1)の溶液に可溶化剤を漸進的に投入させる工程と、
3)前記3)の溶液を遠心分離及び真空乾燥した後、均質化させる工程と、をさらに含む、請求項6に記載の注射剤用組成物の製造方法。 - 前記脂質系界面活性剤が、大豆油を含む、請求項10に記載の注射剤用組成物の製造方法。
- 前記組成物が、固体分散体、リポソーム製剤またはこれらの組み合わせの形態で製造される、請求項6に記載の注射剤用組成物の製造方法。
- 前記組成物が、バクテリア感染症の治療用である、請求項1に記載の注射剤用組成物。
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