RU2640413C1 - Способ получения микротрубок дигидрокверцетина - Google Patents
Способ получения микротрубок дигидрокверцетина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640413C1 RU2640413C1 RU2017123364A RU2017123364A RU2640413C1 RU 2640413 C1 RU2640413 C1 RU 2640413C1 RU 2017123364 A RU2017123364 A RU 2017123364A RU 2017123364 A RU2017123364 A RU 2017123364A RU 2640413 C1 RU2640413 C1 RU 2640413C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microtubes
- dhq
- dihydroquercetin
- ratio
- urea
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается способа получения новой формы биофлавоноида дигидрокверцетина (ДКВ) в виде микротрубок, отличающийся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 (мас.%), смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 мас.%, в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре (+5)-(+35)°C в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе. Техническим результатом изобретения является получение трубчатых форм ДКВ, способных сохранять микроупорядоченную структуру на открытом воздухе. Образовавшиеся микротрубки являются полиморфной формой ДКВ и не содержат примесей мочевины. Продукт имеет трубчатую структуру и проявляет капиллярные свойства, а также обладают высокой сорбционной способностью, сравнимой или превышающей распространенные коммерческие аналоги, и растворимость микротрубок ДКВ на порядок выше растворимости исходной субстанции. 4 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается способа получения новой формы биофлавоноида дигидрокверцетина (ДКВ) в виде микротрубок.
ДКВ - 2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1-бензопиранон-4 - в литературе известен как таксифолин. Это соединение является природным антиоксидантом и характеризуется широким спектром фармакологической активности (капилляропротекторной, противовоспалительной, гиполипидемической, радиопротекторной, гепатопротекторной). ДКВ, как активный фармацевтический ингредиент, входит в состав фитопрепарата «Диквертин» [Плотников М.Б. и др. Лекарственные препараты на основе диквертина. - Томский университет, 2005, 224 с.]. ДКВ имеет стабильную сырьевую базу в виде древесины лиственницы и производится в промышленном масштабе.
В последнее время большое внимание уделяется получению субстанций, упорядоченных на микроуровне. Особенно интересными представителями в этом аспекте являются микротрубки.
Известен способ получения нанодисперсии ДКВ путем микронизации смеси ДКВ с поливинилпирролидоном при помощи лиофильной сушки [Shikov A.N. et al. Nanodispersions of taxifolin: Impact of solid-state properties on dissolution behavior. - Int. J. Pharm., 2009, p. 148-152]. Однако продукт, полученный этим способом, представляет дисперсию наночастиц и не обладает очевидными преимуществами трубчатой структуры.
Известен также способ получения фибриллы таксифолина, осуществляемый следующим образом: 1 г таксифолина растворяют в 1 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и образовавшуюся густую сиропообразную жидкость при быстром перемешивании (1000 об/мин) добавляют в кювету с дистиллированной водой. При достижении концентрации таксифолина 2-5 мг/мл, весь объем жидкости заполняется белой массой [Тараховский Ю.С. и др. Фибриллы таксифолина как основа наноизделий для биомедицины. - ДАН, 2008, том 422, №2, с. 262-264].
Недостатком данного способа является отсутствие возможности выделения продукта из маточного раствора в твердом агрегатном состоянии по причине его нестабильности. При попытке выделения из суспензии фибриллы деградируют на воздухе в течение одной минуты. Данное обстоятельство не только затрудняет проведение полного комплекса анализов в соответствии с нормами регулирования фармацевтической отрасли, но и делает практически невозможным внедрение полученных таким способом фибрилл ДКВ в химико-фармацевтическую промышленность.
Проблемой, решаемой данным изобретением, является получение микроструктурированных трубчатых форм ДКВ, выделяемых из маточного раствора в твердом агрегатном состоянии и стабильных при хранении на воздухе.
Техническим результатом изобретения является получение трубчатых форм ДКВ с характерными капиллярными и сорбционными свойствами, а также более высокой растворимостью в воде при комнатной температуре по сравнению с исходной субстанцией ДКВ.
Проблема решается следующим способом получения микротрубок ДКВ, включающим использование органического растворителя и воды, отличающимся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 (мас.%), смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 (мас.%), в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре +5 - +35°C в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Образовавшиеся микротрубки являются полиморфной формой ДКВ и не содержат примесей мочевины, что было доказано методом ЯМР 1Н спектроскопии и демонстрируется на спектрах, снятых диметилсульфоксиде: исходной субстанции ДКВ (фиг. 1а), ко-кристаллизатора мочевины (фиг. 1б) и полученных микротрубок ДКВ (фиг. 1в).
Трубчатая форма была доказана методом оптической микроскопии посредством визуализации морфологической структуры микротрубок, полученных при температуре 25°C - увеличение в 400 раз (фиг. 2а), и микротрубок, полученных при температуре +5°C - увеличение в 800 раз (фиг. 2б).
Капиллярные и сорбционные свойства были доказаны в экспериментах с парами иода: пустая микротрубка ДКВ (фиг. 3а) и микротрубки ДКВ, заполненные парами сублимированного иода, поглощенного ими в эксикаторе с кристаллическим иодом (фиг. 3б).
Сорбционная способность микротрубок превышает таковую у распространенного коммерческого продукта - силикагеля (табл. 1).
Доказана более высокая растворимость в воде при комнатной температуре микротрубок ДКВ по сравнению с исходной субстанцией (табл. 2).
Способ осуществляют следующим образом:
1. 0,608 г ДКВ смешивают с 0,261 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 3,476 г этилового спирта денатурированного (20:80 мас.%), в полученный раствор добавляют по каплям 15,0 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +25°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,408 г.
2. 1,220 г ДКВ смешивают с 0,523 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 6,971 г этилового спирта денатурированного, в полученный раствор добавляют по каплям 30,0 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +35°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,843 г.
3. 0,150 г ДКВ смешивают с 0,064 г мочевины (70:30 мас.%), растворяют в 0,856 г этилового спирта денатурированного (20:80 мас.%), в полученный раствор добавляют по каплям 3,5 г воды дистиллированной (до рН 7) при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке MR Hei-Standart (Heidolph Instruments GmbH, Германия), водно-спиртовой раствор выдерживают при температуре +5°C в течение 36 часов, полученный продукт отфильтровывают в вакууме, осадок высушивают. Выход продукта составляет 0,100 г.
Условия получения микротрубок в предлагаемом способе были установлены экспериментально и явным образом не вытекают из уровня техники и не очевидны для специалиста. Способ получения трубчатых форм ДКВ во взаимосвязи с их стабильностью оптимизировали по следующим параметрам: соотношение ДКВ:мочевина (табл. 3), температурный режим (табл. 4) и время выдерживания маточного раствора (фиг. 4).
Оптимальный температурный режим для образования трубчатых структур ДКВ выявлен в диапазоне от +5 до +35°C, при этом установлена зависимость размеров трубок ДКВ от температуры при которой выдерживают маточный раствор (табл. 4, фиг. 2). Это обстоятельство позволяет целенаправленно получать продукт с контролируемыми параметрами.
Оптимальное время установлено по кривой зависимости массы выпавшего осадка микротрубок от времени выдерживания маточного раствора (соотношение ДКВ:мочевина 70:30 мас.%, температура 25°C), которая выходит на плато через 36 ч.
Способ получения микроструктурированных трубчатых форм ДКВ, стабильных при хранении в твердом агрегатном состоянии, может найти широкое применение в химико-фармацевтической промышленности и использоваться при создании лекарственных препаратов, в том числе и с адресной доставкой, а также при производстве молекулярных сепараторов, биосенсоров и материала поддержки в тканевой инженерии.
Как видно из таблицы 5, предложенная технология успешно масштабируется.
Способ по изобретению позволяет выделить из матачного раствора стабильные при хранении на воздухе микроструктурированные трубчатые формы ДКВ в твердом агрегатном состоянии.
С помощью предложенного способа достигается получение трубчатых форм ДКВ с характерными капиллярными и сорбционными свойствами, а также более высокой растворимостью в воде при комнатной температуре по сравнению с исходной субстанцией ДКВ.
Claims (1)
- Способ получения микротрубок дигидрокверцетина (ДКВ), включающий использование органического растворителя и воды, отличающийся тем, что ДКВ смешивают с мочевиной в соотношении 70:30 мас.%, смесь растворяют в спирте этиловом в соотношении 20:80 мас.%, в раствор добавляют по каплям воду дистиллированную до значения рН 7, маточный раствор выдерживают при температуре (+5)–(+35)°С в течение 36 ч, полученный продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017123364A RU2640413C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения микротрубок дигидрокверцетина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017123364A RU2640413C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения микротрубок дигидрокверцетина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2640413C1 true RU2640413C1 (ru) | 2018-01-09 |
Family
ID=60965437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017123364A RU2640413C1 (ru) | 2017-07-03 | 2017-07-03 | Способ получения микротрубок дигидрокверцетина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2640413C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2687156C1 (ru) * | 2018-08-09 | 2019-05-07 | Владимир Ильич Гора | Способ получения биологически активного вещества (варианты) |
-
2017
- 2017-07-03 RU RU2017123364A patent/RU2640413C1/ru active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Shikov A.N. et al, "Nanodispersions of taxifolin: Impact of solid-state properties on dissolution behavior",Int.J Pharmaceutics, 2009, v.377, p.148-152. * |
Тараховский Ю.С. и др., "Фабриллы таксифолина как основа наноизделий для бтомедицины", ДАН,2008, т.422, no.2,с. 252-264. * |
Тараховский Ю.С. и др., "Фабриллы таксифолина как основа наноизделий для бтомедицины", ДАН,2008, т.422, no.2,с. 252-264. Shikov A.N. et al, "Nanodispersions of taxifolin: Impact of solid-state properties on dissolution behavior",Int.J Pharmaceutics, 2009, v.377, p.148-152. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2687156C1 (ru) * | 2018-08-09 | 2019-05-07 | Владимир Ильич Гора | Способ получения биологически активного вещества (варианты) |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ilevbare et al. | Maintaining supersaturation in aqueous drug solutions: impact of different polymers on induction times | |
Bikiaris | Solid dispersions, part II: new strategies in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs | |
BRPI0620850A2 (pt) | mÉtodos de preparaÇço de docetaxel amorfo e cristalino, anidro e hidratado | |
PT1416917E (pt) | ''dispersão aquosa compreendendo nanopartículas estáveis de um triglicérido de cadeia média (mct) activo insolúvel em água e um do tipo excipiente'' | |
CN108498483A (zh) | 一种pH/还原响应性聚氨基酸两性离子纳米颗粒的制备方法 | |
RU2640413C1 (ru) | Способ получения микротрубок дигидрокверцетина | |
JP2020079249A (ja) | 注射のためのテコビリマットの医薬組成物およびその調製方法 | |
US7172770B2 (en) | Mesoporous compositions for use in drug delivery | |
Gopinath et al. | Pharmaceutical preformulation studies–current review | |
CN103554307A (zh) | 羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法 | |
Mureşan-Pop et al. | Solid dispersions of Myricetin with enhanced solubility: Formulation, characterization and crystal structure of stability-impeding Myricetin monohydrate crystals | |
CN104523606B (zh) | 自组装法制备棉酚及其衍生物普朗尼克纳米粒子的方法 | |
RU2322091C1 (ru) | Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии ее | |
Abdelmalek et al. | Formulation, evaluation and microbiological activity of ampicillin and amoxicillin microspheres | |
AU2015266505B2 (en) | Cyclic carbonate monomer containing double-sulfur five-membered ring functional group, and preparation method thereof | |
DK2895195T3 (en) | STABILIZED AMORPHOUS FORM OF AGOMELATIN, A PROCEDURE FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT | |
Lima et al. | In vitro schistosomicidal activity of the lignan (−)-6, 6′-dinitrohinokinin (DNHK) loaded into poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles against Schistosoma mansoni | |
Belenova et al. | Use of solid dispersion systems in pharmacy | |
EP1915131A1 (en) | Process | |
Saffari et al. | Formulation and in vitro Evaluation of Eudragit L100 piroxicam | |
Banerjee et al. | Influence on variation in process parameters for the design of xanthan-gum-facilitated ethyl cellulose microparticles for intestinal specific delivery | |
WO2017042839A1 (en) | Novel eltrombopag salt and preparation thereof | |
RU2810504C1 (ru) | Способ повышения растворимости Триазавирина | |
Mohamed et al. | Study the effect of 12-hydroxyoctadecanoic acid concentration on preparation and characterization of floating organogels using cinnarizin as modeling drug | |
Kadir et al. | Study of binary and ternary solid dispersion of spironolactone prepared by co-precipitation method for the enhancement of Oral bioavailability |