PT1416917E - ''dispersão aquosa compreendendo nanopartículas estáveis de um triglicérido de cadeia média (mct) activo insolúvel em água e um do tipo excipiente'' - Google Patents

Description

"DISPERSÃO AQUOSA COMPREENDENDO NANOPARTÍCULAS ESTÁVEIS DE UM TRIGLICÉRIDO ACTIVO DE CADEIA MÉDIA (MCT) INSOLÚVEL EM ÁGUA E UM DO TIPO EXCIPIENTE" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma dispersão de partículas estável, em particular, partículas com sub-mícrons num meio aquoso e a uma dispersão de partículas estável num meio líquido, mais particularmente, a um processo para a preparação de uma dispersão de partículas compreendendo um composto farmacologicamente activo, substancialmente, insolúvel em água num meio aquoso, cujas partículas não, substancialmente apresentam, qualquer aumento no tamanho após armazenamento no meio aquoso, em particular, a dispersões aquosas de partículas que, substancialmente, não apresentam crescimento de nulo mediado por maturação de Ostwald.

As dispersões de um material sólido num meio líquido são necessárias para uma série de aplicações diferentes incluindo pinturas, tintas, dispersões de pesticidas e outros agroquímicos, dispersões de biocidas e dispersões de compostos farmacologicamente activos. No campo farmacêutico, vários compostos farmacclogicamente activos t&s solubilidades aquosas muito baixas que podem resultar em baixa biodisponibilidade quando os referidos compostos são administrados a um doente. A biodisponibilidade dos referidos compostos pode ser melhorada por redução do tamanhc de partícula do composto, em particular, a um tamanho sub-mícron, porque isto aumenta a velocidade de dissolução e, assim, a absorção do composto. A formulação de composto farmacologicamente activo ccmo uma suspensão aquosa, em particular, uma suspensão com um tamanho de partícula sub-micron, permite que o composto seja administrado per via intravenesa proporcionando, assim, uma via de administração alternativa pode aumentar a biodisponibilidade em comparação com a administração oral.

No entanto, em geral, se existir uma gama de tamanhos de partículas dispersa num meio, vai existir uma velocidade de dissolução diferencial das partículas no meio. A dissolução diferencial resulta em as partículas menores serem termodinamicamente instáveis relativamente as partículas maiores e dá origem a um fluxo de material das partículas menores para as partículas maiores. 0 efeito disto é que as partículas menores dissolvem-se no meio, enquanto material é depositado nas partículas maiores resultando, assim, num aumento do tamanho de partícula. O referido mecanismo para o crescimento de partícula é conhecido como maturação de Ostwald (Ostwald, Z Phys. Chem. (.34), 1900, 495-503). O crescimento de partículas numa dispersão pode resultar em instabilidade da dispersão durante o armazenamento resultando na sedimentação de partículas da dispersão. E particularmente importante que o tamanho de partícula numa dispersão de um composto farmacologicamente activo permaneça constante porque uma variação no tamanho de partícula afecta, provavelmente, a biodisponibilidade e, assim, a eficácia do composto. Além disso, se a dispersão é necessária para a administração intravenesa, o crescimento das partículas na dispersão pode tornar a dispersão desadequada para este propósi lo conduzindo, possivelmente, a efeites secundários adversos ou perigoses. 0 crescimento de partícula teórico resultante da maturação de Ostwaltí seria eliminado se todas as partículas na dispersão tivessem o mesmo tamanho. No entanto, na prática, não é possível conseguir um tamanho de partícula completamente uniforme e mesmo pequenas diferenças nos tamanhos de partícula podem originar o crescimento de partícula.

Podem ser preparadas suspensões aquosas de um material sólido por fragmentação mecânica, por exemplo, por moagem. 0 documento US 5145648 descreve a moagem húmida de uma suspensão de um composto pouco solúvel num meio aquoso. No entanto, a fragmentação mecânica de um material, por exemplo, por moagem, proporciona geralmente uma distribuição alargada de tamanhos de partícula.

Além disso, a fragmentação mecânica é menos eficiente em termos de redução de tamanho de partícula quando aplicada a material de partida não cristalino. 0 documento US 4826689 descreve um processo para a preparação de partículas de tamanho uniforme de um sólido, por infusão de um líquido precipitador aquoso, numa solução do sólido, num líquido orgânico, em condições controladas de temperatura e velocidade de infusão, controlando, assim, o tamanho de partícula. 0 documento US 4997454 descreve um processo semelhante em que o liquido precipitador é não aquoso. Ha: entanto, quando as partículas têm uma solubilidade baixa mas finita no meio precipitador, o tamanho de crescimento de partícula é observado após as partículas terem precipitadc. Para manter um determinado tamanho de partícula utilizando estes processos é necessário isolar as partículas logo que tenham precipitado para minimizar o crescimento de partícula. Assim, partículas preparadas de acordo com estes processos não podem ser armazenadas nua meio líquido como uma dispersão. Miss disso, para alguns materiais, a velocidade de maturação de Ostwald é tãc grande que não é pratico isolar partículas pequenas (em especial, nanopartículas) da suspensãc. W. J. Higuchi e J. Misra (J. Pharm. Sei., 51 (1962) 459) descrevem um método para inibir o crescimento das gotículas de óleo, em emulsões Cleo em água, por adição de um composto hidréfobo (tal como hexadeeano) a fase de óleo da emulsão. 0 documento US 6074986 (W095/Q7614) descreve a adição de um material polimerico, tendo um peso molecular de até 10000, a fase de óleo dispersa de uma emulsão óleo em água para inibir a maturação de Ostwald. Welin-Berger et al. (Int. Jour. of Pharmaceutics 200 (2000) pp 249-260) descreve a adição de um material hidrófobo a fase de óleo de uma emulsão óleo em água para inibir a maturação de Ostwald das gotíeulas de óleo na emulsão. Nestas últimas três referências, o material adicionado a fase de óleo é dissolvido na fase de óleo para dar um óleo de fase unitária disperso no meio contínuo aquoso. O documento EP 589838 descreve a adição de um estabilizante polimérico para estabilizar uma emulsão óleo em água em que a fase dispersa ê um pesticida hidrófobo dissolvido num solvente hidréfobo. O documento US 4348385 uma dispersãc de um pesticida sólido num solvente orgânico ao qual é adicionado um dispersar.te iónico para controlar a maturação de Ostwald. 3 documento WO descreve um processo para preparar nanocápsulas vesiculares por formação de uma emulsão Cieo em ágca em que a fase de óleo dispersa compreende um material concebido para formar um invólucro de nanocápsula, um solvente crgânico e, opcionalmente, um ingrediente activo. Após formação de uma emulsão estável, o solvente é extraído para deixar uma dispersão de nanocápsulas. 0 documento US 5100591 descreve um processo em que partículas, compreendendo um complexo entre a substância insolúvel em água e um fosfolipido, são preparadas por coprecipitação da substância e do fosfolipido para dentro de um meio aquoso. Geralmente, a razão molar de fosfolipido para substância é 1:1 para assegurar que um complexo seja formado. O documento US 4610868 descreve veículos de matriz lipídica em que as partículas de uma substância estão dispersas numa matriz lipídica. A fase principal do veículo matriz lipídica compreende um material lipídico hidrófobo, tal como um fosfolipido.

Constatou-se, surpreendentemente, que dispersões estáveis de partículas sólidas num meio aquoso podem ser preparadas utilizando um processo de precipitação, sem a necessidade de solventes imiscíveis em água ou a formação de uma emulsão. As dispersões preparadas de acordo com a presente invenção apresentam pouco ou nenhum crescimento de partícula após precipitação mediada por maturação de Ostwald.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas sólidas num meio aquoso compreendendo: combinar (a) uma primeira solução compreendendo uir.a substância farmacoiogicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, um solvente orgânico miscívei em água e um inibidcr com (b) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabiiizante, precipitando, assim, partículas sólidas compreendendo o inibidor e a substância farmacoiogicamente activa; e, opcionalmente, remoção do solvente orgânico miscivel em água; em que: (i) o inibidor é um composto orgânico hidrófobo não polimérico que é, substancialmente, insolúvel em água; (ii) o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacoiogicamente activa; (iii) o inibidor não é um fosfolípido e (iv) o inibidor é suficientemente miscívei com a substância farmacoiogicamente activa para formar as referidas partículas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária. 0 processo de acordo com a presente invenção possibilita a preparação de dispersões estáveis de partículas muito pequenas, em especial, nanopartículas, em concentração elevada sem a necessidade de isolar rapidamente as partículas de meio líquido para dentro do qual foram precipitadas para evitar o crescimento de partícula. A dispersão de acordo com a presente invenção é estável, pelo que se pretende dizer que as partículas sólidas na dispersão apresentam crescimento de partícula reduzido ou praticamente nulo, mediado por maturação de Ostwald. Pelo termo "crescimento de partícula reduzido" entende-se que a velocidade de crescimento de partícula, mediado por maturação de Ostwald, é reduzido em comparação com partículas preparadas sem a utilização de um inibidor. Pelo termo "crescimento de partícula praticamente nulo" entende-se que o tamanho de partícula médio das partículas no meio aquoso não aumenta mais do que 10% (de um modo mais preferido, não mais do que 5%) durante um período de 1 hora, a 20 "C, após precipitação para dentro da fase aquosa no presente processo. De um modo preferido, as partículas apresentam crescimento de partícula praticamente nulo.

Entender-se-á que nos casos em que as partículas sólidas são precipitadas numa forma amorfa, as partículas resultantes irão, geralmente, reverter eventualmente para uma forma cristalina, termodinamicamente mais estável, após armazenamento como uma dispersão aquosa. O tempo dispendido para as referidas dispersões recristalizarem é dependente da substância e pode variar desde algumas horas até vários dias. Geralmente, a referida recristalização irá resultar em crescimento de partícula e formação de partículas cristalinas grandes que são propensas a sedimentação a partir da dispersão. Entender-se-á que a presente invenção não evita a conversão de partículas amorfas, na suspensão, para um estado cristalino. A presença do inibidor nas partículas, de acorde com a presente invenção, reduz significativamente ou elimina o crescimento de partícula mediado por maturação de Ostwald, como descrito aqui acima. Assim, as partículas são estáveis paro maturação de Ostwald e o termo "estável", aqui utilizado, deverá ser interpretado em conformidade.

As partículas sólidas na dispersão têm, de um modo preferido, um tamanho medio de partícula inferior a 10 pm, de um modo mais preferido, inferior a 5 pm, ifes um modo ainda mais preferido, inferior a 1 pm e, em especial, inferior a 500 nm. E especialmente preferido que as partículas na dispersão tenham um tamanho médio de partícula de desde 10 até 500 nm, mais especialmente, desde 50 até 300 nm e, ainda mais especialmente, desde 100 até 200 nm. O tamanho medio das partículas na dispersão pode ser medido utilizando técnicas convencionais, por exemplo, por dispersão dinâmica de luz para medir o tamanho de partícula médio a partir da intensidade.

Geralmente, as partículas sólidas na dispersão, preparadas de acordo com a presente invenção, apresentam uma distribuição de tamanho de partícula unimodal limitado.

As partículas sólidas podem ser cristalinas, semi-cristalinas ou amorfas. Numa forma de realização, as partículas sólidas compreendem uma substância farmacologicamente activa numa forma praticamente amorfa. Isto pode ser vantajoso visto que muitos compostos farmacológicos apresentam biodisponibilidade acrescida na forma amorfa em comparação com as suas formas cristalinas ou semi-cristalinas. A forma exacta das particuias obtidas irá depender das condições utilizadas durante o passo de precipitação do processo. Geralmente, o presente processe resulta numa precipitação rápida da substância e na formação de partículas praticamente amorfas. Ά substância farmacologicamente activa na primeira solução tem uma solubilidade em água a 25 "C inferior a Cd 5 mg/mL, de um modo preferido, inferior a 0,1 síg/rfL e, em especial, infericr a 0,05 mg/mL. O maior efeito na inibição do crescimento de paxticula é observado quando a substância tem uma solubilidade em água a 25 "C superior a 0,05 pg/mL. Numa forma de realização preferida, a substância tem uma solubilidade na gama de desde 0,05 pg/mL até 0-,5 mg/mL, por exemplo, desde 0,05 pg/mL até 0,05 mg/mL. A solubilidade da substância em água pode ser medida utilizando uma técnica convencional. Por exemplo, uma solução saturada da substância é preparada por adição de uma quantidade em excesso da substância a água a 25 °C e permitindo que a solução equilibre durante 48 horas. Os sólidos em excesso são removidos por centrifugação ou filtração e a concentração da substância em água é determinada por uma técnica analítica adequada, tal como HPLC. Várias classes de compostos farmacologicamente activos são adequadas para utilização na presente invenção incluindo, mas sem estar limitado a, agentes anticancerígenos (por exemplo, bicalutamida), esteróides, de um modo preferido, glucocorticosteróides (em especial, glucocorticosteróides anti-inflamatórios, exemplo, budesonida) agentes anti-hipertensores (por exemplo, felodipina ou prazosina), bloqueadores beta (por exemplo, pindolol ou propranolol), agentes hipolipidémicas, anticoagulantes, antitrombóticos, agentes antifúngicos (por exemplo, griseofuivina), agentes antivirais, antibióticos, agentes antibacterianos (por exemplo, ciprofioxacina), agentes antipsicóticos, antidepressivos, sedativos, anestésicos, agentes anti-inflamatórios compostos para o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, por exemplo, composios descritos no documento MlfS/çSIOó e outros compostos anti-inflamatórios, por exemplo, cetoprofeno), anti-histamínicos, hormonas (por exemplo, testosterona), modificadores imunológiccs ou agentes contraceptivos. A substância pode compreender uma única substância tendo uma solubilidade em água a 25 "C inferior a 0,5 mg/mt ou uma combinação de duas ou mais das referidas substâncias.

Inibidor O inibidor é um composto orgânico hidrófobo, não polimérico, que é menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa presente na primeira solução e em que o inibidor não á um fosfolípido. Os inibidores adequados têm uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,1 mg/L, de um modo mais preferido, inferior a 0,01 mg/L. Numa forma de realização da invenção o inibidor tem uma solubilidade em água a 25 "C inferior a 0,05 μα/mL, por exemplo, desde 0,1 ng/mL tti 0,05 pg/nL.

Numa forma de realização da invenção, o inibidor tem um peço molecular inferior a 2000, tai como inferior a 500, por exemplo, inferior a 400. Noutra fmas* de realização da invenção, s inibidor tem um peso inferior a 1000, por exemplo, inferior a 600. Por exemplo, o inibidor pode ter um peso molecular na gama de desde 2C0 até 2000, de um modo preferido, um peso molecular na gama de desde 40C até 1000, de um modo mais preferido, desde 400 até 600.

Os inibidores adequados incluem um inibidor 600. seleccionaao das classes íil a (vi) ou uma combinação de dois ou mais dos referidcs inibidores: (i) um mono-, di- ou (de um modo mais preferido) um tri-glicérido de um ácido gordo. Os ácidos gordos adequados incluem ácidos gordos de cadeia média contendo desde 8 até 12, de um modo mais preferido, desde 8 ate 10 átomos de carbono ou ácidos gordos de cadeia longa contendo mais do que 12 átomos de carbono, por exemplo, desde 14 até 20 átomos de carbono, de um modo mais preferido, desde 14 até 18 átomos de carbono. O ácido gordo pode ser saturado, insaturado ou uma mistura de ácidos saturados e insaturados. O ácido gordo pode conter, opcionalmente, um ou mais grupos hidroxilo, por exemplo, ácido ricinoleico. O glicerido pode ser preparado por técnicas bem conhecidas, por exemplo, esterificação de glicerol com um ou mais ácidos gordos de cadeia longa ou média. Numa forma de realização preferida, o inibidor é uma mistura de triglicéridos obteníveis por esterificação de glicerol com uma mistura de ácidos gordos de cadeia longa ou, de um modo preferido, média. As misturas de ácidos gordos podem ser obtidas por extracção a partir de produtos naturais, por exemplo, de um óleo natural, tal como óleo de palma. Os ácidos gordos extraídos de óleo de palma contêm, aproximadamente, 50 a 80% em peso de ácido decanóico e desde 20 até 50% em peso áe ácido octanóico. A utilização de uma mistura ae ácidos gordos para esterificar glicerol proporciona uma mistura de glicéridos contendo uma mistura ae diferentes comprimentos de cadeia acilo. Os triglicéridos de cadeia Longa e média estão comercialmente disponíveis. Por exemplo, um triglicérido de cadeia média (MCT) preferido contendo grupos acilo com 8 a 12, de cm modo mais preferido, 8 a 10 átomos de carbono, é preparado por esterificação de glicerol com ácidos gordos extraídos a partir de óleo de palma, proporcionando uma mistura de trigliceridos contendo grupes acilo com 8 a 12, de um modo mais preferido, 8 a 10 átomos de carbono. Este MCT esta comercialmente disponível como Miglyol 812N (Huls, Alemanha). Outros MCT comercialmente disponíveis incluem Miglyol 810 e Miglyol 818 (Huls, Alemanha). Ainda outro triglicérido de cadeia média adequado é trilaurina (trilaurato de glicerol) . Os trigliceridos de cadeia longa comercialmente disponíveis incluem óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de girassol, óleo de rícino ou óleo de semente de colza.

Os mono e di-glicéridos podem ser obtidos por esterificação parcial de glicerol com um ácido gordo adequado, ou mistura de ácidos gordos. Se necessário, os mono- e di-glicéridos podem ser separados e purificados utilizando técnicas convencionais, por exemplo, por extraeção a partir de uma mistura reaccional após esterificacão. Quando é utilizado um mono-glicérido, de um modo preferido, é um mono glicérido de cadeia longa, por exemplo, um mono-glicérido formado por esterificação de glicerol com um ácido gordo contendo 18 átomes de carbono;

Ui). um mono- cu (de um modo preferido) di-éster de um ÓíqIde ácido gordo. De um mede preferido, o díol é um diol alifático que pode ser saturado ou insaturado, por exemplo, um ioi que pode ser um diol de cadeia linear ou cadeia ramificada. De um modo mais preferiao, o diol ê um que pode ser erns cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo, t \ 1. ... 1 ou propilenogiicol. Os ácidos gordos adequados incluem ácidos gordos de cadeia média e longa, descritos acima em relação acs glicéridos. Os ésteres preferidos são di-ésteres de propilenogiicol com um ou mais ácidos gordos contendo desde 8 até 10 átomos de carbono, por exemplo, Miglyol 840 (Huls, Alemanha); (iii) um éster de ácido gordo de um alcanol ou de um cicloalcanol. Os alcanóis adequados incluem a iostc-l de um modo mais preferido, alcanóis-C2-6 que podem ser de cadeia linear ou cadeia ramificada, por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol ou terc-butanol. Os cicloalcanóis adequados incluem cicloalcanóis-C3-6, por exemplo, ciclo-hexanol. Os ácidos gordos adequados incluem ácidos gordos de cadeia média e longa descritos acima em relação aos glicéridos. Os ésteres preferidos são ésteres de um com um ou mais ácidos gordos contendo desde 8 até 10 átomos de carbono ou, de um modo mais preferido, 12 a 29 átomos de carbono, cujo ácido gordo pode ser saturado ou insaturado. Os ésteres adequados incluem, por exemplo, miristrato de isopropilo ou oleato de etilo; (iv) uma cera. As ceras adequadas incluem ésteres de um ácido gordo de cadeia longa com um álcool contendo, pelo menos, 12 átomos de carbono. O álcool pode ser um álcool alifático, um álcool aromático, um álcool contendo grupos alifáticos e aromáticos ou uma mistura de dois ou mais dos referidos álcoois. Quando o álcool é um álcool alifático pode ser saturado ou insaturado. O álcool alifático pede cíclico . ser de cadeia ler, cadeia ramificada ou Os álcoois alifáticos adequados incluem os contendo mais do que 12 átcmos de carbono, de um modo preferido, mais do que 14 átcmos de carbono, em especial, mais do que 18 átcmos de carbono, per exemplo, desde 12 até 40, de um modo mais preferido, 14 a 36 e, em especial, desde 18 &iê 34 átomos de carbono. Os ácidos gordos de cadeia longa adequados incluem os descritos acima em relação aos glicéridos, de um modo preferido, os contendo mais do que 14 átomos de carbono, em especial, mais do que 18 átomos de carbono, por exemplo, desde 14 até 40, de um modo mais preferido, 14 a 36 e, em especial, desde 18 até 34 átomos de carbono. A cera pode ser uma cera natural, por exemplo, cera de abelha, uma cera derivada a partir de material de planta, ou uma cera sintética preparada por esterificação de um ácido gordo e um álcool de cadeia longa. Outras ceras adequadas incluem ceras de petróleo, tal como uma cera de parafina; (v) um álcool alifático de cadeia longa. Os álcoois adequados incluem os com 6 ou mais átomos de carbono, de um modo mais preferido, 8 ou mais átomos de carbono, tal como 12 ou mais átomos de carbono, por exemplo, desde 12 até 30, por exemplo, desde 14 até 20 átomos de carbono. É especialmente preferido que o álcool alifático de cadeia longa tenha desde 6 áté 20, mais em especial, desde 6 até i4 átomos de carbono, por exemplo, desde 8 até 12 ái&r&SJ de carbono, o álcool pode sei de cadeia iinear, cadeia ramificada, saturado ou insaturade. Exemplos de álcoois de cadeia Longa adequados incluem 1-hexanol, 1-decanol, 1-hexadecanol, 1-octadecanol ou i-heptadecanol (de um modo mais preferido, 1-decano:) ; ou óleo vegetal drogenado, exemplo, óleo de rícino hidrogenado.

Numa forma de realização da presente invenção o inibidor é seleccionado a partir de um triqlicérido de cadeia media e de um álcool alifático de cadeia longa contendo desde 6 até 12, de um modo preferido, desde 10 até 20 átomos de carbono. Os triglicéridos de cadeia média e álcoois alifáticos de cadeia longa preferidos são como definidos acima. Numa forma de realização preferida, o inibidor e seleccionado a partir de um triglicérido de cadeia média contendo grupos acilo com desde 8 até 12 átomos de carbono ou uma mistura dos referidos triglicéridos (de um modo preferido, Miglyol 812N) e um álcool alifático contendo desde 10 até 14 átomos de carbono (de um modo preferido, 1-decanol) ou uma sua mistura (por exemplo, uma mistura compreendendo Miglyol 812N e 1-decanol).

De um modo adequado, o inibidor é um líquido a temperatura a qual a dispersão ó preparada. De um modo preferido, o inibidor é liquido a temperatura ambiente (25 "C).

De um modo preferido, o inibidor é um material farmaceuticamente inerte. 0 inibidor está presente nas partículas numa quantidade suficiente para evitar a maturação de õstwaid das partículas na suspensão. De um modo preferido, r inibidor será o componente minoritário nas partículas sólidas formadas no presente processo compreendendo o inibidor e a substância farmacologicamente activa. Assim, um modo preferido, g inibidor está presente numa quantidade que à apenas suficiente para evitar a maturação a de Ostwald das partículas na dispersão minimizando, assim, quantidade de inibidor presente nas partículas.

Nas formas de realização da presente invenção a fracção massica de inibidor relativa ao peso total de inibidor e substância farmacologicamente activa (i ,e., peso de inibidor/peso de Lnibidor v peso de substância farmacologicamente activa) é desde 0,01 ate 0,99, de um modo preferido, desde 0,01 até 0,5, em especial, desde 0,05 até 0,3 e, mais em especial, desde 0,06 até 0,25. Numa forma de realização preferida, a fracção mássica de inibidor relativa ao peso total de inibidor e substância farmacologicamente activa e inferior a 0,5, de um modo mais preferido, 0,3 ou inferior, por exemplo, desde 0,05 até 0,3, tal como desde 0,06 até 0,25, por exemplo, cerca de 0,2. Isto é particularmente preferido para uma substância farmacologicamente activa, como um nível elevado de inibidor (e. g., uma fracção mássica acima de 0,5) pode dar origem a efeitos secundários indesejados e/ou afectar a velocidade de dissoluçâo/biodisponibilidade da substância farmacologicamente activa quando administrada in vivo.

Além disso, constatou-se que, em geral, uma razão mássica baixa de inibidor relativa ao inibidor e substância farmacologicamente activa (i. e., inferior a 0,5) é suficiente para evitar o crescimento de partícula por maturação de Ostwald permitindo, assim, que sejam preparadas partículas pequenas (de um modo preferido, inferior a 1 pm, de um modo preferido, inferior a 500 nm) estáveis. Um tamanho de partícula pequeno e constante é frequentemente desejável, em especial, quando é utilizada a substância farmacologicamente activa, por exemplo, para administração intravenosa.

Uma aplicação das dispersões preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção é o estudo da tcxicologia de um composto farmacologicamente activo. As dispersões preparadas de acordo com o presente processo podem apresentar biodisponibilidade melhorada em comparação com dispersões preparadas utilizando processos alternativos, em particular, quando o tamanho de partícula da substância é inferior a 0,5 pm. Nesta aplicação, é vantajoso minimizar a quantidade de inibidor relativa ao composto activo de modo a que sejam minimizados quaisquer efeitos na toxicologia associada com a presença do inibidor.

Quando a substância farmacologicamente activa tem uma solubilidade considerável no inibidor, a razãc mássica de inibidor relativa a substância farmacologicamente activa deverá ser seleccionada de modo a assegurar que a quantidade de substância farmacologicamente activa exceda a necessária para formar uma solução saturada da substância farmacologicamente activa no inibidor. Isto assegura que partículas sólidas da substância farmacologicamente activa são formadas na dispersão. Isto é importante quando o inibidcr e um líquido a temperatura a qual a dispersão é preparada (por exemplo, temperatura ambiente) para assegurar que o processo não resulte na formação de gotículas líquidas compreendendo uma solução da substância farmacologicamente activa no inibidor, ou um sistema de duas fases compreendendo a substância sólida e grandes regiões do inibidor líquido.

Sem querer ficar obrigado pela teoria, acredita-se sistemas em que existe uma separação de fase entre a substância e o inibidor nas partículas sáo mais propensas à maturação de

Ostwald do que aqueles em que as partículas sólidas formam um sistema de fase praticamente unitária. Em conformidade, numa forma de realização preferida, o inibidor e suficientemente miscível no material farmacologicamente activo para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária. & composição das partículas, formadas de acordo com a presente invenção, pode ser analisada utilizando técnicas convencionais, por exemplo, análise da solubilidade (termodinâmica) da substância farmacologicamente activa no inibidor, entropia de fusão e pontos de fusão obtidos utilizando técnicas de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) rotineiras para, assim, detectar a separação de fase nas partículas sólidas. Alem disso, estudos de nano-suspensóes utilizando ressonância magnética nuclear (RMN) (e. g., alargamento de linha de ambos os componentes nas partículas) podem ser utilizados para detectar a separação de fase nas partículas.

Geralmente, o inibidor deve ter uma miscibilidade suficiente com a substância para formar uma partícula de fase praticamente unitária, pelo que se entende que o inibidor está disperse molecularmente na partícula sólida ou está presente em pequenos domínios de inibidor disperso ao longo da partícula sólida. Julga-se que para muitas substâncias, a mistura substância/inibidor á uma mistura não ideal, pelo que se entende que a mistura de dois componentes é acompanhada por uma variação de entaipia não nula.

Uma indicação da miscibiiidade substância/inibidor nas partículas sólidas é proporcionada pelo parâmetro de interaeção b para a mistura substância-inibidor. 0 parâmetro χ pode ser derivado das teorias bem conhecidas de Bragg-Williams, Flory-Huggins ou Solução Regular (ver, e. g., Jõnsson, B. Lindman, Ε. Holmberg, Β. Kronberg, "Surfactants and Polymers in Soiution", John Wiley & Sons, 1998 e Neau et ai, Pharmaceuticai Research, 14, 6C1 1997) . Numa mistura ideal, % é C e, de acordo com a teoria de Bragg-Wiliiams, não haverá separação de fase numa mistura de dois componentes desde que X < 2. Acredita-se que em muitas partículas, preparadas de acordo com a presente invenção, a substância e inibidor não são misturas ideais e, assim, o valor de χ não é zero.

Constatou-se, surpreendentemenre, que quando χ é < 2,5 as partículas sólidas, preparadas de acordo com a invenção, apresentam pouca ou nenhuma maturação de Ostwald. Julga-se que os sistemas em que x é > 2,5 são propensos a separação de fase e são menos estáveis a maturação de Ostwald. De um modo adequado, o valor de χ da mistura substância-inibidor e 2 ou inferior, por exemplo, desde 0 até 2, de um modo preferido, 0,1 a 2, tal como 0,2 a 1,8.

Muitas substâncias orgânicas de moléculas pequenas (Mw < 1000) estão disponíveis na forma cristalina ou podem ser preparadas na forma cristalina utilizando técnicas convencionais (por exemplo, por recristalização a partir de um sistema de solventes adequado). Nestes casos, o parâmetro χ da mistura substância e inibidor é facilmente determinado a partir da Equação I: - iUl, lníiÇ/T]/R - In x3-· (1-w.bf da substância farmacologicamente / :>. é a entrcpia de fvMo activa cristalina (medida utilizando uma técnica convencionai, tal como medida de DSC);

Tm e c ponto de fusão (K) da substância farmacologicamente activa cristalina (aedido utilizando uma técnica convencionai, tal como medida de DSC); T e a temperatura da dispersão (K); R e a constante do gás; e xSi e a solubilidade da fracção molar da substância farmacologicamente activa cristalina no inibidor (medida utilizando técnicas convencionais para determinar a solubilidade, por exemplo, como descrito aqui acima). Na equação acima, Tn e AS, referem-se ao ponto de fusão da forma cristalina do material. Nos casos em que a substância pode existir na forma de polimorfos diferentes, Tn e AS, são determinados para a forma polimórfica da substância que é a mais estável a temperatura da dispersão. Entender-se-á que a medida de AS, e rSi são realizadas na substância farmacologicamente activa cristalina antes da formação da dispersão, de acordo com a invenção e, assim, permite que seja seleccionado um inibidor preferido para o material farmacologicamente activo por realização de medidas simples no material cristalino a granel. A solubilidade da fracção molar da substância armacoiogicamenle activa cristalina os inibidor (xbi) é, implesmente, o r.úmero de moles de substância por mole de nibidor presente numa solução saturada da substância no inibidor. Como será entendido, a equação acima é derivada para um sistema de dois componentes de uma substância e um inibidor. ííoí; sistemas em que o inibidor contém mais do que compcsto (por exemplo, no caso de um triglicérido de cadeia média compreendendo uma mistura de triglicéridos, tal como Miglyol ou quando é utilizado uma mistura de inibidores) é suficiente para calcular xSi em termos de "molaridade evidente" da mistura de inibidores. A molaridade evidente da referida mistura é calculada, para uma mistura de n componentes inibidores, como sendo: ««ΜΛ = i litro de evidente mistura de inibidor) * t (*/!·**} + (b/Mwfe) + · · gm/Hna) ] em que: a, b . . « são a fracção massica de cada componente na mistura de inibidor (por exemplo, para o componente a isto é %p/p do componente a/100); e

Mwa. . . . Mwn e o peso molecular de cada componente a..n na mistura. x3i d então calculado como:

Solubilidade molar da substância cristalina na mistura de inibidor (mol/L) xsi = -

Molaridade evidente da mistura de inibidor (mol/L)

Quando a inibidor é um sólido à temperatura que a dispersão é preparada, a çoiubilidade da fracção molar, x3:, pode ser estimada por medição da soiubilidade da fracção melar numa série de temperaturas acima do ponto de fusão do inibidor e extrapolar a solubilidade de volta à temperatura desejada. No entanto, como mencionado aqui acima, é preferido que o inibidor seja am líquido â temperatura que a dispersão é preparada. Isto e vantajoso porque, entre outras coisas, a utilização de um inibidor líquido permite que o valor ae xb seja medido directamente.

Em determinados casos, pode não ser possível obter o material farmacologicamente activo numa forma cristalina, em particular, no caso de moléculas orgânicas grandes que são muitas vezes amorfas. Nesses casos, os inibidores preferidos são os que são suficientemente miscíveis com o material farmacologicamente activo para formar uma mistura praticamente de fase unitária, o material farmacologicamente activo pode ser determinado utilizando experimentação rotineira. Por exemplo, a substância e inibidor podem ser dissolvidos num solvente orgânico adequado seguido de remoção do solvente para deixar uma mistura da substância e inibidor. A mistura resultante pode então ser caracterizada utilizando uma técnica rotineira, tal como caracterização DSC, para determinar se a mistura e, ou não, um sistema de fase unitária. Este método empírico permite que inibidores preferidos sejam seleccionados para uma substância em particular e ira proporcionar partículas sólidas de fase praticamente unitária na dispersão preparada de acordo com a presente invenção.

Numa forma de realização adicional da presente invenção, a miscibilidade da substância e do inibidor pode ser aumentada pela adição de um co-inibidor adequado à primeira solução no presente processo. A presença do co-inibidor aumenta a miscibilidade da mistura da substância e do inibidor, reduzindo assim o valor de >: e reduzindo, ou evitando ainda mais, a maturação de Ostwald. Os co-inibidores adequados incluem um inibidor como definido aqui 0:11:¾ de um modo preferido, um iníbidor seleccionado das classes (i) a (vi) listadas aqui acima. ibiM forma de realização preferida, quando o inibidor é um triglicérido de cadeia média contendo grupos acilo com 8 a 12 átomos de carbono (ou uma mistura dos referidos triglicéridos, tal como Migiyol 812N), um oo-inibidor preferido e um álcool alifático de cadeia longa contendo 6 ou mais átomos de carbono (de um modo preferido, desde 6 ate 14 átomos de carbono), por exemplo, 1-hexanol ou, de um modo mais preferido, 1-decanol. A razão mássica de inibidor:co-inibidor é seleccionada para dar o valor de χ desejado da mistura substância/inibidor/co-inibidor e pode ser variado ao longo de limites alargados, por exemplo, desde 10:1 até 110 tal como aproximadamente 1:1. Os valores preferidos para χ são como definidos aqui acima. O inibidor na presente invenção não é um fosfolipido. Os referidos lipidos têm um fósforo hidrófilo contendo grupos 'cabeça" e um ou mais grupos "cauda" lipófilos. Os referidos fosfolípidos são capazes de formar bicamadas lipídicas e apresentar efeitos tensoactivos. Exemplos de fosfolípidos excluídos da presente invenção incluem, por exemplo, os fosfolípidoç descritos no documento US 5100591.

Solvente Orgânico Miscível em Água O solvente orgânico miscível em água na primeira fase é, de um modo preferido, miscível com água em todas as proporções. 0 solvente orgânico miscível em água também deve ser um solvente para ambos, a substância farmacologicamente activa e o inibidor. O solvente orgânico miscível em água é seleccionado de modo que o iníbidor e a substância farmacologicamente activa tenham, cada em uma solubilidade suficiente no solvente orgânico água para permitir a fbae um precipitado da substância farmacologicamente activa quando a primeira solução é combinada com a fase aquosa. De um modo adequado, o inibidor e a substância farmacologicamente activa têm, cada um, uma solubilidade de 10 mg/mL, ou mais, no solvente orgânico miscivel em água.

Geralmente, e preferido que a concentração da substância farmacologicamente activa no solvente orgânico miscivel em água seja tão alta quanto possível para contribuir para uma precipitação eficiente. A concentração mais elevada da substância farmacoloqicamente activa no solvente orgânico miscivel em água é determinada pela solubilidade da substância no solvente. No entanto, constatámos que pode ser utilizada uma vasta gama de concentrações no presente processo. Tipicamente, é suficiente uma concentração de substância farmacologicamente activa de 1% em peso, ou mais, no solvente orgânico.

Na primeira solução, o inibidor e/ou a substância farmacologicamente activa devem ser completamente dissolvidos no solvente orgânico miscivel em água. A presença de partículas do inibidor e/ou da substância farmacologicamente activa na primeira solução pode resultar num fraco controlo da distribuição do tamanho de partícula na dispersão.

Se exigido, a solubilidade do inibidor e/ou da substância farmacologicamente activa no solvente orgânico miscivel em água gtdft ser aumentada por aquecimento de una mistura do inibidor, substância farmacologicamente activa e solvente orgânico miscivel em água, para proporcionar uma solução. A solução é ser combicada com a fase então mantida a temperatura elevada aquosa no processo.

Como será entendido, a selecção de solvente orgânico miscível em água será dependente da natureza da substâccia farmacologicamente activa. Quando a substância farmacologicamente activa é um composto orgânico, o solvente orgânico miscivel em água deverá ter uma constante dieléctrica suficientemente baixa para ser capaz de dissolver a substância farmacologicamente activa e o inibidor. Os solventes miscíveis em água adequados para dissolver uma substância orgânica farmacologicamente activa incluem um álcool miscivel em água, por exemplo, metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etilenoglicol ou propilenoglicol; sulfóxido de dimetilo; dimetilformamida; um éter miscivel em água, por exemplo, tetra-hidrofurano; um nitrilo miscivel em água, por exemplo, acetonitrilo; uma cetona miscivel em água, por exemplo, acetona ou metiletilcetona; uma amida, por exemplo, dimetilacetamida, ou uma mistura de dois ou mais dos solventes orgânicos miscíveis em água acima mencionados. Um solvente orgânico miscível em água preferido é dimetilacetamida (DMA).

Precipitação Mó presente processo, a primeira solução © a fase aquosa podem ser combinadas por adição da primeira solução à fase aquosa. Em álttuqvÍÚíitb,; a fase aquosa pode ser adicionada à primeira solução. Durante a combinação da primeira solução e da fase aquosa as condições são controladas para dar partículas sólidas precipitadas do tamanho de partícula exigido. C tamanho de partícula resultante da combinação da primeira solução e fase aquosa é determinada por vários factores incluindo, a velocidade de agitação durante a combinação da primeira solução e da fase aquosa, a temperatura durante a combinação e a velocidade & qual a combinação se realiza. Como será evidente, é atilizada fase aquosa suficiente, durante a combinação, para extrair suficiente çolvente orgânico miscível em água a partir da primeira solução para provocar precipitação das partículas sólidas a partir da primeira solução.

As condições adequadas para a adição da fase aquosa a primeira solução para a formação de partículas com sub-mícrons estão descritas no documento US 4826689, aqui incorporado por referência, em que uma fase aquosa é injectada numa fase agitada contendo a substância dissolvida num solvente orgânico. As velocidades adequadas de adição são, tipicamente, desde 100 mL/min até 1000 mL/min por 50 mL da primeira solução. Uma temperatura adequada para a adição é desde 0 até 100 °C, de um modo mais preferido, desde 5 até 50 °C. meio A adição da fase aquosa para dentro da primeira solução pode ser conseguida utilizando varias técnicas, por exemplo, por injecção da fase aquosa directamente para dentro da primeira solução (por exemplo, via uma seringa) ou por adição, gota a gota, da fase aquosa para dentro da primeira solução. Para produção em maior escala, a fase aquosa pode ser adicionada a primeira solução utilizando um misturador de fluidos. De um modo preferido, a primeira solução é agitada durante a adição da fase aquosa por, por exemplo, agitação, de um modo preferido, a uma velocidade suficiente para induzir um elevado grau de turbulência na primeira solução e, assim, uma precipitação e distribuição muito rápidas de partículas para dentro ou líquido da dispersão. Em alternativa, a primeira solução pode sei agitada por sonicação num banho de ultra-sons.

Quando a primeira solução é adicionada a fase aquosa, a fase aquosa é, de um modo preferido, agitada como descrito acima, intensificando, assim, a oxttaoçdo de solvente miscível em água a partir da primeira solução para dar partículas pequenas e boa dispersão das partículas no meio líquido. As velocidades e métodos de adiyão, temperatura e grau de agitação adequados são análogos aos descritos acima para a adição da fase aquosa para dentro da primeira solução.

Algumas partículas irão precipitar e formar uma dispersão uniforme sem a necessidade de um estabilizante na fase aquosa. No entanto, constatou-se que muitas partículas tendem a agregar-se após precipitação a não ser que esteja presente um estabilizante na fase aquosa. amónio quaternário e

Os estabilizantes adequados para evitar a agregação de partícula em dispersões são bem conhecidos pelos peritos na técnica. Os estabilizantes adequados incluem dispersantes e tensoactivos (que podem ser aniónicos, catiónicos ou não iónicos) ou um sua combinação. Os dispersantes adequados incluem um dispersante polimérico, per exemplo, uma polivinilpirrolidona, um álcool polivinílico ou um derivado de celulose, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hldroxietilcelulose, etil-hidrcxietilcelulose ou carboximetilcelulose. Os tensoactivos aniónicos adequados incluem sulfonatos, sulfatos ou caiboxilatos de alquilo e arilo, tal como sulfonato ou suifatc de alquilo e arilo de metal alcalino, por exemplo, dodecíIsulfato de sódio. Os tensoactivos catiónicos adequados incluem compostos de aminas gcrdas. Os tensoactivos não iónicos adequados incluem monoésteres de sorbitano que podem, ou não, conter um resíduo polioxietiieno, éteres formados entre álcoois gordos e pclioxietilenoglicóis, polioxietileno-polipropiienoglicóis, um óleo de rícino etoxilado (por exemplo, Cremophor EL) , óleo de rícino hidrogenaào etoxilado, ácido 120H-esteárico etoxilado (por exemplo Solutol H515). A fase aquosa pode conter um único estabilizante ou uma mistura de dois ou mais estabilizantes. Numa forma de realização preferida, a fase aquosa contém um dispersante polimérico e um tensoactivo (de um modo preferido, um tensoactivo aniónico), por exemplo, uma polivinilpirrolidona e dodecilsulfato de sódio. Quando o material farmacologicamente activo é um composto farmacologicamente activo, * preferido que o estabilizante seja um material farmaceuticamente aceitável.

Geralmente, a fase aquosa irá conter desde 0,01 até 1% em peso, de um modo preferido, desde 0,05 até 0,5% em peso e, em especial, desde 0,1 âtvé 0,2% em peso de estabilizante. Constatou-se que as dispersões preparadas de acordo com o presente processo necessitam de níveis inferiores de estabilizantes (tais como tensoactivos) quando comparado com processos de precipitação que não utilizam um inibidor.

Opcionalmente, pode ser adicionado estabilizante adicional à. dispersão, após precipitação das partículas para dentro da fase aquosa, para proporcionar inibição adicional de agregação de partícula na dispersão. A combinação da primeira solução e fase aquosa no processo de acordo com a presente invenção resulta numa precipitação de partículas do inibidor e material farmacologicamente activo muito rápida, pratícamente instantânea, para dar partículas do tamanho desejado com uma distribuição limitada de tamanho de partícula. A precipitayão ãllit-á a necessidade de formar uma emulsão antes da extracção do solvente orgânico miscívei em água e, assim, simplifica consideravelmente a preparação de uma dispersão de partículas sóiidas quando comparado com processos baseados em emulsões.

Opcionalmente, o solvente orgânico miscívei em água pode ser removido a partir da dispersão após a precipitação. Os métodos adequados para remover o solvente orgânico miscívei em água incluem evaporayão, por exemplo, por aquecimento da dispersão sob vácuo, osmose inversa, diálise, ultra-filtração ou filtração com fluxo cruzado. A dispersão pode ser concentrada, após precipitação das partículas, por remoção de excesso de água a partir da dispersão, por exemplo, por evaporação, secagem por aspersão ou liofilização.

Opcionalmente, podem ser adicionados componentes adicionais a dispersão, por exemplo, agentes modificadores de viscosidade, tampões, agentes de mascaramento de sabor, anti-oxidantes, conservantes ou corantes. Os componentes adicionais podem ser adicionados antes ou, de as modo mais preferido, após a precipitação das partículas.

Ainda de acordo com outra forma de realização da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas sólidas de uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade água a 25 "C inferior a 0,5 nig/mL num meio aquoso compreendendo: combinar de uma primeira compreendendo a substância farmacclogicamente activa, um solvente orgânico miscível em água e um inibidor com (b) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabilizante, precipitando, assim, partículas sólidas compreendendo o inibidor e a substância farmacclogicamente activa; e, opcionalmente, remoção do ool verdoi· orgânico miscível em água; em que o inibidor e menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa, cujo inibidor é seleccionado de um ou mais de: (i) um mono-, di- ou (de um modo mais preferido) um tri-glicérido de um ácido gordo; (ii) um mono- ou (de um modo preferido) um di-éster de um dibiS;;.·;:;:;: de ácido gordo; (iii) um ester de ácido gordo de um alcanol ou de um cicloalcanol; (iv) uma cera; (v) um álcool alifático de cadeia longa (de um modo preferido, contendo 6 ou mais átomos de carbono, por exemplo, desde 8 até 12 átomos de carbono); e (vi) um óleo vegetal hidrcgenado.

Está forma de realização da presente invenção proporciona dispersões estáveis de partículas de uma substância farmacologicamente activa sólida num meio aquoso. As dispersões preparadas de acordo com esta fcrma de realização apresentam pouco, ou nenhum, crescimento no tamanho de partícula durante o armazenamento (resultante de maturação de Ostwald).

Nesta forma de e preferido que a miscibilidade da substância farmacologlcamente activa e inibidor sejam suficientes para dar partículas sólidas de fase praticamente unitária na dispersão, de uru modo mais preferido, a mistura inibidor/substância tem um valor de % < 2,5, de um modo mais preferido, 2 ou inferior, por exemplo, desde 0 até 2, de um modo preferido, desde 0,1 até 2, em que o valor de χ é como definido aqui acima.

Nesta forma de realização, o inibidor é, de um modo preferido, um triglicérido de cadeia média (MCT) contendo grupos acilo com 8 a 12 (de um modo mais preferido, 8 a 10) átomos de carbono, ou uma sua mistura, por exemplo, Miglyol 812N. A miscibilidade do inibidor com a substância pode ser aumentada por utilização de um co-inibidor como descrito aqui acima. Por exemplo, um inibidor/co-inibidor adequado nesta forma de realização compreende um triglicérido de cadeia média (MCT), como definido acima, e um álcool alifático de cadeia longa tendo 6 a 12 (de um modo mais preferido, 8 a 12, por exemplo 10) átomos de carbono, cu uma mistura compreendendo dois ou mais dos referidos inibidores (por exemplo, 1-hexanol ou (de um modo mais preferido) 1-decanol). Um inibidor/co-inibidor preferido para utilização nesta forma de realização é uma mistura de Miglyol 812N e 1-decanol. la necessário, as partículas presentes na dispersão preparada de acordo com a presente invenção podem ser isoiadas a partir do meio aquoso após precipitação (ou remoção do solvente orgânico miscível em água, se utilizado). As partículas podem ser separadas utilizando técnicas convencionais, por exemplo, por i rto&çâtv osmose inversa, filtração por membrana, liofilização ou secagem por aspersão. 0 isolamento das partículas e útil quando as partículas compreendem um composto farmacologicamente activo, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/isL,: porque isto permite que as partículas tera.K:'; lavadas e novamente suspensas num meio aquoso esterilizado para dar uma suspensão adequada para administração a um mamífero de sangue quente (em especial, um ser humano), por exemplo, por administração oral ou parentérica (e. g., intravenosa).

Nesta forma de realização, um agente pode ser adicionado a suspensão antes do isolamento das partículas para evitar a aglomeração das partículas sólidas durante o isolamento (por exemplo, secagem por aspersão ou liofilização). Os agentes adequados incluem, por exemplo, um açúcar, tal como manitol. O isolamento das partículas a partir da suspensão também é útil quando é desejável armazenar as partículas como um pó. O pó pode então ser novamente suspenso num meio aquoso antes da utilização. Isto e particularmente útil para a substância farmacologicamente activa. As partículas isoladas da substância podem então ser armazenadas como um pó , por exemplo, num frasco e subsequentemente ser novamente suspenso num meio líquido adequado para administração a um doente como descrito acima.

Em alternativa, as partículas isoladas podem ser utilizadas para preparar formulações sólidas, por exemplo, por mistura das partículas com excipient.es/veiculos adequados e granulação ou compressão da mistura resultante para formar um comprimido ou grânulos adequados para administração oral. Em alternativa, as partículas podem sei suspensas, dispersas e encapsuiadas num sistema de matriz adequado, por exemplo, uma mtzis polimérica biocompatível, por exemplo, uma hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou polimoro poliláctico/glicólico para dar uma formuiação de libertação controlada ou sustida.

Noutra de realização da presente invenção, o processo é realizado sob condições assépticas proporcionando, assim, uma dispersão directamente esterilizada que pode ser administrada ao mamífero de sangue quente, como descrito acima, sem a necessidade de passos adicionais de purificação ou esterilização. Em alternativa, a dispersão pode ser filtrada de forma esterilizada após precipitação e remoção opcional do solvente orgânico miscível em água para deixar uma suspensão esterilizada.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma dispersão aquosa estável compreendendo uma fase aquosa contínua em que estão dispersas partículas sólidas compreendendo um inibidor e uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, em que a referida dispersão é obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção; e em que: (i) o inibidor é um compcsto orgânico hídrófobo não polimérico (li) o inibidor é menos soltei em água do que a substância farmacologicamente activa; e (íii) g inibidor não è um fosfolípido; e (iv) o inibidor é suficientemente miscível com a substância farmacoiogicamente activa pãra formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária. A dispersão de acordo com este aspecto da presente invenção apresenta pouco, ou nenhum, crescimento de partkcula após armazenamento, mediado por maLuração de Ostwald (i. e., a dispersão è uma dispersão estável como definido acima em relação ao primeiro aspecto da invenção).

De um modo preferido, as partículas têm um diâmetro médio inferior a 1 pm e, de um modo mais preferido, inferior a 500 nm. É especialmente preferido que as partículas na dispersão tenham um tamanho àê&id de partícula de desde 10 ate 500 nm, mais em especial, desde 50 até 300 nm e, ainda mais em especial, desde 100 ate 200 nm. A fracção mássica de inibidor nas partículas é, de um modo preferido, inferior a 0,5, de um modo mais preferido, 0,3 ou inferior, por exemplo, desde 0,05 até 0,3, de um modo preferido, desde 0,06 até 0,25.

Nesta forma de realização é preferido que a miscibilidade do material farmacolcgicamente activo e inibidor sejam suficientes para dar partículas sólidas praticamente de fase unitária, de um modo mais preferido, a mistura inibidor/substância tem um valor de χ < 2,5, de u:íí; modc mais preferido, 2 ou menos, por exemplo, desde 0 até 2, de um modo preferido, desde 0,1 até 2, em que o valor de x # como definido aqui acima.

As partículas podem conter uma única substância farmacologicamente activa ou duas dss-s referidas substâncias. At partículas podem conter um içb.èò iníbidor ou uma. de um inibídor e um ou mais co-inibidores, otsu descrito Mpi acima.

Aa; dispersões de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um animal de sangue quente (em especial, um ser humano), por exemplo, por administração oral ou parenterica (e. g., intravenosa). Numa forma de realização alternativa, a dispersão pode ser utilizada como um líquido de granulação, num processo de granulação húmida, para preparar grânulos compreendendo o material farmacologicamente activo, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, e um ou mais excipientes (opcionalmente após, em primeiro, concentrar a dispersão por remoção de meio aquoso em excesso). Os grânulos resultantes podem então ser utilizados directamente, por exemplo, por enchimento em cápsulas para proporcionar uma dosagem unitária contendo os grânulos. Em alternativa, os grânulos podem ser opcionalmente misturados com outros excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, etc. e comprimidos num comprimido adequado para administração oral. Se necessário, o comprimido pode ser revestido para proporcionar controlo sobre as propriedades de libertação do comprimido ou para protegê-lo contra a degradação, por exemplo, através de exposição a luz e/ou humidade. As técnicas de granulação húmida e excipientes adequados para utilização nas formulações de comprimido são bem conhecidos na técnica.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma partícula sólida compreendendo um ínibidor e uma substância ' ' ' activa obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção, em que a substância e o inibidor são como definidos aqui acima && relação ao primeiro aspecto da presente invenção.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma partícula sólida compreendendo um inibidor e uma substância farmacologicamente activa obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção, para utilização como um medicamento, em que a substância e o inibidor são como definidos aqui acima em relação ao primeiro aspecto da presente invenção.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em associação com uma partícula sólida compreendendo um inibidor e uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção.

Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados são excipientes bem conhecidos na técnica utilizados na preparação de formulações farmacêuticas, por exemplo, enchimentos, agiutinantes, lubrificantes, desintegranteç e/ou excipientes de controlo/modificação da libertação.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para inibir a maturação de Cstwaid numa dispersão de partículas farmacologicamente activas sólidas, tendo uma solubilidade em água a 25 inferior a 0,5 mg/mL, num íSibií; aquoso compreendendo: combinação (a) de uma primeira solução compreendendo uma substância farmacologicamente activa, tendo una solubilidade em água a 25 "C inferior a 0,5 mg/mL, um solvente orgânico miscivel em água e um inibidor com (b) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabilizante, as particuias sólidas que precipitam compreendendo, desse modo, o inibidor e a substância farmacologicamente activa para dar uma dispersão das partículas farmacologicamente activas sólidas num meio aquoso; e, opcionalmente, remoção do solvente orgânico miscivel em água a partir da dispersão; em que: (i) o inibidor e um composto orgânico hidrófobo não polimérico; {ii) o inibidor e menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa; e (iii) o inibidor não é um fosfolípido; e (iv) o inibidor é suficientemente miscivel com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária.

Os inibidcres e substâncias farmacologicamente activas preferidos, para utilização nesta fvrma de realização, slb como definidos aqui acima em relação ao prii&ss·::. ro aspecto da presente invenção.

Ce acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de um inibidor para evitar ou inibir a maturação de Ostwald numa dispersão ae sólido farmacologicamente activo, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, num meio aguoso em que: (i) o inibidor e um composto orgânico hidrófobo não polimérico; (ii) o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacolcgicamente activa tendo uma solubilidade em água, a 25 "C, inferior a 0,5 mg/mL; e (iii) o inibidor não é um fosfolipido, e (iv) o inibidor e suficientemente miscivel com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária.

Os inibidores e substâncias farmacologicamente activas preferidos, para utilização nesta forma de realização, são como definidos aqui acima em relação ao primeiro aspecto da presente invenção. A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos em que todas as partes são partes em peso a não ser que de outro modo indicado. utilizando um Coulter N4MD.

Os tamanhos de partícula são referidos como c tamanho de partícula médio, a partir da intensidade, determinado por dispersão dinâmica de

Breve descrição dos Desenhos A figura 1 é um gráfico do (diâmetro médio de partícula)3 (r.m') face ao tempo (minutos) para partículas Se feiodipina preparadas com, e sem, a utilização de um inibidor (Miglyol 812N). Os círculos abertos na figura I representam as partículas de feiodipina preparadas com o inibidor (Miglyol 812N) e os círculos sólidos, partículas de feiodipina preparadas sem um inibidor. A figura 1 mostra claramente que a presença do inibidor eliminou a maturação de Ostwald nas partículas de feiodipina e o tamanho de partícula permanece constante. Ao passo que as partículas de feiodipina preparadas sem um inibidor cresceram rapidamente com o tempo.

Dispersão de Felodipina/Miqlyol 812N (4:1 p/p)

Foi preparada uma solução de Feiodipina a 91 mM e Miglyol 812N a 8,7 mg/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,01 mL desta solução a 0,9 mL de uma solução aquosa contendo polivinilpirrolidona (PVP) a 0,2% p/p e dodecilsulfato de sódio (SDS) a 0,25 mM. A solução aquosa foi sonicada durante a adição da solução orgânica utilizando um banho de ultra-sons. Isto resultou na precipitação de partículas com um tamanho médio de 100 ?Μ.χ como medido por dispersão dinâmica de luz utilizando um Coulter N4MD. Não foi observado qualquer aumento no tamanho de partícula durante um período de 2 horas, a "C. O parâmetro X da Feiodipina/inibidor foi calculado como sendo 0,4 utilizando a Equação L aqui descrita.

Tra e as, foram determinados por análise DSC numa amostra de felodipina cristalina utilizando um Mettler-Toledo DSC 820 utilizando uma configuração de frasco aberto e uma velocidade de varrimento de 10 K/min para dar uma entropia de fusão, = 72 J/mol, K e ponto de fusão Tra = 417 K A solubilidade da fracção molar da felodipina/Miglyol 812N (xSi na Equação I) foi determinada por agitação magnética de um excesso de felodipina cristalina (aprox 2-5 vezes a necessária para uma solução saturada) em Miglyol 812N (5-25 mL) a 350 rpm (protegido da luz e selado sob uma atmosfera de azoto) durante 2 dias a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada para remover sólidos (filtro de 0,2 μπι) e, em seguida, analisada utilizando HPLC para determinar a quantidade de felodipina dissolvida no Miglyol 812N. A solubilidade de felodipina no Miglyol 812N foi de 69 mM dando uma solubilidade da fracção molar de 0,069/1, 9 = 0,036, em que 1,9 e a molaridade evidente de Miglyol 812N. O Miglyol 812N e uma mistura de aproximadamente 60% de triglicérido-C8 (Mw 471) e 40% de triglicérido-ClO (Mw 555) e tem uma densidade de aproximadamente 0,945 g/cm3. Assim, a molaridade evidente de Miglyol 812N e 945/(0,6*471+0,4*555) = 1,9).

Exemplo Comparativo 1 O Exemplo i foi repetido mas sem a utilização de Miglyol 812N. O processo produziu partículas com diâmetro médic de partícula de aproximadamente 170 nm. O tamanho de partícula aumentou rapidamente durante um período de 1 hora a 20 °C desde i70 até 250 nm e após 2 horas tinha aumentado até 370 nm. A figura 1 rnostra o cubo do diâmetro médio de partícula face ao tempo para as partículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 (com um inibidor) e as preparadas de acordo com o exemplo comparativo (sem inibidor). E claro, a partir da Figura 1, que a dispersão de accrdo com a presente invenção não apresenta nenhum crescimento do tamanho de partícula ao passo que a dispersão preparada sem a utilização de um inibidor apresenta um rápido aumento no tamanho de partícula como um resultado da maturação de Ostwald.

Exemplo 2: Dispersão de Felodipina/Miqrlyol 812N (10:1 p/p)

Foi preparada uma solução de Felodipina a 100 mM e Miglyol 812 N a 3,85 mg/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,01 mL desta solução a 0,99 mL de uma solução aquosa contendo polivinilpirrolidona (PVP) a 0,2% p/p e dodecilsulfato de sódio (SDS) a 0,25 mM, como descrito no Exemplo 1. Isto resultou na precipitação de partículas com um tamanho médio de 1,20 nm. Não foi observado mais crescimento após 1 hora a 20 O parâmetro χ da Felodipina/inibidor foi calculado como sendo 0,4 utilizando o método descrito no Exemplo 1.

Exemplo Comparativo 2 O Exemplo 2 f·::repetido mas sem a utilização de Miglyol 812 N. O tamanho de partícula aumentou rapidamente durante um período de 1 hora a 20 °C desde 170 até 250 nm e após 2 horas o tamanho era de 370 nm.

Exemplo 3: Dispersão de Felodipina/Trilaurin (8:1 p/p)

Fci preparada uma solução de Felodípina a 100 mM e Trilaurin a 4,8 rug/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,Cl mL desta solução a 0,99 mL de uma solução aquosa contendo polivinilpirrolidona (PVP) a 0,2% p/p e dodecilsulfato de sodio (SDS) a 0,25 mM, como descrito no Exemplo 1. Idtd resultou na precipitação de partículas com um tamanho médio de 160 nm. Não foi observado mais crescimento após 1 hora a 20 °C.

O Exemplo 3 foi repetido mas sem a utilização do inibidor (Trilaurin). O tamanho de partícula aumentou rapidamente durante um período de 1 hora a 20 °C desde 170 até 250 nm e após 2 horas o tamanho era de 370 nm.

Exemplo 4: Dispersão de Bicalutamida/Miqlyol 812N (4:1 p/p)

Foi preparada uma solução de bicalutamida a 100 mM e Miglyol 812N a 10,8 mg/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,01 mL desta solução a 0,99 mL de uma solução aquosa contendo poiivinilpirrolidona (PVP) a 0,2% p/p, como descrito no Exemplo 1. Isto resultou na precipitação de partículas çom um tamanho médio de 270 nm. Não foi observada maturação de Ostwald após 1 hora a 2 0 "C. O poidmçtiu χ da bicalutamida/inibidor foi calculado como sendo 1,4 utilizando o d método descrito no Esd®

Exemplo Comparativo 4 0 Exemplo 4 foi repetido mas sem a utilização do inibidor (Miglyol 812N). 0 tamanho de partícula aumentou rapidamente durante um período de 20 minutos a 20 "C desde 210 até 700 nm.

Exemplo 5: Dispersão de Nifedipina/Miglyol 812N (4:1 p/p)

Foi preparada uma solução de Nifedipina a 100 mM e Miglyol 812N a 8,6 mg/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,055 mL desta solução a 0,945 mL de uma solução aquosa contendo polivinilpírrolidona (PVP) a 0,2% p/p e dodecilsulfato de sódio (SDS) a 0,25 mM, como descrito no Exemplo 1. Isto resultou na precipitação de partículas com um tamanho medio de 120 nm e não foi observado mais crescimento após 1 hora a 20 °C. O parâmetro s. da Nifedipina/inibidor foi determinado como sendo 1,2 utilizando o método descrito no Exemplo 1.

Exemplo Comparativo 5 O Exemplo 5 foi repetido mas sem a utilização do inibidor (Miglyol 812N). C tamanho de partícula aumentou rapidamente durante um período de 60 minutos a 20 "C desde 220 st* 1100 nm.

Exemplo 6

Dispersão de 8-[(2-etil-6-metilbenzil)amino]-2,3-d&c&rspl ; 1:1 p/pj

Foi preparada uma solução de 8-[(2-etil-6-P€b.libsPdil s -2,3U„3··.a; pir v :·...··?l·· carboxamida a 100 mM (descrita no documento WG99/55706), Miglyol 812N (inibidor) a 4,2 mg/mL e 1-decanol (co-inibidor) a 4,2 mg/mL em dimetilacetamida (DMA). Foi rapidamente adicionado 0,01 mL desta solução a 0,99 mL de uma solução aquosa contendo poliviniipirrolidona (FVP) a 0,2% p/p e dodecilsulfato de sódio (SDS) a 0,25 mM, como descrito no Exemplo 1. Isto resultou na precipitação de partículas com um tamanho médio de 220 nm e não foi observado mais crescimento após 1 hora a 20 °C. O parâmetro y do fármaco/inibidor foi determinado como sendo 0,6 utilizando o método descrito no Exemplo 1, por medição da solubilidade do composto numa mistura 1:1 em peso do Miglyol 812N e 1-decanol. Neste sistema, AS, = 66 J/mol, K, Tm = 491 K, a solubilidade da substância na mistura Miglyol 812N/l-decanol foi de 37 mM, a solubilidade da fracção melar = 0,037/3,6 = 0,0103 em que 3,6 é a molaridade evidente da mistura 1:1 de Miglyol 812N e 1-decanol.

Noutra experiência em que o 1-decanol foi substituído por Miglyol d, o tamanho de partícula aumentou Lentamente durante um período de 103 minutos a 2C desàe 210 até 280 nm. O parâmetro χ do fármaco/inibidor para este último sistema foi determinado como sendo 2,8 ccmo descrito oo Exemplo 1 (AS, = 66 J/mol, K, IN = 495 K, a solubilidade da substância no Miglyol í'oi 2,2 mM e a solubilidade da fracção molar foi 0,0022/1, 9 = 0, 00116 em que 1,9 é a molaridade evidente de

Miglyol 812N).

Este exemplo ilustra que para o inibidor preferido (parâmetro s < 2,5), a maturação de Ostwald é eliminada enquanto que para os sistemas em que o parâmetro s e maior, a maturação de Ostwald é reduzida mas pode não ser completamente eliminada.

Lisboa, 3 de Agosto de 2007

Claims (10)

1. βϋξΙΙΙ Processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas sólidas num meie aquoso compreendendo: combinar de (a) uma primeira solução compreendendo uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, um solvente orgânico miscível em água e um inibidor com (b) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabilizante, precipitando, assim, partículas sólidas compreendendo o inibidor e a substância farmacclogicamente activa; &i opcionalmente, remoção do solvente orgânico miscível em água; em que: (i) o inibidor é um composto orgânico hidrófobo não polimerico; (ii) o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa; {iii) o inibidor não é um fosfoiípido; e (iv) o inibidor ê suficientemente miscível com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor e uma mistura ae triglieéridos obteníveis por esterificacão de giiceroi com uma mistura de ácidos gordos de cadeia média. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o inibidor é uma mistura de triglieéridos contendo grupos acilo com desde 8 até 12 átomos de carbono. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor compreende, ainda, um co-inibidor seleccionado a partir de um álcool alifatico de cadeia longa contendo 6 ou mais átomos de carbono. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a miscibilidade do inibidor e de substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, é suficiente para dar um parâmetro de interaeção, χ, inferior a 2,5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a fase aquosa contém um estabilizante. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o estabiiizante compreende um díspersante polimérico e um tensoactivo. Processo de acordo &m a reivindicação 1, para a preparação de uma dispersão sçtâdtò de partículas sólidas de mm substância farmacologicamente àCtiVáS, tendo uma solubilidade em água a 25 "C infericr a ÍL 5 si-siu aquoso compreendendo: combinar (a) de uma primeira solução compreendendo a substância farmacologicamente activa, um: solvente orgânico miscívei em água e um inibidor com (b) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabilizante, precipitando, assim, partículas sólidas compreendendo o inibidor e a substância farmacologicamente activa; e opcionalmente remoção do solvente orgânico miscívei em água; em que o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa, cujo inibidor é seleccionado de um ou mais de: (i) um mono-, di- ou um tri-glicérido de um acido gordo; (ii) um mono- ou dí-éster de um dlPlC;·.·· de ácido gordo; (iii) um éster de acido gordo de um alcanol ou de um ciclcalcanol; (iv) uma cera; (v) um álcool alifático de cadeia longa; e (vi) um óleo vegetal hidrogenado.
2. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que c tamanho médio de partícula das partículas sólidas * inferior a 1 pm. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda o passo de isolamento das partículas sólidas a da dispersão.
3. 11. Dispersão aquosa estável compreendendo uma fase aquosa contínua, em que estão dispersas partículas sólidas, compreendendo um inibidor e uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 "C inferior a 0,5 mg/mL, obtenível pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que: (i) o inibidor é um composto orgânico hidrófobo não polimérico; (ii) o inibidor e menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa; (iii) o inibidor não é um fosfolípido; e (iv) o inibidor é suficientemente miscível com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária.
4. 12. Partícula sólida compreendendo um inibidor e uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, obtenível pelo processo de accrdo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
5. 13. Partícula sólida de acordo com a reivindicação 12, para utilização como um medicamento.
6. 14. Composição farmacêutica compreendendo uma partícula sólida de acordo com a reivindicação 12, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
7. 15. Método para inibir a maturação de Ostwald numa dispersão de partículas farmacologicamente activas sólidas, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, num meio aquoso compreendendo: combinar (a) de uma primeira solução compreendendo uma substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, um solvente orgânico miscível em água e um inibidor com íb) uma fase aquosa compreendendo água e, opcionalmente, um estabilizante, as partículas sólidas que precipitam compreendendo, desse modo, o inibidor e a substância farmacologicamente activa para dar uma dispersão das partículas farmacclogicamente activas sólidas num meio aquoso; «,· opcionalmente, remoção do solvente orgânico miscível em água a partir da dispersão; em. que: composto orgânico hidrófobo não (i) o inibidor é polimérico; í:â.;U o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacolcgicamente activa; e (iiif o inibidcr não é um fosfolipido; e (iv) o inibidor é suficientemente miscível com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidcr de fase praticamente unitária.
8. 16. Utilização de um inibidor para evitar ou inibir a maturação de Ostwald numa dispersão de partículas farmacologicamente activas sólidas, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL, num meio aquoso em que: (i) o inibidor é um composto orgânico hidrófobo não polimérico; (ii) o inibidor é menos solúvel em água do que a substância farmacologicamente activa, tendo uma solubilidade em água a 25 °C inferior a 0,5 mg/mL; e (íii) o inibidor nãc é um fosfolipido; e (iv) o inibidor é suficientemente miscível com a substância farmacologicamente activa para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura da substância e do inibidor de fase praticamente unitária.
9. 17. Qualquer uma das reivindicações 1-16, em que a farmacologicamente activa tem uma solubilidade 25 "C inferior a 0,1 mg/mL.
10. 18. Qualquer uma das reivindicações i-16, em que a farmacologicamente activa tem uma solubilidade 25 "C inferior a 0,05 mg/mL. Lisboa, 3 de Agosto de 2007 substância em água a substância em água a