WO2014122077A1 - Herstellung von anorganisch-organischen kompositmaterialien durch reaktive sprühtrocknung - Google Patents

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WO2014122077A1
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salt
magnesium
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Andreas Kempter
Max SIEBERT
Heidrun Debus
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Basf Se
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of inorganic-organic composite materials by reactive spray drying, wherein the organic phase in the composite materials represents at least one organic active ingredient and the inorganic phase is an inorganic salt sparingly soluble under standard conditions , Furthermore, the invention relates to corresponding composite materials and their use.
  • Inorganic-organic materials based on calcium carbonate, in which biomolecules may be embedded, are known per se, the materials being obtained by precipitation processes, and wherein the active substances embedded in the calcium carbonate matrix are water-soluble substances.
  • A. Elabbadi et al., Journal of Microencapsulation, 201 1; 28 (1): 1-9 the microencapsulation of green tea extracts in microparticles of calcium carbonate and phosphates. Fujiwara et al., Chemical Engineering Journal 137 (2008) 14-22, describe the encapsulation of water-soluble biomolecules such as bovine serum albumin in calcium carbonate microcapsules.
  • A.I. Petrov et al., Biotechnol. Prog. 2005, 21, 918-925 describe the embedding or adsorption of water-soluble biomolecules such as bovine serum albumin in calcium carbonate by co-precipitation.
  • US 2009029902 describes complexes of calcium carbonate and proteins with calcium carbonate binding domains.
  • the complexes can be obtained by precipitation from aqueous slurries.
  • WO 2008000042 describes nanoparticulate formulations of sparingly water-soluble active ingredients, wherein the formulations are obtained by grinding the active ingredients with water-soluble inorganic salts.
  • amorphous vitreous products obtained by melting inorganic salt mixtures are mechanically mixed with active substances and granulated.
  • WO 2009077147 describes pharmaceutical formulations obtained by mixing an active ingredient with a particulate basic solid, the basic particulate solid being an alkali or alkaline earth salt.
  • EP-A 1905427 describes the incorporation of active ingredients into an inorganic matrix, with only inorganic salts which are readily soluble in water, such as, for example, sodium carbonate, being described as the inorganic matrix.
  • WO 2012/027378 describes the preparation of particulate active substance preparations, wherein an inorganic carrier such as, for example, calcium carbonate and a hydrophobic pharmaceutical active substance are precipitated together in a mixing chamber.
  • the object of the present invention was to provide a simple and economical process for the preparation of inorganic-organic composite materials containing biologically active substances, which avoids the disadvantages of the prior art.
  • a process for producing composite materials by reactive spray drying comprising a liquid phase A containing inorganic cations and a liquid phase B containing anions which form, with the inorganic cations, a salt insoluble in the liquid phase mixture , sprayed together with a multi-component nozzle, and wherein at least one hydrophobic active ingredient is dissolved in at least one liquid phase, and the salt formed from the cations of phase A and the anions of phase B in the neutral aqueous medium has a solubility of less than 0.02 mol / l.
  • Neutral aqueous medium means a pH of 7 +/- 0.5.
  • Aqueous medium preferably means a purely aqueous medium without the presence of other solvents.
  • the solubility refers to the solubility under standard conditions at 20 ° C and 0.101325 MPa.
  • the hydrophobic active ingredient may be dissolved in one of the liquid phases A or B or may be added to the process dissolved in a further liquid phase.
  • composite materials are those materials in which one component is embedded in a matrix of another component. Such composite materials are also referred to in the literature as composites.
  • a hydrophobic organic active substance is embedded in a matrix of a salt of inorganic cations (the "salt matrix"), wherein the salt matrix is amorphous.
  • the hydrophobic active agent is preferably in the amorphous state in this connection, that no more than 5% by weight of the active substance or the salt matrix is present in crystalline form, the determination of this state taking place by means of XRD (X-ray diffraction).
  • Suitable salts according to the invention are, according to the invention, salts which, under certain conditions, comprise contacting at least two liquid phases, of which one phase contains inorganic cations and a second or further phase anions which react with the cations of the other liquid phase Water difficult to form salts, can be obtained.
  • the resulting salts, as defined above, are sparingly soluble in water but readily soluble in an acidic medium, optionally with decomposition.
  • Inorganic cations of the salt matrix according to the invention are metallic cations which are preferably physiologically well tolerated.
  • suitable cations are calcium ions, magnesium ions or zinc ions or mixtures thereof. Particularly preferred are calcium ions.
  • Both inorganic and organic anions come into consideration as counterions of the salt matrix, with the resulting salts being said to be insoluble in a neutral aqueous medium as described.
  • Which anions are suitable depends on the type of cation. For example, some calcium salts are sparingly soluble in water, while the corresponding magnesium salts are readily soluble in water. For all anions listed below, therefore, the solubility of the possible salts is to be determined. This is possible in a simple way for the person skilled in the art, since these are known from the literature.
  • Suitable inorganic anions of the resulting sparingly water-soluble salt matrix are selected from the group consisting of carbonate, phosphate, sulfate or mixed anions such as hydroxyapatite.
  • suitable organic anions of the water-sparingly soluble salt matrix are anions of physiologically compatible organic monobasic or polybasic acids.
  • This embodiment relates to a salt matrix containing calcium salts as sparingly water-soluble salts.
  • Suitable calcium salts are selected from the group consisting of calcium citrate, calcium lactate and calcium oxalate.
  • the liquid phase A which contains the cations of the water-sparingly soluble salt matrix to be formed, is obtained by dissolving corresponding salts which are readily soluble in the chosen medium.
  • Suitable salts are calcium chloride, calcium nitrate, calcium acetate, magnesium chloride, magnesium nitrate, magnesium acetate, magnesium citrate, magnesium lactate, zinc chloride, zinc nitrate or zinc acetate.
  • the salts can, if applicable, also be used in the form of their mono-, di- or semi- hydrate.
  • the salts with which the cations of the water-sparingly soluble salt matrix to be formed in the liquid phase A are introduced as a solution into the process are those which are preferred. example, are readily soluble in water or are readily soluble in organic solvents or organic-aqueous mixtures.
  • the salts with which the anions of the sparingly water-soluble salt matrix to be formed in the liquid phase A are introduced as a solution in the process are readily water-soluble or readily soluble in a hydrophilic organic solvent or readily soluble in aqueous-organic mixtures ammonium salts or alkali metal salts. Furthermore, correspondingly well soluble magnesium salts come into consideration. Suitable salts are above all readily water-soluble carbonates, bicarbonates, sulfates, phosphates, hydrogen phosphates. Also suitable are organic salts such as ammonium, alkali or magnesium salts of citric acid, lactic acid or oxalic acid.
  • the liquid phase B via which the anion component of the water-sparingly soluble salt matrix is introduced, is preferably pure aqueous.
  • phase B may also contain organic solvents.
  • the way in which the salt components of liquid phases A and B are combined depends on the nature of the desired water-sparingly soluble salt matrix. It is obvious that a cation which is introduced in the liquid phase A as a cation-providing component for the water-sparingly soluble salt matrix can not simultaneously serve as a cation of an anion-supplying component dissolved in the liquid phase B.
  • the cations of the liquid phase A must be able to form with the anions of the liquid B in any case a sparingly water-soluble salt having a solubility of less than 0.02 mol / l (at 20 ° C and 0.1 MPa).
  • a magnesium salt such as magnesium chloride can be reacted as cation-delivering salt of phase A with an ammonium carbonate or alkali metal carbonate salt dissolved in phase B to give a corresponding sparingly soluble magnesium carbonate.
  • a calcium salt, such as calcium chloride, as the phase A cationic salt can be reacted with a magnesium salt, such as magnesium citrate, dissolved in phase B to give a corresponding sparingly soluble calcium citrate.
  • Suitable solvents for the various liquid phases to be sprayed are, in addition to water, hydrophilic organic solvents which are immiscible with water indefinitely, such as methanol, ethanol, glycerol, 1,2-propylene glycol, low molecular weight polyethylene glycols such as PEG 200, PEG 300, PEG 600 or , Acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 2-methoxyethanol or tetrahydrofuran. Ethanol is preferably used as the hydrophilic organic solvent.
  • the particular concentration of the starting materials in the solvent depends on the individual case and results from the respective solubilities of the components used.
  • concentrations of 0.1 to 10 mol / l are preferred for the salt component to be used.
  • nenten particularly preferably 0.5 to 2 mol / l.
  • concentration of the hydrophobic active substances in the liquid phase can be 1 to 100 g / l, preferably 10 to 40 g / l.
  • the salt matrix as the target substance of the reactive spray drying is no longer soluble in the mixture of the solvents of the fluid phases and is sparingly soluble in water (less than 0.02 mol / l).
  • the hydrophobic drug component is introduced into the process via an organic solution, and the mixture of all liquid phases constitutes an aqueous-organic solvent mixture.
  • phase A contains a mixture of water and an organic solvent and the hydrophobic active substance
  • phase B is a purely aqueous phase which contains no further solvent.
  • the phases A and B are purely aqueous phases and the hydrophobic active ingredient is introduced in a further liquid phase dissolved in an organic solvent in the spraying process.
  • the phase is a purely aqueous phase and the phase B is an aqueous-organic phase which also contains the hydrophobic active ingredient.
  • hydrophobic active substances can also be introduced into the process. These can be solved together in one phase or introduced via different phases.
  • the hydrophobic active ingredient component is supplied to the spraying process via an aqueous or aqueous-organic phase which additionally contains at least one surfactant.
  • the hydrophobic active ingredient component is contained together with the surfactant in phase A.
  • the hydrophobic active ingredient component is contained together with the surfactant in phase B.
  • the hydrophobic active ingredient component is contained together with the surfactant in an additional liquid phase.
  • the liquid phase containing surfactant and hydrophobic active ingredient is a purely aqueous phase.
  • Suitable surfactants are selected from the group of anionic, cationic, nonionic, and amphiphilic surfactants.
  • Suitable anionic surfactants include. Sodium, potassium, magnesium and calcium salts of fatty acids and fatty acids Suitable anionic surfactants are, for example, sodium lauryl sulfate, ammonium lauryl sulfate, sodium cetyl stearyl sulfate, docusate sodium, docusate potassium or docusate calcium.
  • cetylpyridinium chloride is suitable.
  • suitable surfactants are mono- and diglycerides of fatty acids and edible fatty acids, acetic acid esters, lactic acid esters such as sodium or calcium stearoyl-2-lactate, citric acid esters such as triethyl citrate, tartaric acid esters such as stearyl tartarate, diacetyl tartaric acid esters, mixed acetic and tartaric acid esters , Sugar esters of fatty acids and fatty acids, sugar glycerides, propylene glycol esters of fatty acids, polyglycerol polyricinoleate or propylene glycol esters of fatty acids.
  • Suitable nonionic surfactants are, for example, fatty alcohols and sterols, such as cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol or cholesterol.
  • Suitable nonionic surfactants are, for example, sorbitan esters, which may also be polyoxyalkylated, for example sorbitan monostearate, sorbitan stearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, polysorbate 20 (polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), polysorbate 21 (polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate), Polysorbate 40 (polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate), polysorbate 60 (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate), polysorbate 61 (polyoxyethylene (4) sorbitan monostearate), polysorbate 65 (polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate), polysorbate 80 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate), polysorbate 81 (polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate), polysorbate 85 (polyoxyethylene (20) sorbitan
  • Suitable nonionic surfactants are also sucrose fatty acid esters such as, for example, sucrose stearate, sucrose laurate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose caprylate, sucrose decanoate, sucrosemyristate, sucrose pelargonate, sucrose undecanoate, sucrosetridecanoate, sucrose pentadecanoate or sucrose heptadecanoate.
  • sucrose fatty acid esters such as, for example, sucrose stearate, sucrose laurate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose caprylate, sucrose decanoate, sucrosemyristate, sucrose pelargonate, sucrose undecanoate, sucrosetridecanoate, sucrose pentadecanoate or sucrose heptadecanoate.
  • polyoxyethylene fatty acid glycerides such as Macrogol-1500- glycerol triricinoleate, Macrogol glycerol hydroxystearate Ph.Eur. (Kolliphor TM RH40), Macrogolglycerolricinoleate Ph.eur. (Kolliphor TM EL), Macrogol 1000 glycerol monolaurate, Macrogol 1000 glycerol monostearate, Macrogol 1000 glycerol monooleate.
  • polyoxyethylene fatty acid esters such as macrogol-15-hydroxystearate (Kolliphor TM HS15), macrogol stearate 400 (Ph.Eur.), Polyoxyl-40-stearate or polyoxyl-50-stearate.
  • polyoxyethylene fatty alcohol ethers such as macrogol lauryl ether, polyoxyethylene ene-23 lauryl ether or polyoxyl-10-oleyl ether.
  • glycerol fatty acid esters such as glycerol monostearate.
  • Suitable amphiphilic surfactants are, for example, poloxamers such as poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338 or poloxamer 407, preferably poloxamer 188. Also suitable as amphiphilic surfactants are solubilizing polymers such as Soluplus, a copolymer of PEG 6000, N-vinylcaprolactam and vinyl acetate and in the weight ratio 13 / 57/30. Lecithin is also suitable as an amphiphilic surfactant.
  • sodium lauryl sulfate is a preferred surfactant.
  • the surfactants used are polyoxyethylenated castor oils and hydrogenated castor oils such as Macrogol glycerol hydroxystearate Ph.Eur. or macrogolglycerol ricinoleate Ph. Eur.
  • the surfactant used is tocopherol polyethylene glycol succinate with PEG 1000, 1500 or 2000.
  • the surfactants may be added in amounts of 2 to 50 wt .-%, preferably 5 to 45 wt .-%, based on the amount of active ingredient.
  • Hydrophobic organic active substances may be pharmaceutical or cosmetic active ingredients, crop protection agents, dietary supplements or pigments. Hydrophobic agents have a water solubility of less than 0.1 g / l at 20 ° C and a pressure of 0.101325 MPa.
  • Pharmaceutical hydrophobic active substances may be, for example: benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatic agents - especially taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antiviral agents such as anti-HIV agents, antibiotics, antimycotics, antidementia, fungicides, chemotherapeutics, urologics , Platelet aggregation inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, sulfonamides, spasmolytics, hormones, immunoglobulins, sera, thyroid therapeutics, psychotropic drugs, Parkinson's and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, narcosis, lipid lowering, liver therapeutics, coronary agents, cardiacs, immunotherapeutics, regulatory peptides and their Inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics, gout, fibrinolytics
  • the individual components are dissolved in the appropriate solvents.
  • the different liquid phases are fed separately to the spray nozzle.
  • Suitable spray nozzles are multi-substance nozzles such as two-component nozzles, three-component nozzles or four-component nozzles. Such nozzles can also be designed as so-called “ultrasonic nozzles”.
  • Such nozzles are commercially available per se.
  • a sputtering gas can be supplied.
  • a sputtering gas air or an inert gas such as nitrogen or argon can be used.
  • the gas pressure of the atomizing gas can be up to 1 MPa absolute, preferably 0.12 to 0.5 MPa absolute.
  • ultrasonic nozzles can be operated with or without atomizing gas. In ultrasonic nozzles, the atomization takes place by causing the phase to be atomized to vibrate. Depending on the nozzle size and design, the ultrasonic nozzles can be operated with a frequency of 16 to 120 kHz.
  • the throughput of liquid phase to be sprayed per nozzle depends on the nozzle size.
  • the throughput can be 500 g / h to 1000 kg / h. In the production of commercial quantities, the throughput is preferably in the range of 10 to 1000 kg / h.
  • the liquid pressure may be 0.2 to 20 MPa absolute. If an atomizing gas is used, the liquid can be fed without pressure.
  • the spray drying apparatus is supplied with a drying gas such as air or one of the inert gases mentioned.
  • the drying gas can be supplied in cocurrent or countercurrent to the sprayed liquid, preferably in cocurrent.
  • the inlet temperature of the drying gas may be 120 to 220 ° C, preferably 150 to 200 ° C, the starting temperature 50 to 90 ° C.
  • the magnitudes of spray parameters to be used are critically dependent on the size of the devices.
  • the devices are commercially available and usually orders of magnitude recommended by the manufacturer are recommended.
  • the spraying process is preferably operated so that the average droplet size of the sprayed phases is 10 to 200 ⁇ m.
  • the average droplet size can be determined by means of laser diffraction or high-speed cameras coupled with an image evaluation.
  • the invention relates to a process for the preparation of composite materials by reactive spray drying, wherein a liquid phase A, which contains inorganic cations and a solution of salts of inorganic cations, wherein the salts are selected from the group consisting of calcium chloride, Calcium nitrate, calcium acetate, magnesium chloride, magnesium nitrate, magnesium acetate, magnesium citrate, magnesium lactate, zinc chloride, zinc nitrate and zinc acetate, and a liquid phase B containing anions which form a salt insoluble in the liquid phase mixture with the inorganic cations and a solution of salts selected from the group consisting of ammonium, alkali metal or magnesium salts of acetates, carbonates, hydrogen carbonates, sulfates, phosphates, hydrogen phosphates and hydroxides, sprayed together with at least one multi-fluid nozzle, and wherein at least one hydrophobic W Irkstoff present dissolved in at least one liquid spray phase, and
  • the invention relates to a process for the preparation of composite materials by reactive spray drying, wherein a liquid Phase A, which contains inorganic cations and is a solution of salts of inorganic cations and the salts are selected from the group consisting of calcium chloride, calcium nitrate, calcium acetate, magnesium chloride, magnesium nitrate, magnesium acetate, magnesium citrate, magnesium lactate, zinc chloride, zinc nitrate and Zinc acetate, and a liquid phase B containing anions which, with the inorganic cations, form a salt insoluble in the liquid phase mixture and a solution of salts selected from the group consisting of ammonium, alkali or magnesium salts of acetates, carbonates, Hydrogencarbonaten, sulfates, phosphates, hydrogen phosphates and hydroxides, sprayed together with at least one multi-fluid nozzle, and wherein at least one hydrophobic active ingredient is present together with a surfactant dissolved
  • the invention relates to a process for the preparation of composite materials by reactive spray drying, wherein a liquid phase A, which contains inorganic cations, is used, and wherein the liquid phase A is a solution of salts of inorganic cations, and the salts are selected from the group consisting of calcium chloride and calcium acetate, and a liquid phase B which contains anions which form a salt insoluble in the mixture of the liquid phases with the inorganic cations, and wherein as the liquid phase B a solution of salts selected from among Group consisting of ammonium or alkali metal salts of acetates, carbonates, Hydrgencarbonates, sulfates, phosphates, hydrogen phosphates and hydroxides is used, and wherein the liquid phases A and B and optionally further liquid phases are sprayed together with at least one multi-component nozzle, and wherein at least one H ydrophobic active ingredient is present dissolved in at least one liquid spray phase, and wherein the salt formed
  • the solvents of the liquid phases are preferably water or ethanol or water-ethanol mixtures.
  • the active ingredient is preferably dissolved in ethanol, optionally in the presence of a surfactant, which is preferably a nonionic surfactant, and may be added to phase A or phase B.
  • a surfactant which is preferably a nonionic surfactant, and may be added to phase A or phase B.
  • the ammonium or alkali metal salts of phase B are preferably acetates or carbonates.
  • a nonionic surfactant is used in the liquid phase which contains the hydrophobic active substance, preference is given to using a polyoxyalkylated fatty acid ester, in particular particular macrogol hydroxystearates, macrogol-glycerol hydroxystearates or macrogolglycerolricinoleates.
  • the resulting composite materials represent an amorphous water-sparingly soluble salt matrix in which at least one amorphous hydrophobic active ingredient is embedded. Furthermore, the composite material contains water-soluble salt components.
  • the composite materials according to the invention which are produced by the reactive spraying technique, have particular advantages over the known technologies. Surprisingly, the reaction time can be significantly reduced by the reactive spray drying in comparison to the precipitation.
  • the spray process produces a powder which can be further processed without complicated work-up (filtration, trailing drying).
  • Reactive spray drying has the advantage over the described methods of being based on technology that is scalable and easy to implement under GMP conditions.
  • the composites are particularly suitable for the formulation of poorly soluble active ingredients which have a high melting point (> 180 ° C) and insufficient thermal stability (high temperature decomposition, melt decomposition) and are therefore less suitable for conventional processes such as melt extrusion.
  • the composites show in artificial gastric juice a much faster and more complete release of active substance compared to the crystalline substance.
  • the composite materials are suitable for processing in solid dosage forms.
  • binders such as carboxymethylcellulose Na, hydroxyp- ropylmethylcellulose, homo- and copolymers of N-vinylpyrrolidone such as PVP or copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, starches or gelatin ,
  • the powders or granules can be mixed with other excipients or active ingredients and filled into sachets for use as re-dispersible powders.
  • the powders or granules can be filled in hard capsules.
  • flow control agents Alignin 2
  • lubricants such as Mg stearate, Ca stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, PEG with average molecular weights Mw of 1000-8000
  • disintegrants such as crospovidone or sodium starch glycerol COLAT
  • wetting agents such as Poloxamer 188 or sodium lauryl sulfate can be added to the tableting mixture.
  • the composite materials according to the invention are also suitable for the production of effervescent tablets.
  • the Tablettiermischung is usually added to a effervescent mixture consisting of sodium bicarbonate and an acid (citric acid or tartaric acid).
  • an acid citric acid or tartaric acid
  • the amount of acid in this case is adjusted to the amount of calcium carbonate.
  • Drug release was determined according to USP, chapter ⁇ 71 1>, dissolution, paddle apparatus at 100 rpm. The amount of sample was normalized to 100 mg of active ingredient.
  • Release medium B like release medium A, but in addition 0.1% by weight of polysorbate 80 was added to the release medium.
  • the amorphous state was determined by XRD.
  • Measuring instrument Diffractometer D 8 Advance with 9-fold sample changer (Fa.Bruker / AXS)
  • Phase A CaC, danazol
  • Phase B Dissolve 0.5 mol / l Na2CC "3 in deionized water
  • the spraying device used was a Büchi device, B290, equipped with a three-component nozzle of the type 0465555
  • Spraying device Buchi B290; Nozzle: outer channel 2.0 mm diameter, inner channel 0.7 mm diameter, gas channel 2.8 mm diameter
  • Atomizing gas nitrogen, 819 l / h
  • Drying gas nitrogen, throughput: 65 m 3 / h
  • the composites were amorphous as determined by XRD.
  • Phase A calcium acetate 0.25 mol / l in deionized water
  • Phase B ammonium acetate 0.25 mol / l, danazol 5 g / l, Kolliphor TM RH40 5% by weight, based on active ingredient
  • ammonium carbonate was dissolved in 150 g of deionized water and mixed with 300 g of the ethanolic solution of active substance. The resulting mixture was stirred at 40 ° C until a clear solution was formed.
  • the nozzle used was a 120 kHz ultrasonic spray-dryer nozzle type 06-04-00445 equipped with a micropore capillary for double-fluid feed type 06-05-00290.
  • Spraying device Buchi B290; Ultrasonic nozzle: two-fluid nozzle, Sonotek, power 5 W Cooling Ultrasonic nozzle with 60%, gas passage, cooling gas nitrogen, nozzle temperature 63 ° C
  • Drying gas nitrogen, throughput: 65 m 3 / h, tower inlet temperature: 130 ° C,
  • the composites were amorphous according to XRD.
  • Release test after 120 min in release medium A, 35% by weight of the danazol was released.
  • Phase A solution of 0.5 mol / L calcium chloride and 10 g / L estradiol in ethanol.
  • Phase B Dissolution of 0.5 mol / l CaCC "3 in deionized water
  • the sprayer used was a Büchi, B290, equipped with a type 0465555 ternary nozzle.
  • Spray parameters spraying device: Buchi B290; Nozzle: outer channel 2.0 mm diameter, inner channel 0.7 mm diameter, gas channel 2.8 mm diameter
  • Atomizing gas nitrogen, 819 l / h
  • Drying gas nitrogen, throughput: 65 m 3 / h
  • Release test after 120 min in release medium B 30 wt .-% of estradiol were released.
  • the composites were amorphous as determined by XRD.
  • Itraconazole-calcium carbonate composite Phase A calcium acetate
  • Phase B Solution of 0.25 mol / l (NH 4 ) 2CO 3 in deionized water.
  • the spraying device used was a Büchi device, B290, equipped with a type 0465555 ternary nozzle
  • Spraying device Buchi B290; Nozzle: outer channel 2.0 mm diameter, inner channel 0.7 mm diameter, gas channel 2.8 mm diameter
  • Atomizing gas nitrogen, 819 l / h
  • Drying gas nitrogen, throughput: 65 m 3 / h
  • Release test after 120 min in release medium A, 30% by weight of itraconazole was released.
  • the composites were amorphous as determined by XRD.
  • Phase A calcium acetate
  • Phase B Solution of 0.25 mol / l (NH 4 ) 2CO 3 in deionized water / acetone (60/40) and 10 g / L naproxen
  • the spraying device used was a Büchi B290 device equipped with a type 0465555 ternary nozzle.
  • Spraying device Buchi B290; Nozzle: outer channel 2.0 mm diameter, inner channel 0.7 mm diameter, gas channel 2.8 mm diameter
  • Atomizing gas nitrogen, 819 l / h
  • Phase A calcium acetate 0.25 mol / l in deionized water
  • Phase B ammonium acetate 0.25 mol / l, celecoxib 5 g / l, 5% by weight Kolliphor TM RH40, based on active ingredient, in a mixture of deionized water and EtOH 1: 2 (waxed ratio).
  • ammonium carbonate was dissolved in 150 g of deionized water and mixed with 300 g of the ethanolic solution of active substance. The resulting mixture was stirred at 40 ° C until a clear solution was formed.
  • the nozzle used was a 120 kHz ultrasonic spray-dryer nozzle type 06-04-00445, from SonoTek, USA, equipped with a Micropore capillary for double-fluid feed, type 06-05-00290.
  • Spraying device Buchi B290; Ultrasonic nozzle: two-fluid nozzle, Sonotek, power 5 W Cooling Ultrasonic nozzle with 60% gas passage, cooling gas nitrogen, nozzle temperature 52 ° C
  • Drying gas nitrogen, throughput: 65 m 3 / h, tower inlet temperature: 132 ° C,
  • Release test after 120 min in release medium A, 20% by weight of the celecoxib were released.
  • the composites were amorphous according to XRD.
  • Comparative Example I Spraying of pure danazol As spraying solution, a solution obtained analogously to Example 2, Phase B, was sprayed under the spraying conditions given in Example 2.
  • Release test after 120 min in release medium A containing 0.1% by weight of polysorbate 80, 5 to 6.5% by weight of danazol were released.
  • Comparative Example II Danazole-calcium carbonate composite prepared by precipitation in a mixing chamber according to WO 2012/027378 Release test: after 120 min in release medium A containing 0.1% by weight of polysorbate 80, 8% by weight of the danazol were liberated.
  • the products had significant levels of crystalline calcium carbonate according to XRD.
  • the plasma levels were determined as follows:
  • Each of the 5 dogs received the test substances in the same order with a break of 14 days after each application.
  • the formulations were administered as a physical mixture of 70% test substance, 15% Avicel PH 101 (FMC BioPolymer) and 15% Kollidon CL (BASF SE) in hard gelatin capsules (Torpac Inc., USA # 11).
  • the dose was 30 mg / kg and was individually related to the current body weight for each animal and each time of application.
  • the dogs got the capsules sober.
  • the blood was taken 3, 60, 90 min, 2,4,8 and 24 hours after the application. Water was present ad libitum, the feeding took place 4 hours after the application.
  • the plasma concentration of the drug is indicated in the figure in ng / ml.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen eine in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist.

Description

Herstellung von anorganisch-organischen Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von anorganisch-organischen Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrockung, wobei die organische Phase in den Kompositmaterialien mindestens einen organischen Wirkstoff darstellt und die anorganische Phase ein unter Normbedingungen schwerlösliches anorganisches Salz darstellt. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende Kompositmaterialien und deren Verwendung.
Anorganisch-organischen Materialen auf Basis von Calciumcarbonat, in die Biomoleküle eingebettet sein können, sind an sich bekannt, wobei die Materialien , durch Fällungsverfahren erhalten werden, und wobei es sich bei den in der Calciumcarbonat-Matrix eingebetteten Wirkstoffe um wasserlösliche Substanzen handelt. So beschreiben A. Elabbadi et al., Journal of Microen- capsulation, 201 1 ; 28(1 ):1 -9, die Mikroverkapselung von Grüntee-Extrakten in Mikropartikeln aus Calciumcarbonat und Phosphaten. M. Fujiwara et al, Chemical Engineering Journal 137 (2008) 14-22, beschreiben die Verkapselung von wasserlöslichen Biomolekülen wie Rinderserumalbumin in Calciumcarbonat-Mikrokapseln. Auch A.l. Petrov et al., Biotechnol. Prog. 2005, 21 , 918-925, beschreiben die Einbettung oder Adsorption von wasserlöslichen Biomolekülen wie beispielsweise Rinderserumalbumin in Calciumcarbonat durch Copräzipitation.
In der US 2009/0104275 ist die Herstellung von mikroverkapseltem Insulin beschrieben, wobei die Mikroverkapselung durch Copräzipitation erfolgen kann.
In der US 2009029902 werden Komplexe aus Calciumcarbonat und Proteinen mit Calciumcar- bonat-Bindedomänen beschrieben. Die Komplexe können durch Fällung aus wässrigen Auf- schlämmungen erhalten werden. Die WO 2008000042 beschreibt nanopartikuläre Formulierungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen, wobei die Formulierungen durch Vermählen der Wirkstoffe mit wasserlöslichen anorganischen Salzen erhalten werden.
In der WO 0105731 werden amorphe glasartige, durch Schmelzen von anorganischen Salzmi- schungen erhaltene Produkte, mit Wirkstoffen mechanisch vermischt und granuliert.
In der WO 2009077147 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die durch Vermischen eines Wirkstoffs mit einem teilchenförmigen basischen Feststoff erhalten werden, wobei der basische teilchenförmige Feststoff ein Alkali- oder Erdalkalisalz ist. In der EP-A 1905427 wird die Einbettung von Wirkstoffen in eine anorganische Matrix beschrieben, wobei als anorganische Matrix nur gut wasserlösliche anorganische Salze wie beispielsweise Natriumcarbonat beschrieben sind. In der WO 2012/027378 ist die Herstellung von teilchenförmigen Wirkstoffzubereitungen beschreiben, wobei ein anorganischer Trägerstoff wie beispielsweise Calciumcarbonat und ein hydrophober pharmazeutischer Wirkstoff gemeinsam in einer Mischkammer ausgefällt werden.
Nachteilig an den Fällungsverfahren in einer Mischkammer ist aber, dass die Mischkammern schnell zur Verstopfung neigen. Außerdem neigen die Copräzipitate zur Rekristallisation des Wirkstoffs, was eine schlechtere Freisetzung des Wirkstoffs und damit Verschlechterung der Bioverfügbarkeit nach sich zieht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von anorganisch-organischen Kompositmaterialien, enthaltend biologisch aktive Wirkstoffe, zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik vermeidet.
Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung gefunden, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen eine in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, gemeinsam mit einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Phase gelöst vorliegt, und das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Pha- se B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Neutrales wässriges Milieu bedeutet einen pH-Wert von 7 +/- 0.5. Wässriges Milieu bedeutet vorzugsweise ein rein wässriges Milieu ohne Anwesenheit von weiteren Lösungsmitteln. Die Löslichkeit bezieht sich auf die Löslichkeit unter Normbedingungen bei 20 °C und 0.101325 MPa.
Der hydrophobe Wirkstoff kann in einer der flüssigen Phasen A oder B gelöst vorliegen oder gelöst in einer weiteren flüssigen Phase dem Verfahren zugeführt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Kompositmaterialen solche Materialien, in denen eine Komponente in eine Matrix einer anderen Komponente eingebettet ist. Solche Kompositmaterialien werden in der Literatur auch als Verbundwerkstoffe bezeichnet. In den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kompositmaterialien liegt ein hydrophober organischer Wirkstoff in eine Matrix eines Salzes von anorganischen Kationen eingebettet vor (die„Salzmatrix"), wobei die Salzmatrix amorph vorliegt. Auch der hydrophobe Wirkstoff befindet sich vorzugsweise im amorphen Zustand. Amorpher Zustand bedeutet in diesem Zusammenhang, dass nicht mehr 5 Gew.-% des Wirkstoffs oder der Salzmatrix kristallin vorliegen, wobei die Bestimmung dieses Zustande mittels XRD (X-Ray Diffraction - Röntgenstreuung) erfolgt. Als Salzmatnx kommen erfindungsgemäß Salze in Betracht, die unter bestimmten Bedingungen durch In-Kontakt-bringen von mindestens zwei flüssigen Phasen, von denen eine Phase anor- ganische Kationen und eine zweite oder weitere Phase Anionen enthält, welche mit den Kationen der anderen flüssigen Phase in Wasser schwerlösliche Salze bilden, erhalten werden können. Die resultierenden Salze sind wie oben definiert in Wasser nur schwerlöslich, aber im sauren Milieu gut löslich, gegebenenfalls unter Zersetzung. Anorganische Kationen der Salzmatrix sind erfindungsgemäß metallische Kationen, die bevorzugt physiologisch gut verträglich sind. Insbesondere eignen sich als Kationen Calciumionen, Magnesiumionen oder Zinkionen oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Calciumionen. Als Gegenionen der Salzmatrix kommen sowohl anorganische wie organische Anionen in Betracht, wobei die entstehenden Salze wie beschrieben im neutralen wässrigen Milieu unlöslich sein sollen. Welche Anionen geeignet sind, richtet sich auch nach der Art des Kations. So sind beispielsweise einige Calciumsalze in Wasser schwerlöslich, während die entsprechenden Magnesiumsalze gut wasserlöslich sind. Für alle nachstehend genannten Anionen ist also die Löslichkeit der möglichen Salze zu ermitteln. Dies ist dem Fachmann auf einfache Weise möglich, da diese literaturbekannt sind.
Geeignete anorganische Anionen der entstehenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonat, Phosphat, Sulfat oder gemischten Anionen wie beispielsweise Hydroxylapatit.
Gemäß einer Ausführungsform sind geeignete organische Anionen der wasserschwerlöslichen Salzmatrix Anionen physiologisch verträglicher organischer ein- oder mehrbasischer Säuren. Diese Ausführungsform bezieht sich auf eine Salzmatrix, die als in Wasser schwerlösliche Salze Calciumsalze enthält. Geeignete Calciumsalze sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcitrat, Calciumlactat und Calciumoxalat.
Die flüssige Phase A, welche die Kationen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix enthält, wird durch Lösen entsprechender im gewählten Medium gut löslicher Salze erhalten. Geeignete Salze sind Calciumchlorid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Magnesiumeitrat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat oder Zinkacetat. Die Salze können, soweit anwendbar, auch in Form ihrer Mono-, Di- oder Semihyd- rate eingesetzt werden.
Die Salze, mit denen die Kationen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix in der flüssigen Phase A als Lösung in das Verfahren eingebracht werden, sind solche, die Vorzugs- weise gut wasserlöslich sind oder gut löslich in organischen Lösungsmitteln oder organisch- wässrigen Gemischen sind.
Die Salze, mit denen die Anionen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix in der flüssigen Phase A als Lösung in das Verfahren eingebracht werden, sind gut wasserlösliche oder gut löslich in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder gut in wässrig- organischen Gemischen lösliche Ammoniumsalze oder Alkalimetallsalze. Weiterhin kommen auch entsprechend gut lösliche Magnesiumsalze in Betracht. Geeignete Salze sind vor allem gut wasserlösliche Carbonate, Hydrogencarbonate, Sulfate, Phosphate, Hydrogenphosphate. Weiterhin kommen organische Salze wie Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalze der Zitronensäure, Milchsäure oder Oxalsäure in Betracht. Die flüssige Phase B, über die die Anionen- komponente der wasserschwerlöslichen Salzmatrix eingebracht wird ist vorzugsweise rein wässrig. Optional kann auch die Phase B organische Lösungsmittel enthalten. In welcher Weise die Salzkomponenten der flüssigen Phasen A und B kombiniert werden, hängt von der Art der gewünschten wasserschwerlöslichen Salzmatrix ab. Es ist offensichtlich, dass ein Kation, welches in der flüssigen Phase A als kationenliefernde Komponente für die wasserschwerlösliche Salzmatrix eingebracht wird, nicht gleichzeitig als Kation einer in der flüssigen Phase B gelösten anionenliefernden Komponente dienen kann.
Die Kationen der flüssigen Phase A müssen mit den Anionen der flüssigen B auf jeden Fall ein in Wasser schwerlösliches Salz mit einer Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l (bei 20 °C und 0.1 MPa) bilden können. So kann beispielsweise ein Magnesiumsalz wie Magnesiumchlorid als kationenlieferndes Salz der Phase A mit einem in der Phase B gelösten Ammoniumcarbonat- oder Alkalicarbonat-Salz zu einem entsprechenden schwerlöslichen Magnesiumcarbonat umgesetzt werden. Ebenso beispielsweise kann ein Calciumsalz wie Calciumchlorid als kationenlieferndes Salz der Phase A mit einem in der Phase B gelösten Magnesium-Salz wie Magnesiumeitrat zu einem entspre- chenden schwerlöslichen Calciumcitrat umgesetzt werden.
Als Lösungsmittel für die verschiedenen zu versprühenden flüssigen Phasen eignen sich neben Wasser auch hydrophile organische Lösungsmittel, die mit Wasser unbegrenzt mischbar sind, wie Methanol, Ethanol, Glycerol, 1 ,2-Propylenglykol, niedermolekulare Polyethylenglykole wie PEG 200, PEG 300, PEG 600 oder . Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon, 2-Methoxyethanol oderTetrahydrofuran . Als hydrophiles organisches Lösungsmittel wird bevorzugt Ethanol eingesetzt. Die jeweilige Konzentration der Einsatzstoffe im Lösungsmittel ist einzelfallabhängig und ergibt sich aus den jeweiligen Löslichkeiten der eingesetzten Komponenten. Bevorzugt sind jedoch in den flüssigen Phasen Konzentrationen von 0.1 bis 10 mol/l für die einzusetzenden Salzkompo- nenten, besonders bevorzugt 0.5 bis 2 mol/l. Die Konzentration der hydrophoben Wirkstoffe in der flüssigen Phase kann 1 bis 100 g/l, bevorzugt 10 bis 40 g/l betragen.
Die Salzmatrix als Zielsubstanz der reaktiven Sprühtrocknung ist in der Mischung der Lö- sungsmittel der fluiden Phasen nicht mehr löslich und auch in Wasser schwerlöslich (weniger als 0.02 mol/l).
Gemäß einer Ausführungsform wird die hydrophobe Wirkstoffkomponente über eine organische Lösung in das Verfahren eingebracht, und die Mischung aus allen flüssigen Phasen stellt ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch dar.
Für alle nachstehend genannten Ausführungsformen gilt, dass im Falle der Verwendung eines organischen Lösungsmittels bevorzugt Ethanol eingesetzt wird. Gemäß einer Ausführungsform enthält die Phase A ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel sowie den hydrophoben Wirkstoff, und die Phase B ist eine rein wässri- ge Phase, die kein weiteres Lösungsmittel enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die Phasen A und B rein wässrige Phasen und der hydrophobe Wirkstoff wird in einer weiteren flüssigen Phase in einem organischen Lösungsmittel gelöst in das Sprühverfahren eingebracht. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist die Phase eine rein wässrige Phase und die Phase B eine wässrig-organische Phase, die auch den hydrophoben Wirkstoff enthält.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können auch unterschiedliche hydrophobe Wirkstoffe in das Verfahren eingebracht werden. Diese können gemeinsam in einer Phase gelöst werden oder über unterschiedliche Phasen eingebracht werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird einer der flüssigen Phasen A oder B oder optional einer weiteren flüssigen Phase mindestens ein Tensid zugegeben. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird demnach die hydrophobe Wirkstoff- komponente über eine wässrige oder wässrig-organische Phase, die zusätzlich mindestens ein Tensid enthält, dem Sprühverfahren zugeführt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in der Phase A enthalten. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in der Phase B enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungs- form der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in einer zusätzlichen flüssigen Phase enthalten. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Tensid und hydrophoben Wirkstoff enthaltende flüssige Phase eine rein wässrige Phase.
Geeignete Tenside sind ausgewählt aus der Gruppe der anionischen, kationischen, nichtionischen, und amphiphilen Tenside. Als anionische Tenside eignen sich unter anderem. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calci- umsalze von Fettsäuren und Speisefettsäuren Geeignete anionische Tenside sind beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, Docusatnatrium, Docusatkalium oder Docusatcalcium.
Als kationisches Tensid eignet sich beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid.
Grundsätzlich eignen sich als Tenside Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und Speisefettsäuren, Essigsäureester, Milchsäureester wie Natrium- oder Calcium-stearoyl-2-lactat, Citro- nensäureester wie beispielsweise Triethylcitrat, Weinsäureester wie beispielsweise Stearyltart- rat, Diacetylweinsäureester, gemischte Essig- und Weinsäureester, Zuckerester von Fettsäuren und Speisefettsäuren, Zuckerglyceride, Propylenglycolester von Speisefettsäuren, Polyglycerin- Polyricinoleat oder Propylenglycolester von Speisefettsäuren.
Geeignete nichtionische Tenside sind beispielsweise Fettalkohole und Sterole wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol oder Cholesterin.
Geeignete nichtionische Tenside sind beispielsweise Sorbitanester, die auch polyoxyalkyliert sein können, beispielsweise Sorbitanmonostearat, Sorbitanstearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbit- anmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Polysorbat 20 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat), Polysorbat 21 (Polyoxyethylen-(4)-sorbitanmonolaurat), Polysorbat 40 (Polyoxyethylen-(20)- sorbitanmonopalmitat), Polysorbat 60 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonostearat), Polysorbat 61 (Polyoxyethylen-(4)-sorbitanmonostearat), Polysorbat 65 (Polyoxyethylen-(20)- sorbitantristearat), Polysorbat 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat), Polysorbat 81 (Po- lyoxyethylen-(5)-sorbitanmonooleat), Polysorbat 85 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitantrioleat) oder Polysorbat 120 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonoisostearat)
Geeignete nichtionische Tenside sind auch Sucrosefettsäureester wie beispielsweise Sucro- sestearat, Sucroselaurat, Sucrosepalmitat, Sucroseoleat, Sucrosecaprylat, Sucrosedecanoat, Sucrosemyristat, Sucrosepelargonat, Sucrose undecanoat, Sucrosetridecanoat, Sucrosepenta- decanoat oder Sucroseheptadecanoat.
Weiterhin eignen sich Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie Macrogol-1500- glyceroltriricinoleat, Macrogol-Glycerolhydroxystearat Ph.Eur. (Kolliphor™ RH40), Macrogolgly- cerolricinoleat Ph.eur. (Kolliphor™ EL), Macrogol-1000-glycerolmonolaurat, Macrogol-1000- glycerolmonostearat, Macrogol-1000-glycerolmonooleat.
Weiterhin eignen sich Polyoxyethylenfettsäureester wie Macrogol-15-hydroxystearat (Kollip- hör™ HS15), Macrogolstearat 400 (Ph.Eur.), Polyoxyl-40-stearat oder Polyoxyl-50-stearat. Weiterhin eignen sich Polyoxyethylen-Fettalkoholether wie macrogol-laurylether, Polyoxyethyl- ene-23-laurylether oder Polyoxyl-10-oleylether.
Ebenso eignen sich Glycerolfettsäureester wie Glycerolmonostearat.
Geeignete amphiphile Tenside sind beispielsweise Poloxamere wie Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 oder poloxamer 407, bevorzugt Poloxamer 188. Weiterhin eignen sich als amphiphile Tenside solubilisierend wirkende Polymere wie Soluplus, ein Copolymer aus PEG 6000, N-Vinylcaprolactamund Vinylacetat und im Gewichtsverhältnis 13/57/30. Als amphiphi- les Tensid eignet sich weiterhin Lecithin.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist Natriumlaurylsulfat ein bevorzugtes Tensid.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Tenside polyoxyethylenierte Rizinusöle und hydrierte Rizinusöle wie Macrogol-Glycerolhydroxystearat Ph.Eur. oder Macro- golglycerol Ricinoleat Ph. Eur eingesetzt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Tensid Tocopherolpo- lyethylenglykol-succinat mit PEG 1000, 1500 oder 2000.
Die Tenside können in Mengen von 2 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 45 Gew.-%, bezogen auf die Wirkstoffmenge, zugegeben werden.
Hydrophobe organische Wirkstoffe können pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Pigmente sein. Hydrophobe Wirkstoffe weisen eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0.1 g/l bei 20 °C und einem Druck von 0.101325 MPa auf.
Pharmazeutische hydrophobe Wirkstoffe können beispielsweise sein: Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepres- siva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimy- kotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tyrosinkinasehemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narko- semittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinoly- tika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsför- dernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Anti- asthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
Zur Herstellung der Sprühlösungen werden die einzelnen Komponenten in den jeweils geeigne- ten Lösungsmitteln gelöst. Die verschiedenen flüssigen Phasen werden der Sprühdüse getrennt zugeführt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eigenen sich alle herkömmlichen Sprüh- Vorrichtungen.
Geeignete Sprühdüsen sind Mehrstoffdüsen wie Zweistoffdüsen, Dreistoffdüsen oder Vierstoffdüsen. Solche Düsen können auch als sogenannte„Ultraschalldüsen" ausgestaltet sein.
Solche Düsen sind an sich kommerziell erhältlich.
Weiterhin kann je nach Düsentyp auch ein Zerstäubungsgas zugeführt werden. Als Zerstäubungsgas kann Luft oder ein Inertgas wie Stickstoff oder Argon eingesetzt werden. Der Gasdruck des Zerstäubungsgases kann bis zu 1 MPa absolut, vorzugsweise 0.12 bis 0.5 MPa ab- solut betragen.
Gemäß einer Ausführungsform eignen sich auch spezielle Düsen, in denen die verschiedenen flüssigen Phasen innerhalb des Düsenkörpers vermischt und dann zerstäubt werden. Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft wie erwähnt Ultraschalldüsen. Ultraschalldüsen können mit oder ohne Zerstäubungsgas betrieben werden. Bei Ultraschalldüsen erfolgt die Zerstäubung dadurch, dass die zu zerstäubende Phase in Schwingungen versetzt wird. Je nach Düsengröße und Ausführung können können die Ultraschalldüsen mit einer Frequenz von 16 bis 120 kHz betrieben werden.
Der Durchsatz an zu versprühender Flüssigphase pro Düse richtet sich nach der Düsengröße. Der Durchsatz kann 500 g/h bis 1000 kg/h betragen. Bei der Herstellung kommerzieller Mengen liegt der Durchsatz vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 kg/h. Wenn kein Zerstäubungsgas verwendet wird, so kann der Flüssigkeitsdruck 0.2 bis 20 MPa absolut betragen. Wird ein Zerstäubungsgas verwendet so kann die Flüssigkeit drucklos zugeführt werden. Weiterhin wird der Sprühtrocknungsvorrichtung ein Trocknungsgas wie Luft oder eines der erwähnten Inertgase zugeführt. Das Trocknungsgas kann im Gleich- oder im Gegenstrom zu der versprühten Flüssigkeit zugeführt werden, vorzugsweise im Gleichstrom. Die Eingangstempera- tur des Trocknungsgases kann 120 bis 220 °C, vorzugsweise 150 bis 200 °C betragen, die Ausgangstemperatur 50 bis 90 °C.
Wie bereits erwähnt richten sich die Größenordnungen zu verwendenden Sprühparameter wie Durchsatz, Gasdruck oder Düsendurchmesser entscheidend nach der Größe der Vorrichtun- gen. Die Vorrichtungen sind kommerziell erhältlich und üblicherweise werden vom Hersteller entsprechende Größenordnungen empfohlen.
Erfindungsgemäß wird das Sprühverfahren vorzugsweise so betrieben, dass die mittlere Tropfengröße der versprühten Phasen 10 bis 200 μηη beträgt. Die mittlere Tropfengröße kann mittels Laserbeugung oder Hochgeschwindigkeitskameras gekoppelt mit einer Bildauswertung ermittelt werden.
Die vorstehenden Ausführungen zum Sprühverfahren können auf alle nachfolgend geschilderten bevorzugten und besonders bevorzugten Ausführungsformen angewendet werden. Bevor- zugte Sprühparameter sind auch im Zusammenhang mit den nachstehenden Ausführungsformen bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält und eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt ,wobei die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Calci- umnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Magnesiumci- trat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinkacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden und eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalzen von Acetaten, Carbonaten, Hydrogen- carbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden darstellt, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Wasser-Ethanol-Gemische eingesetzt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält und eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt und die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlo- rid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Mag- nesiumcitrat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinkacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden und eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalzen von Acetaten, Carbonaten, Hydro- gencarbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden darstellt, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydropho- ber Wirkstoff zusammen mit einem Tensid in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Was- ser-Ethanol-Gemische eingesetzt. Die verwendeten Tenside sind bevorzugt nichtionische Ten- side.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, einsetzt, und wobei die flüssige Phase A eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt, und die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid und Calciumacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, und wobei als flüssige Phase B eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium oder Alkalisalzen von Acetaten, Carbonaten, Hyd- rogencarbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden eingesetzt wird, und wobei die flüssigen Phasen A und B und optional weitere flüssige Phasen gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht werden, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Ka- tionen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Wasser-Ethanol-Gemische eingesetzt. Der Wirkstoff liegt dabei bevorzugt in Ethanol gelöst vor, optional in Gegenwart eines Tensids, welches bevorzugt, ein nichtionisches Tensid ist, und kann zur Phase A oder zur Phase B gegeben werden. Die Ammonium- oder Alkalisalze der Phase B sind dabei bevorzugt Acetate oder Car- bonate.
Wird gemäß einer der oben geschilderten bevorzugten oder besonders bevorzugten Ausführungsformen ein nichtionisches Tensid in der flüssigen Phase, welche den hydrophoben Wirkstoff enthält, eingesetzt, so wird bevorzugt ein polyoxyalkylierter Fettsäureester eingesetzt, ins- besondere Macrogol hydroxystearate, Macrogol-glycerolhydroxystearate oder macrogol- glycerolricinoleate.
Die entstehenden Kompositmaterialien stellen eine amorphe wasserschwerlösliche Salzmatrix dar, in der mindestens ein amorph vorliegender hydrophober Wirkstoff eingebettet vorliegt. Weiterhin enthält das Kompositmaterial wasserlösliche Salzkomponenten.
Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien, die mit der reaktiven Sprühtechnik hergestellt werden, weisen besondere Vorteile gegenüber den bekannten Technologien auf. Überra- schenderweise lässt sich die Reaktionszeit durch die reaktive Sprühtrocknung im Vergleich zur Fällung deutlich reduzieren. Mit dem Sprühverfahren entsteht ein Pulver, welches ohne komplizierte Aufarbeitung (Filtration, nachgestellte Trocknung) weiterverarbeitet werden kann.
Die reaktive Sprühtrocknung hat gegenüber den beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass sie auf einer Technologie basiert, die skalierbar und unter GMP-Bedingungen einfach zu realisieren ist.
Die Komposite sind besonders geeignet für die Formulierung schwerlöslicher Wirkstoffe, die einen hohen Schmelzpunkt (> 180°C) und eine unzureichende thermischer Stabilität (Zersetzung bei hohen Temperaturen, Zersetzung in der Schmelze) aufweisen und daher für herkömmliche Verfahren wie die Schmelzextrusion weniger geeignet sind.
Die Komposite zeigen in künstlichem Magensaft eine deutlich schnellere und vollständigere Wirkstoffreisetzung im Vergleich zur kristallinen Substanz.
Als sprühgetrocknete Pulver eignen sich die Kompositmaterialien zur Verarbeitung in festen Darreichungsformen.
So eignen sie sich zur Herstellung von Klebstoffgranulaten durch Feuchtgranulation (Mischer oder Wirbelschicht) durch Zugabe von Bindemitteln wie Carboxymethylcellulose-Na, Hydroxyp- ropylmethylcellulose, Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons wie PVP oder Copolymere aus N-vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Stärken oder Gelatine.
Weiterhin eignen sie sich zur Herstellen von Trockengranulaten mit oder ohne Zusatz von Trockenbindemitteln wie z.B. Kollidon® VA 64 Fine, beispielsweise unter Verwendung eines Walzenkompaktors. Weiterhin können die Pulver oder Granulate mit anderen Hilfsstoffen oder Wirkstoffen vermischt und zur Einnahme als re-dispergierbare Pulver in Sachets abgefüllt werden.
Weiterhin können die Pulver oder Granulate in Hartkapseln abgefüllt werden.
Weiterhin können die Pulver oder Granulate zu Tabletten verpresst werden, beispielsweise unter Zugabe von Fließregulierungsmitteln (Aerosil 200 = hochdisperses Si02), Schmiermitteln wie Mg- Stearat, Ca- Stearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, PEG mit mittleren Molekulargewichten Mwvon 1000 - 8000, Sprengmitteln wie Crospovidon oder Natriumstärkegly- colat). Weiterhin können auch Netzmittel wie Poloxamer 188 oder Natriumlaurylsulfat zu der tablettiermischung gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien eignen sich auch zur Herstellung von Brausetab- letten. Dabei wird üblicherweise der Tablettiermischung eine Brausemischung zugesetzt, die aus Natriumbicarbonat und einer Säure (Citronensäure oder Weinsäure) besteht. Im Falle der erfindungsgemäßen Kompositmaterialien kann je nach Zusammensetzung auf die Zugabe von natriumbicarbonat verzichtet werden, so zum Beispiel, wenn die matrix aus Calciumcarbonat besteht. Die Menge an Säure wird in diesem Falle der Menge an Calciumcarbonat angepasst.
Beispiele
Analysenmethoden
Die Wirkstofffreisetzung wurde nach der USP, Kapitel <71 1 >, Dissolution, Paddle-Apparatur bei 100 Upm bestimmt. Die Probenmenge wurde auf 100 mg Wirkstoff normiert.
Freisetzungsmedium A: 0.08 m HCl, pH-Wert 1 .1
Freisetzungsmedium B: wie Freisetzungsmedium A, aber zusätzlich wurden 0.1 Gew.-% Poly- sorbat 80 zu dem Freisetzungsmedium gegeben.
Die Bestimmung erfolgte bei 20 +/- 5 °C und Normdruck (0.101325 MPa).
Der amorphe Zustand wurde mittels XRD bestimmt.
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)
Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-80°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Beispiel 1
Danazol-Calciumcarbonat-Komposit
Phase A: CaC , Danazol
0.5 mol/l CaC in Ethanol gelöst, Konzentration von Danazol in der Lösung: 10 g/l
Phase B: Lösung von 0.5 mol/l Na2CC"3 in entionisiertem Wasser Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vom Typ 0465555
Sprühparameter:
Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser
Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min
Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h
Turmeingangstemperatur: 180 °C
Turmausgangstemperatur: 62 -65°C
Freisetzungstest: nach 120 min in einem Freisetzungsmedium B waren 10 Gew.-% des Da- nazols freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.
Beispiel 2:
Danazol-Calciumcarbonat-Komposit mit Tensid
Phase A: Calciumacetat 0.25 mol/l in entionisiertem Wasser Phase B: Ammoniumacetat 0.25 mol/l, Danazol 5 g/l, Kolliphor™ RH40 5 Gew.-%, bezogen auf Wirkstoff
Eine entsprechende Menge Ammoniumcarbonat wurde in 150 g entionisiertem Wasser gelöst und mit 300 g der ethanolischen Wirkstofflösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 40 °C solange gerührt, bis eine klare Lösung entstand.
Als Düse wurde eine 120 kHz Ultraschall-Sprühtrocknerdüse Typ 06-04-00445, ausgerüstet mit einer Micropore-Kapillare für Zweifachflüssigkeitszufuhr Typ 06-05-00290, verwendet.
Sprühparameter:
Sprühvorrichtung: Büchi B290; Ultraschalldüse: Zweistoffdüse, Fa. Sonotek, Leistung 5 W Kühlung Ultraschalldüse mit 60 %, Gasdurchlass, Kühlungsgas Stickstoff, Düsentemperatur 63 °C
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 4 ml/min
Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h, Turmeingangstemperatur: 130 °C,
Turmausgangstemperatur: 68°C Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 35 Gew.-% des Danazols freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß XRD amorph.
Beispiel 3:
Danazol-Calciumcarbonat-Komposit mit Tensid
Analog Beispiel 2 wurde ein Komposit mit Kolliphor™ EL als Tensid erhalten.
Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 35 Gew.-% des Danazols freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß XRD amorph. Beispiel 4
Estradiol-Calciumcarbonat- Komposit
Phase A: Lösung von 0,5 mol/L Calciumchlorid und 10 g/L Estradiol in Ethanol.
Phase B: Lösung von 0.5 mol/l CaCC"3 in entionisiertem Wasser Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555 verwendet.
Sprühparameter: Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser
Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min
Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h
Turmeingangstemperatur: 170 °C
Turmausgangstemperatur: 48 -52°C
Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium B waren 30 Gew.-% des Estradiols freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.
Beispiel 5:
Itraconazol-Calciumcarbonat Komposit Phase A: Calciumacetat
0.25 mol/l Calciumacetat in Ethanol gelöst. 5 g/L Itraconazol in THF gelöst, anschließend wurden beide Lösungen vermischt. Lösungsmittelgemisch Ethanol/THF nach Mischung: 60/40 (Ethanol/THF) 60/40
Phase B: Lösung von 0.25 mol/l (NH4)2C03 in entionisiertem Wasser.
Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555
Sprühparameter:
Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser
Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min
Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h
Turmeingangstemperatur: 210 °C
Turmausgangstemperatur: 68 -72°C
Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 30 Gew.-% des Itraconazols freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.
Beispiel 6
Naproxen-Calciumcarbonat-Komposit
Phase A: Calciumacetat
0.25 mol/l Calciumacetat in entionisiertem Wasser gelöst.
Phase B: Lösung von 0.25 mol/l (NH4)2C03 in entionisiertem Wasser/Aceton (60/40) und 10 g/L Naproxen
Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555 verwendet.
Sprühparameter:
Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser
Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 12 ml/min Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h
Turmeingangstemperatur: 220 °C
Turmausgangstemperatur: 68 -70°C Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 45 Gew.-% des Naproxens freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph. Beispiel 7:
Celecoxib-Calciumcarbonat- Komposite
Phase A: Calciumacetat 0.25 mol/l in entionisiertem Wasser Phase B: Ammoniumacetat 0.25 mol/l, Celecoxib 5 g/l, 5 Gew.-%Kolliphor™ RH40, bezogen auf Wirkstoff, in einer Mischung aus entionisiertem Wasser und EtOH 1 :2 (Gewichstverhältnis).
Eine entsprechende Menge Ammoniumcarbonat wurde in 150 g entionisiertem Wasser gelöst und mit 300 g der ethanolischen Wirkstofflösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 40 °C solange gerührt, bis eine klare Lösung entstand.
Als Düse wurde eine 120 kHz Ultraschall-Sprühtrocknerdüse Typ 06-04-00445, Fa. SonoTek, USA, ausgerüstet mit einer Micropore-Kapillare für Zweifachflüssigkeitszufuhr Typ 06-05-00290, verwendet.
Sprühparameter:
Sprühvorrichtung: Büchi B290; Ultraschalldüse: Zweistoffdüse, Fa. Sonotek, Leistung 5 W Kühlung Ultraschalldüse mit 60 % Gasdurchlass, Kühlungsgas Stickstoff, Düsentemperatur 52 °C
Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 4 ml/min
Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m3/h, Turmeingangstemperatur: 132 °C,
Turmausgangstemperatur: 68-70°C
Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 20 Gew.-% des Celecoxibs freigesetzt.
Die Komposite waren gemäß XRD amorph.
Vergleichsbeispiel I: Versprühen von reinem Danazol Als Sprühlösung wurde eine analog Beispiel 2, Phase B, erhaltene Lösung unter den in Beispiel 2 angegebenen Sprühbedingungen versprüht.
Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A enthaltend 0.1 Gew.-% Polysorbat 80 waren 5 bis 6.5 Gew.-% Danazol freigesetzt.
Vergleichsbeispiel II: Danazol-Calciumcarbonat-Komposit hergestellt durch Fällung in einer Mischkammer nach WO 2012/027378 Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A enthaltend 0.1 Gew.-% Polysorbat 80 waren 8 Gew.-% des Danazols freigesetzt.
Die Produkte wiesen gemäß XRD deutliche Anteile von kristallinem Calciumcarbonat auf.
In der Figur sind die Plasmaspiegel der Kompositmaterialien gemäß den Beispielen 1 , 2 und Vergleichsbeispiel I dargestellt.
Die Plasmaspiegel wurden wie folgt bestimmt:
Jeder der 5 Hunde (Durchschnittsgewicht 16 kg) erhielt die Prüfsubstanzen in der gleichen Reihenfolge mit einer Pause von 14 Tagen nach jeder Applikation. Die Formulierungen wurden als physikalische Mischung von 70% Prüfsubstanz, 15% Avicel PH 101 (FMC BioPolymer) und 15% Kollidon CL (BASF SE) in Hartgelatinekapseln (Torpac Inc., USA #1 1 ) verabreicht. Die Dosis betrug 30 mg/kg und wurde individuell für jedes Tier und jeden Applikationszeitpunkt auf das aktuelle Körpergewicht bezogen. Die Hunde erhielten die Kapseln nüchtern. Die Blutabnahme erfolgte 3, 60, 90 min, 2,4,8 und 24 Stunden nach der Applikation. Wasser war ad libitum vorhanden, die Fütterung erfolgte 4 Stunden nach der Applikation. Die Plasmaproben wurden eingefroren und später analysiert ((ESI(+)-LC-MS/MS) (Säule: Ascentis Express C18 / 2.7 m / 100 mm x 2.1 mm / Supelco) mobile Phase: Acetonitril/ Wasser (50:50 v/v) mit 0,01 % Ameisensäure; Nachweisgrenze (Limit of quantification (LoQ)): 2-5 ng/ml)
Die Plasmakonzentration des Wirkstoffs ist in der Figur in ng/ml angegeben.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen eine in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die anorganischen Kationen der Phase A ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumionen, Calciumionen und Zinkionen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei als anorganischen Kationen der Phase A Calciumionen eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die flüssige Phase A eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt und die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Magnesiumeitrat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinkacetat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei als flüssige Phase B eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalzen von Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Sulfaten, Phosphaten und Hydrogen- phosphaten eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei als flüssige Phase B eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium- Alkali- oder Magnesiumsalzen der Zitronensäure, Milchsäure und Oxalsäure eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz ein Calciumsalz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonaten, Phosphaten, Sulfaten, Hydroxylapatiten, Citraten, Lactaten und Oxalaten eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die flüssigen Phasen Lösungen sind und als Lösungsmittel Wasser oder organische Lösungsmittel oder Mischungen davon enthalten.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei als organisches Lösungsmittel Ethanol verwendet wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der hydrophobe Wirkstoff in Form einer ethanolischen oder wässrig-ethanolischen Lösung eingesetzt wird.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der flüssigen Phase, die den hydro phoben Wirkstoff enthält, ein Tensid zugesetzt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei der flüssigen Phase, die den hydro phoben Wirkstoff enthält, ein Tensid in Mengen von 2 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Wirkstoff menge, zugesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der flüssigen Phase, die den hydro phoben Wirkstoff enthält, ein Tensid in Mengen von 2 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Wirkstoffmenge, zugesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der flüssigen Phase, die den hydro phoben Wirkstoff enthält, ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus po- lyoxyalkylierten Fettsäureestern und polyoxyalkylierten Fettalkoholethern zugesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei als Mehrstoffdüse eine Ultraschalldüse eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei bei der Sprühtrocknung ein Zerstäubungsgas eingesetzt wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die durch Versprühen Tropfen mit einem medianen Durchmesser von μηη erzeugt werden.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der hydrophobe Wirkstoff in der Phase A enthalten ist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der hydrophobe Wirkstoff in der Phase B enthalten ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Phase A ein Calciumsalz und die Phase B Ammoniumcarbonat oder Natriumcarbonat enthält.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis20, wobei die Phase A ein Calciumsalz und die Phase B Ammoniumacetat oder Natriumacetat enthält.
22. Kompositmaterialien, enthaltend mindestens einen amorphen hydrophoben Wirkstoff in einer amorphen Salzmatrix mit einer Löslichkeit im neutralen wässrigen Milieu von weniger als 0.02 mol/l, erhalten durch ein Sprühverfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20
23. Kompositmaterialien nach Anspruch 22, enthaltend mindestens einen amorphen hydrophoben Wirkstoff in einer amorphen Salzmatrix aus mindestens einem Salz, ausgewählt aus der Gruppe der Calcium-, Magnesium- und Zinksalze.
24. Kompositmaterialien nach Anspruch 22 oder 23, enthaltend mindestens einen amorphen hydrophoben Wirkstoff in einer amorphen Salzmatrix aus Calciumcarbonat.
25. Kompositmaterialien nach einem der Ansprüche 22 bis 24, enthaltend zusätzlich ein Ten- sid.
26. Kompositmaterialien nach Anspruch 25, enthaltend einTensid ausgewählt aus der
der polyoxyethylenierten Ester von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl.
27. Kompositmaterialien nach Anspruch 25, enthaltend als Tensid Natriumlaurylsulfat.
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