DE60020732T2 - Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Nanometerpartikeln von Verbindungen, die nützlich sind in pharmazeutischen, Lebensmittel- und kosmetischen Anwendungen. Genauer betrifft diese Erfindung die Herstellung von Nanometerpartikeln unter Verwendung eines Verfahrens, worin eine Lösung eines nicht wässrigen oder gemischten wässrigen/nicht wässrigen Lösungsmittels und eine gelöste Substanz, bei der es sich um eine Substanz handelt, die schlecht löslich oder im wesentlichen unlöslich in Wasser ist, fein versprüht und getrocknet wird in ein Fließbett eines oder mehrerer Träger.
  • Verwandtes Gebiet
  • Partikel von Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit werden häufig verwendet in einer Vielzahl von Anwendungen, einschließlich Keramiken, Farben, Tinten, Farbstoffen, Gleitmitteln, Pharmazeutika, Lebensmittelprodukten, Pestiziden, Insektiziden, Fungiziden, Düngern, Chromatographiesäulen, Kosmetika, Lotionen, Salben und Reinigungsmitteln. Wässrige Dispersionen von Partikeln werden in vielen Fällen verwendet, um Gefahren zu vermeiden wie Entflammbarkeit und Toxizität, die mit organischen Lösungsmitteln assoziiert ist. Solche Dispersionen besitzen typischerweise eine große Breite an Partikelgrößen.
  • In vielen Fällen kann die Leistung des Produkts verbessert werden durch Einstellen der Partikelgrößenverteilung. Im allgemeinen werden sich kleinere Partikel einer Verbindung schneller lösen als größere Partikel der gleichen Verbindungen. Die Kontrolle der Partikelgröße ist deshalb zum Kontrollieren der Löslichkeitsgeschwindigkeit wichtig.
  • Der Erhalt von Partikelgrößen im Nanometerbereich ist oft nützlich, um die Wirksamkeit der Verbindungen zu erhöhen. Dies ist insbesondere zutreffend für Verbindungen, die praktisch unlöslich oder leicht löslich in Wasser sind. Nanometerpartikel stellen eine große spezifische Oberfläche bereit, was zu einer erhöhten Löslichkeitsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Substanz, Verdaubarkeit von Lebensmittelinhaltsstoffen sowie funktionellen Wirksamkeit von kosmetischen Inhaltsstoffen führt. Insbesondere wurde gezeigt, dass durch Reduzieren der Partikelgröße von praktisch unlöslichen oder schlecht löslichen Arzneimittelsubstanzen die Löslichkeitsgeschwindigkeit und dementsprechend ihre Bioverfügbarkeit erhöht werden kann.
  • Eine beschränkte Anzahl von Verfahren sind in dem Gebiet bekannt, um Materialien mit Nanometerpartikelgrößen herzustellen.
  • G. G. Liversidge et al., US 5,145,684 , erteilt am 08. September 1992, beschreibt ein Verfahren zur Bildung von Nanopartikeln eines wasserunlöslichen Arzneimittels durch feuchtes Zerkleinern in der Gegenwart eines Tensids. Beim Zerkleinern von feuchten Kügelchen wird das Material, suspendiert in wässrigem Medium, unter Verwendung von Glas, Polymer, Aluminium, Zirkonium oder anderen Metallkügelchen zerkleinert. Das Zerkleinerungsverfahren kann durchgeführt werden in einer Walzenmühle, Schwingmühle oder mechanischen Hochenergiemühle. Eine Dispersion, bestehend aus einem flüssigen Dispersionsmedium und oben beschriebenen Partikeln wird als stabil beschrieben.
  • H. W. Bosch et al., "Process for Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", US-Patent Nr. 5,510,118, erteilt am 23. April 1996, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln eines Arzneimittels durch Hochdruckhomogenisierung. In diesem Verfahren wird eine Suspension des Materials durch eine enge Düse durch Anlegen eines hohen Drucks gezwungen. Die an die Suspension angelegte hohe Scherung vermindert die Partikelgröße der Suspension.
  • V. Krukonis, "Supercritical Fluid Nucleation of Difficult-to-Comminute Solids", vorgestellt vor dem American Institute of Chemical Engineers, San Francisco, 25. bis 30. November 1984, beschreibt ein Verfahren zur Bildung von Nanopartikeln eines Arzneimittels unter Verwendung der superkritische Flüssigkeitstechnologie. Eine Lösung des Materials in flüssigem Kohlendioxid oder in einer Mischung mit einem anderen Lösungsmittel wird durch Vermindern des angelegten Drucks bei einer kontrollierten Geschwindigkeit ausgefällt zur Bildung von Partikeln einer festen Verbindung, die sich im Nanometergrößenbereich befinden.
  • Hinsichtlich dem Zerkleinern von feuchten Kügelchen ist die Chargengröße für Walzen oder Schwingmühlen durch die Größe des Containers auf der Mühle limitiert. Mechanisches Hochenergiezerkleinern ist ein kontinuierliches Verfahren, mit dem Nanometerpartikel in einer kurzen Zeitdauer hergestellt werden können. Jedoch werden die Kügelchen heftigen Kollisionen mit der Metallkammer ausgesetzt, so dass Abrieb zu Glas- oder Metallverunreinigung des zerkleinerten Materials führen könnte.
  • Das durch Bosch et al. beschriebene Hochdruck-Homogenisierungsverfahren wird üblicherweise verwendet, um die Größe von flüssigen Kügelchen in dispergierten Systemen, d.h. Emulsionen oder Liposomen, zu vermindern. Der Erfolg des Hochdruck-Homogenisierungsverfahrens bei festen Materialien hängt von den physikalischen Eigenschaften der Materialien ab.
  • Die superkritische Flüssigkeitstechnologie hat zur Zeit seine Limitierung in der Chargengröße. Die Einfachheit der Produktion von Nanometerpartikeln im kommerziellen Maßstab wurde noch nicht bewiesen.
  • Iwasaki et al., US 4,851,421 , offenbart biozide feine Pulver, enthaltend Partikel mit einem Durchmesser von 0,5 μm (0,5 Mikron) oder weniger, die durch feuchtes Zerkleinern einer Dispersionsflüssigkeit einer bioziden Substanz mit einem rigiden Medium mit einem Partikeldurchmesser von 0,5 mm oder weniger gebildet werden. Biozide Substanzen schließen Germizide, Herbizide, Insektizide, Akarizide und Tickizide ein, die wasserunlöslich sind. Iwasaki et al. offenbaren auch, dass das resultierende biozide feine Pulver umgehender durch die Oberfläche von Pflanzen sowie in Insektenkörper oder mikrobe Zellen eindringen können.
  • Die europäische Anmeldung EP 0 411 629 , veröffentlicht am 6. Februar 1991, offenbart ein Verfahren, bei dem ultrafeine Partikel eines leicht löslichen Arzneimittels, dessen durchschnittlicher Durchmesser geringer als 2 bis 3 μm ist, durch Zerkleinern des Arzneimittels in der Gegenwart einer Mahlhilfe, ausgewählt aus einem Zucker und einem Zuckeralkohol erhalten werden. Das Gewichtsverhältnis des Zuckers oder Zuckeralkohols ist 2,5 bis 50 Gew.-Teile pro einem Teil des Arzneimittels, und das mikronisierte Arzneimittel hat einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 1 μm.
  • Es besteht weiterhin ein Bedürfnis im Gebiet nach einem Verfahren zur Herstellung von Nanometerpartikeln von Verbindungen, welches Verfahren bequem in der Produktionsgröße heraufgesetzt werden kann, und das Endprodukt nicht mit Metallen oder Glas verunreinigt.
  • Fließbett-Technologie
  • Die Fließbett-Technologie wird allgemein zum Trocknen und Granulieren von pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet. Beim Fließbetttrocknen werden ein feuchtes granuliertes Arzneimittel und Träger, hergestellt durch Hochschermischen, mit warmer Luft fluidisiert zum Erhalt einer getrockneten Granulierung zur weiteren Verarbeitung. Bei der Fließbettgranulation wird eine Bindemittellösung in ein erwärmtes und fluidisiertes Bett von Arzneimittel-Trägermischungen gesprüht zum Erhalt einer getrockneten Granulierung.
  • In allgemeinen Anwendungen der Technologie werden Pulver in einer nach oben wandernden Luftsäule suspendiert, während zur gleichen Zeit eine kontrollierte und definierte Menge von Flüssigkeit in den Pulverstrom injiziert wird, um einen feuchten Zustand oder "Agglomeration" des Pulvers zu erreichen; milde Wärme wird dann verwendet, um das agglomerierte Pulver zu trocknen. Nach dieser Agglomeration besitzt das Pulver gegenüber dem Ausgangspulver veränderte physikalische Eigenschaften. Zum Beispiel produzieren nicht verarbeitete Pulver bei Verwendung erheblich Staub und lösen sich schlecht oder langsam in verschiedenen Lösungsmitteln, während agglomeriertes Pulver im wesentlichen staubfrei ist und sich schnell löst.
  • Apparaturen zur Herstellung und/oder Verarbeitung von partikulären Materialien durch Fließbett-Technologie sind kommerziell erhältlich (z.B. von Niro Inc./Aeromatic-Fielder; Columbia, Maryland) und werden z.B. beschrieben in den US-Patenten 3,771,237; 4,885,848; 5,133,137; 5,357,688; und 5,392,531; und in WO 95/13867. Solche Apparaturen wurden verwendet zur Herstellung von agglomerierten Pulvern verschiedener Materialien, einschließlich Milchmolke ( US 5,006,204 ), gesäuerten Fleischemulsionen (US Nr. 4,511,592), Proteasen ( US 4,689,297 ), anderen Proteinen ( DK 167090 B1 ) und Natriumbicarbonat ( US 5,325,606 ).
  • Sprühtrocknungs-Technologie
  • In einem Sprühtrocknungsverfahren wird eine Dispersion fester Partikel in fließende warme Luft fein versprüht, um getrocknetes Pulver des Materials zu erhalten. Diese Technologie vermindert nicht die Teilchengröße.
  • Sprühtrocknen besteht aus dem Zusammenbringen einer hoch dispergierten Flüssigkeit und eines genügenden Volumens von heißer Luft, um die flüssigen Tröpfchen zu verdampfen und zu trocknen. In einem typischen Sprühtrocknungsverfahren kann die Aufgabeflüssigkeit eine Lösung, Aufschlämmung, Emulsion, Gel oder Paste sein, vorausgesetzt, dass sie pumpfähig ist und atomisiert werden kann. Eine Aufgabelösung wird in einen Fluss von warmer filtrierter Luft gesprüht. Die Luft stellt die Wärme zur Verdampfung bereit und transportiert das getrocknete Produkt auf einen Sammler. Die Luft wird zusammen mit der Feuchtigkeit abgelassen.
  • Sprühgetrocknete Pulverpartikel sind homogen, besitzen annähernd sphärische Form und annähernd gleiche Größe. Lactose, Mannitol und Mehl werden sprühgetrocknet zur Verwendung in Direktkompression-Tablettenformulierungen. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
  • Sprühtrocknen wurde auch zuvor auf mikroverkapselte Wirkstoffe zur Arzneimittelfreisetzung angewendet. Diese Verwendung des Sprühtrocknens umfasst das Sprühen einer Lösungsmischung von Wirkstoff und einem Co-Inhaltsstoff, der eine Matrix oder Schale um den Wirkstoff bilden kann. WO96/09814, veröffentlicht am 4. April 1996, beschreibt solch ein Verfahren zur Bildung von sprühgetrockneten Mikropartikeln. Eine beschriebene Ausführungsform betrifft Mikropartikel, umfassend ein Arzneimittel mit einem niedrigen Molekulargewicht und Lactose. In einem Beispiel wurden Alkoholdehydrogenase (ADH) und Lactose zur Bildung von Mikropartikeln sprühgetrocknet (ADH 0,1 % w/w; Lactose 99,9 % w/w). Die Mikropartikel besaßen einen Durchmesser von 4 bis 5 μm, waren glatt und sphärisch und enthielten Luft.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass eine Kombination von Fließbett-Technologie und Sprühtrocknungstechnologie zur Bildung stabiler Nanometerpartikel verwendet werden kann. Nanometerpartikel von schlecht wasserlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen Verbindungen werden hergestellt durch feines Sprühen einer nicht-wässrigen Lösung der Verbindung in ein erwärmtes Fließbett von Trägern (carrier excipient). Das resultierende Produkt besteht aus einer frei fließenden Mischung relativ großer (bis zu 5 mm) Partikel des Trägers und Nanometer-großer Partikel, d.h. Nanopartikel (kleiner als 3 μm) der Verbindung.
  • Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nanometerpartikeln von Verbindungen, die für kosmetische, Lebensmittel- und pharmazeutische Anwendungen nützlich sind. Dieses Verfahren ist insbesondere nützlich für Arzneimittelsubstanzen, die schlecht löslich oder praktisch unlöslich in Wasser sind.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft die Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die als Wirkstoff Arzneimittelpartikel umfasst mit einer Größe von weniger als 1.000 nm, hergestellt gemäß obigem Verfahren, zusammen mit geeigneten Trägern oder Verdünnern dafür.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Produktion von Nanopartikeln in großem Maßstab.
  • Die vorliegende Erfindung resultiert auch in Nanopartikelzusammensetzungen, die nicht mit Glas oder Metall vom Formulierungsverfahren verunreinigt sind.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht gegebenenfalls die Bildung stabiler Nanopartikel ohne Rückgriff auf die Zugabe von Tensiden während der Verarbeitung.
  • Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus Nanometerpartikeln einer schlecht wasserlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen Verbindung und einen Träger (carrier excipient). Das Verfahren umfasst
  • Sprühen einer Lösung einer wasserunlöslichen oder schlecht wasserlöslichen Verbindung in zumindest einem organischen Lösungsmittel in ein Fließbett von Trägerpartikeln unter Bedingungen, die es gestatten, eine wesentliche Menge an organischem Lösungsmittel aus der Lösung zu entfernen, so dass eine Mischung von Träger und Partikeln der Verbindung mit einem volumengewichteten mittleren Durchmesser, d.h. einer Teilchengröße von weniger als oder gleich 3.000 nm, gebildet wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen durchgeführt durch
    • a) Einführen eines Trägers in Form eines Trockenpulvers, Sprühgranalien oder Mikrogranalien in einen Fließbett-Trockner, worin das Bett auf ca. 20 bis ca. 80°C, vorzugsweise ca. 25 bis ca. 50°C, insbesondere ca. 27 bis ca. 48°C gehalten wird;
    • b) Sprühen auf das Fließbett von Trägern eine nicht-wässrige oder Wasser enthaltende Lösung einer Verbindung, so dass stabile Partikel der Verbindung in einer Mischung mit dem Träger existieren, worin die stabilen Partikel der Verbindung eine durchschnittliche Teilchengröße von ca. 50 bis ca. 3.000 nm, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 1.000 nm, bevorzugter ca. 200 bis ca. 900 nm, am bevorzugtesten ca. 300 bis ca. 800 nm besitzen.
  • Die resultierenden Nanopartikel sind stabil und flocken nicht nennenswert aus oder agglomerieren nicht nennenswert aufgrund von interpartikulären Anziehungskräften. Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, die schlecht wasserlöslich oder im wesentlichen wasserunlöslich ist. Die Nanopartikel können in pharmazeutische, kosmetische und Lebensmittelzusammensetzungen formuliert werden, die eine hohe Bioverfügbarkeit zeigen.
  • Mit stabil wird gemeint, dass die Dispersion mindestens 15 Minuten und vorzugsweise mindestens zwei Tage oder länger nach Herstellung für das bloße Auge keine sichtbare Ausflockung oder Partikelagglomeration zeigen.
  • Der Träger ist vorzugsweise eine stark wasserlösliche Verbindung oder Polymer. Die resultierende Mischung aus wasserlöslichem Träger, wie Zucker oder Zuckeralkohol und Nanopartikelverbindung ist vorteilhaft, da der Träger in Wasser dispergieren kann, wodurch die Löslichkeitsgeschwindigkeit der Nanometergrößenverbindungen in wässrigen Medien ansteigt.
  • Nützliche Träger, die im Fließbett für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Saccharide, wie Zucker und Zuckeralkohole (z.B. Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol), Stärken, Mehl, Cellulosezubereitungen und/oder Salze wie Carbonate, Bicarbonate und Phosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat.
  • Als Träger verwendete Zucker oder Zuckeralkohole schließen Zucker oder Zuckeralkohole ein mit einem Molekulargewicht von weniger als 500, und die sich einfach in Wasser dispergieren und lösen, wodurch die Löslichkeitsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbessert wird. Beispiele von erfindungsgemäß verwendbaren Zuckern und Zuckeralkoholen schließen Xylitol, Mannitol, Sorbitol, Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Sucrose, Lactose usw. ein. Sie können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehreren dieser Verbindungen verwendet werden. Der bevorzugteste Zucker ist sprühgetrocknete Lactose mit einem Teilchengrößenbereich von ca. 10 μm bis ca. 3 mm.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren wird 1 Gew.-Teil eines Wirkstoffs mit ca. einem (1) bis ca. 50, vorzugsweise ca. 2,5 bis ca. 20, bevorzugter ca. 5 bis ca. 10 Gew.-Teilen eines Trägers kombiniert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise angewendet mit für pharmazeutische, Lebensmittel- und kosmetische Anwendungen gedachte Materialien. Beispiele von Mitteln für die Ernährung, die für eine Formulierung als partikuläre Suspensionen geeignet sind, schließen ein: Betakarotin, Vitamin A, Vitamin B2, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
  • Der Ausdruck "schlecht wasserlöslich oder im wesentlichen wasserunlöslich" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Verbindung sich in Wasser insbesondere bei 20°C, in einer Konzentration von 10 mg/ml oder weniger, vorzugsweise von 5 mg/ml oder weniger und am bevorzugtesten von weniger als ca. 1 mg/ml löst. Wenn sie in der Form großer Partikel vorhanden sind, werden diese Verbindungen typischerweise ungenügend im gastrointestinalen Trakt absorbiert, wenn sie in Form üblicher fester Formulierungen verabreicht werden.
  • Arzneimittel, die in Wasser unlöslich oder schlecht löslich sind, können signifikanten Nutzen ziehen, wenn sie unter Verwendung von Teilchengrößen von 3.000 Nanometer oder weniger Durchmesser formuliert werden. Nützliche Arzneimittelklassen, die zur Formulierung oder Verwendung von Nanopartikeln geeignet sind, schließen ein: Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anthelmintika, Antiallergika, Antiarrhytmika, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antikonvulsiva/Antiepileptika, Antidepressiva, Diabetes-Mittel, Antihistaminika, blutdrucksenkende Mittel, Antimuskarinika, antimikrobakterielle Mittel, antineoplastische Mittel, Immunsuppressiva, Antithyroidmittel, antivirale Mittel, anxiolytisches Sedativa, Astringenzien, β-Adrenorezeptorblocker, Kontrastmittel, Corticosteroide, Hustenmittel, diagnostische Mittel, Mittel für diagnostische bildgebende Verfahren, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologische Mittel, lipidregulierende Mittel, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prostaglandine, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormone, Schlafhilfsmittel, Stimulanzien, Sympathomimetika, Thyroidmittel, Vasodilatatoren und Xanthine. Die Behandlung von Mangelerkrankungen, Alkoholmissbrauch, Arzneimittelmissbrauch und viele andere könnten durch intravenöse Verabreichung partikulärer Suspensionen des Arzneimittels verbessert werden. Andere medizinische Verwendungen der Verwendung von Nanopartikeln werden für einen Fachmann offensichtlich sein.
  • Spezifische Beispiele leicht löslicher Arzneimittel sind Coronavasodilatatoren wie Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Dipyridamol, Diisopyramid, Prenylaminlactat und Efloxat; Antihypertensiva, wie Dihydroergotoxin und Prazosin; Steroide, entzündungshemmende Mittel, wie Cortison, Dexamethason, Betamethason und Fluocinolonacetonid; nicht- steroide entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, Naproxen und Ketoprofen; Psychoneurotika, wie Phenytoin, Phenacetamid, Ethylphenacetamid, Ethotoin, Primidon; Phensuccimid, Diazepam, Nitrazepam und Clonazepam; Herzmittel, wie Digoxin, Digitoxin und Ubidecarenon; Diuretika, wie Spironolacton, Triamteren, Chlorthalidon, Polythiazid und Benzthiazid; Chemotherapeutika, wie Griseofulvin, Nalidizinsäure und Chloramphenicol; Skelettmuskelrelaxantien, wie Chlorzoxazon, Phenprobamat und Carisoprodol; Anticonvulsiva, wie Etomidolin; neuroaktive Steroide und neuroaktive Semicarbazone, wie weiter hier beschrieben, Antihistamine, wie Diphenhydramin, Promethazin, Mequitezin (Mequitazin), Bisbenthiamin und Clemastinfumarat.
  • Eine bevorzugte Klasse schlecht löslicher oder praktisch unlöslicher Arzneimittel sind Steroide, insbesondere neuroaktive Steroide. Neuroaktive Steroide sind beschrieben in US 5,591,733 und WO95/21617, veröffentlicht am 17. August 1995 und WO96/16076, veröffentlicht am 30. Mai 1996. Die bevorzugtesten neuroaktiven Steroide sind 3α-Hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-20-on (Ganaxolon), 3α-Hydroxy-3β-trifluormethyl-19-nor-5β-pregnan-20-on, 2β-Ethinyl-3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on und 3α,21-Dihydroxy-3β-trifluormethyl-19-nor-5β-pregnan-20-on. Eine andere bevorzugte Klasse von Arzneimitteln schließen Semicarbazone und Thiosemicarbazone ein. Besonders nützliche Semicarbazone sind beschrieben in WO96/40628. Die bevorzugtesten Semicarbazone sind 4-(4-Fluorphenoxy)-benzaldehyd-semicarbazon und 4-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-benzaldehyd-semicarbazon.
  • Die erfindungsgemäß zu behandelnden Verbindungen können in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung, einschließlich Mischungen von nicht-wässrigen Lösungsmitteln sowie Mischungen von nicht-wässrigen und wässrigen Lösungsmitteln gelöst werden. Nützliche nichtwässrige Lösungsmittel schließen Alkohole, halogenierte Alkane, Dialkylketone und aromatische Lösungsmittel ein. Beispiele nützlicher Lösungsmittel schließen Ethanol, vorzugsweise 95 % Ethanol. Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Methylethylketon und Toluol ein.
  • Eine Mischung nicht-wässriger Lösungsmittel kann verwendet werden, um die Löslichkeit der Materialien zu erhöhen oder die Flüchtigkeit des Lösungsmittels mit niedrigem Siedepunkt zu vermindern.
  • Die Lösung von Materialien, die zu sprühen ist, kann andere Substanzen enthalten, die das Freisetzungsprofil der Materialien aus dem resultierenden Nanometerpartikelprodukt verändern. Diese anderen Substanzen schließen Oberflächenmodifikatoren und Tenside ein.
  • Wenn ein Oberflächenmodifikator als zusätzlicher Inhaltsstoff verwendet wird, ist der Oberflächenmodifikator nicht eingeschränkt, solange seine Zugabe die Viskosität der gesprühten Lösung vermindern, die Lösungsmittelbenetzung während der Verarbeitung zum Verhindern von Ziegelbildung von "Aggregaten" verbessern oder die Absorption und Aufnahme durch die Körper der Tiere von schlecht löslichen Wirkstoffen, wie Arzneimitteln, verbessern kann. Beispiele nützlicher Oberflächenmodifikatoren schließen ein: Gelatine, Casein, Lecithin, Gummi arabicum, Cholesterin, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgatorwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenrhizinusölderivate, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphat, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit kommerziell erhältlichen Fließbettapparaturen durchgeführt werden, die versehen sind mit einem Einsatz für Kopfende-Sprühen ("top spray") oder Fussende-Sprühen ("bottom spray") unter Verwendung einer Säule vom Wurster-Typ, oder tangentiales Sprühen unter Verwendung einer Rotorscheibe. Das Design und Betrieb des Sprühers kann viele Eigenschaften des Endprodukts verändern wie Teilchengröße und Größenverteilung, Volumen- und Teilchendichte, Porosität, Feuchtigkeitsgehalt, Fließfähigkeit und Zerreibbarkeit. In der vorliegenden Erfindung müssen das Design und Betrieb des Sprühers derart sein, dass sichergestellt wird, dass die getrockneten Partikel der Verbindung eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als oder gleich 3 μm (3 Mikron), vorzugsweise weniger als oder gleich 2 μm (2 Mikron), bevorzugter weniger als oder gleich 1 μm (1 Mikron) besitzen. Beispielhafte Bedingungen werden für eine bestimmte Apparatur nachstehend vorgestellt. Angesichts dieser Anleitung kann ein Fachmann die Apparatur und Verfahrensparameter anpassen, um ähnliche Resultate mit anderen Fließbett/Sprühkombinationen, die im Gebiet erhältlich sind, zu erzielen.
  • Andere geeignete Apparaturen werden für den Fachmann offensichtlich sein. Eine geeignete Apparatur sollte, wie nachstehend beschrieben, viele Funktionen haben. Beispiele schließen Wurster-Fließbettgranulierbeschichter ein (wie diejenigen, hergestellt durch Glatt K. K. oder Powrex Corporation). Diese Apparatur, die eine zylindrische Wurster-Säule in der Mitte des Behälters besitzt, wird typischerweise verwendet, um ein feines Pulver oder einen granulierten Partikel durch die Säule in einer einzigen Richtung durch einen Aufwärtsgasstrom (Strahlstrom) zu fluidisieren, feine Tröpfchen eines Bindemittels oder diejenigen eines Bindemittels und eines Tensids zu den betreffenden Partikeln aus der Strahldüse am Fussende (bottom) zum Beschichten zu sprühen (Fussende-Sprühverfahren) und Granulieren und Trocknen durchzuführen.
  • Zusätzlich zu oben beschriebener Apparatur können multifunktionale kombinierte Granulierbeschichter vom Rühr-Taumel-Fließbett-Typ (z.B. SPIR-A FLOW-Granulierbeschichter, hergestellt durch Freund Industrial Co., Ltd., und New Marumerizer, hergestellt durch Fuji Paudal Co., Ltd.), multifunktionell kombinierte Granulierbeschichter vom Taumel-Fließbett-Typ (z.B. Multiplex, hergestellt durch Powrex Corporation) und andere Apparaturen ebenfalls verwendet werden. Sprühverfahren dieser multifunktionalen kombinierten Granulierbeschichter schließen das Kopfende-Sprühverfahren, worin Tröpfchen vom Kopf gesprüht werden, das Mittel-Sprüh (Tangential-Sprüh)-Verfahren, worin Tröpfchen von einer Seite des unteren Teils gesprüht werden und das Fussende-Sprühverfahren ein.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein geeigneter Träger, wie sprühgetrocknete Lactose, durch einen Aufwärtsgasstrom fluidisiert. Feine Tröpfchen einer Lösung aus Wasser, unlöslichem oder schlecht löslichem Mittel, werden von einer Strahldüse in das Fließbett der Lactosepartikel gesprüht. Es ist zu verstehen, dass der Gasstrom erwärmt wird, um das Verdampfen des Lösungsmittels aus der gesprühten Lösung zu ermöglichen. Eher als dass die Verwendung dieser Apparatur in der vorliegenden Erfindung in dem Granulieren und Binden von größeren fluidisierten Partikeln resultiert, dient sie dazu, eine Vielzahl an nanometergroßen Partikeln auf einem Träger im Fließbett anzuordnen.
  • Ein nützliches Laborsystem zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Vector FL-M-1-Fliessbettsystem, versehen mit einer 15,24 cm (6 inch) Wurster-Säule. Nützliche Sprühraten sind von ca. 25 bis ca. 50 ml/min, vorzugsweise ca. 30 bis ca. 45 ml/min, am bevorzugtesten ca. 34 bis ca. 41 ml/min unter Verwendung von einer oder mehreren Sprühdüsen. Der statische Einlassdruck sollte auf den Bereich von ca. 2 bis ca. 10 bar, vorzugsweise ca. 2,5 bis ca. 8 bar (ca. 250 bis ca. 800 kPa) eingestellt sein, um einen Luftfluss von ca. 9,4 × 10–3 m3/s bis ca. 23,6 × 10–3 m3/s (ca. 20 bis ca. 50 cfm), vorzugsweise ca. 11,8 × 10–3 m3/s bis ca. 21,2 × 10–3 m3/s (ca. 25 bis ca. 45 cfm) zu ermöglichen. Die Einlasstemperatur sollte ca. 80 bis ca. 100°C, vorzugsweise ca. 85 bis ca. 90°C sein. Die Produkttemperatur sollte ca. 20 bis ca. 60°C, vorzugsweise ca. 25 bis ca. 50°C, am bevorzugtesten ca. 27 bis ca. 48°C sein.
  • Es ist notwendig, die Apparatur so zu regeln, dass Ausflocken (Aggregation) des Zielträgers und Aggregation der gesprühten Teilchen während dem Verfahren verhindert wird durch Minimieren des Durchmessers der Tröpfchen der Lösung der Verbindung, das gesprüht wird, und Erhöhen der Geschwindigkeit, mit der die Tröpfchen mit den Trägerpartikeln während dem Sprühen und Trocknen kollidieren. Ein geeignetes Tensid kann in der Lösung der Verbindung zur Hilfe beim Verarbeiten verwendet werden.
  • Die für dieses Sprühen verwendete Konzentration/Menge von Verbindung, Lösungsmittel und optionalem Tensid werden optional ausgewählt, so dass die resultierenden Verbindungspartikel die gewünschte Teilchengröße von nicht mehr als 3 μm (3 Mikron), vorzugsweise weniger als oder gleich 2 μm (2 Mikron), bevorzugter weniger als oder gleich 1 μm (1 Mikron) besitzen.
  • Die Teilchen besitzen vorzugsweise einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von weniger als 3.000 nm, vorzugsweise ca. 50 bis ca. 2.000 nm, bevorzugter ca. 50 bis ca. 1.000 nm, noch bevorzugter ca. 200 bis ca. 900 nm, am bevorzugtesten ca. 300 bis ca. 800 nm.
  • Zum Zweck der vorliegenden Erfindung wird die Teilchengröße in den Mischungen durch ein Laser-Diffraktionsverfahren unter Verwendung von Fotokorrelationsspektroskopie (Nicomp C370) bestimmt. Die Ergebnisse werden in Größen von volumengewichteten mittleren Durchmessern erhalten. Der volumengewichtete mittlere Durchmesser ist wie folgt definiert: (Σnd4)/(Σnd3)worin n = die Anzahl von Partikeln in einem durch einen Durchmesser "d" gekennzeichneten Größenintervall. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
  • Das durch die Erfindung erhaltene mikronisierte Arzneimittel kann in Form von Pulvern, Tabletten, Granalien, Kapseln, Aerosolen, Suspensionen, Sirups, Salben, Suppositorien usw. mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnern formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können jedem Tier verabreicht werden, das die günstigen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erfährt. Die wichtigsten dieser Tiere sind Menschen, obwohl die Erfindung nicht derart eingeschränkt sein soll.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch jedes Mittel, das ihren beabsichtigten Zweck erreicht, verabreicht werden. Zum Beispiel kann die Verabreichung geschehen auf parenteralem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonealem, transdermalem, bukkalem oder okularem Weg. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung oral geschehen. Die verabreichte Dosis wird vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, Art der gleichzeitigen Behandlung, falls vorhanden, Häufigkeit der Behandlung und Natur der gewünschten Wirkung abhängig sein.
  • Zusätzlich zu dem Träger sind geeignete Träger insbesondere Füllstoffe, wie Saccharide, z.B. Lactose oder Succrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie Stärke-Paste, unter Verwendung von z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Falls gewünscht können Sprengmittel zugegeben werden, wie obengenannte Stärken und ebenfalls Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind vor allem flussregulierende Mittel und Gleitmittel, z.B. Siliziumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Um gegenüber Magensäften resistente Beschichtungen zu erzeugen, werden Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten gegeben werden, z.B. zur Identifikation oder um Kombinationen von Wirkstoffdosierungen zu kennzeichnen.
  • Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, schließen Pushfitkapseln aus Gelatine, sowie weiche verschlossene Kapseln aus Gelatine und einen Weichmacher wie Glycerin oder Sorbitol ein. Die Pushfitkapseln können die mit den Trägerpartikeln verbundenen Nanopartikelwirkstoffe enthalten, die weiterhin vermischt sein können mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren. In Weichkapseln werden die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettölen oder flüssigem Paraffin suspendiert. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine Lösung der Arzneimittelsubstanz, Ganaxolon, in Ethanol (Alkohol USP) in ein erwärmtes und fluidisiertes Bett aus sprühgetrockneter Lactose NF fein gesprüht. Das Ganaxolon wird in die Lactose in Nanometerpartikelgröße abgelagert.
  • Beispiel 1
  • Bildung von Ganaxolon-Nanopartikeln in Beimischung mit Lactose
  • Ca. 100 g Ganaxolon wurde in 5 kg Ethanol bei leichtem Erwärmen auf 30°C gelöst. Die Lösung wurde in 1 kg sprühgetrocknete Lactose NF (Fast Flo#316) in ein Vektor-FL-M-1-Fliessbettsystem, versehen mit einer 6" Wurster-Säule gesprüht. Die Sprührate betrug 34 bis 41 ml/min unter Verwendung einer Kanone. Der statische Einlassdruck betrug 2,5 bis 8 bar (250 bis 800 kPa) zum Erhalt eines Luftstroms von 11,8 × 10–3 bis 21,2 × 10–3 m3/s (25 bis 45 cfm). Die Einlasstemperatur betrug 85 bis 90°C und die Produkttemperatur betrug 27 bis 48°C. Die resultierende Ganaxolon-Pulvermischung war frei fließend und enthielt 63 mg Ganaxolon pro g Pulver. Die Ganaxolonteilchen-Partikelgröße in der Mischung wurde durch ein Laser-Diffraktionsverfahren unter Verwendung von Fotokorrelationsspektroskopie (Nicomp C370) bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass das Ganaxolon einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von 660 nm besaß.
  • Beispiel 2
  • Bioverfügbarkeit von Ganaxolon-Nanopartikeln
  • Das sprühgetrocknete Ganaxolon-Lactosepulver wurde auf seine Bioverfügbarkeit in Hunden verglichen mit Ganaxolon-β-Cyclodextrin-Komplex-Suspension untersucht, von dem gezeigt worden war, dass es klinische Wirksamkeit in Epilepsiepatienten besaß. Die maximale Plasmakonzentration und die Plasmafläche unter der Kurve des Nanometersprühgetrockneten Ganaxolon-Lactosepulvers betrugen 72,5 % bzw. 90 % der durch die Ganaxolon-β-Cyclodextrin-Komplex-Suspension erzielten.

Claims (27)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Mischung von Nanometerpartikeln einer schlecht wasserlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen Verbindung und einem Träger, umfassend Sprühen einer Lösung einer wasserunlöslichen oder schlecht wasserlöslichen Verbindung in zumindest einem organischen Lösungsmittel in ein Fliessbett von Trägerpartikeln unter Bedingungen, die es gestatten, eine wesentliche Menge an organischem Lösungsmittel aus der Lösung zu entfernen, so dass eine Mischung von Partikeln der Verbindung mit einem volumengewichteten mittleren Durchmesser von weniger als oder gleich 3.000 nm und einem Träger gebildet wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Partikel der besagten Verbindung einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von etwa 1.000 bis etwa 2.000 nm aufweisen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Partikel der Verbindung einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von weniger als 1.000 nm aufweisen.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die resultierenden Partikel der Verbindung einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von etwa 50 bis etwa 1.000 nm aufweisen.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die resultierenden Partikel der Verbindung einen volumengewichteten mittleren Durchmesser von etwa 300 bis etwa 800 nm aufweisen.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung für pharmazeutische Anwendungen, Lebensmittelanwendungen oder kosmetische Anwendungen beabsichtigt ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung vor dem Sprühen in einem flüssigen Medium, umfassend zumindest ein nicht-wässriges Lösungsmittel, gelöst wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Lösung weiterhin ein wässriges Lösungsmittel umfasst.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelmintika, antiarrhytmischen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidepressiva, Diabetes-Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminika, blutdrucksenkenden Mitteln, Antimuskarinika, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, Antithyroidmitteln, antiviralen Mitteln, anxiolytischen Sedativa, Astringenzien, β-Adrenorezeptorblockern, Kontrastmitteln, Corticosteroiden, Hustenmitteln, diagnostischen Mitteln, Mitteln für diagnostische bildgebende Verfahren, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Parathyroidcalcitonin, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Geschlechtshormonen, Antiallergika, Stimulanzien, Sympathomimetika, Thyroidmitteln, Vasodilatatoren und Xanthinen.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein Steroid ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Verbindung ein neuroaktives Steroid ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3α-Hydroxy-3β-methyl-5α-pregnan-20-on (Ganaxolon), 3α-Hydroxy-3β-trifluormethyl-19-nor-5β-pregnan-20-on, 2β-Ethinyl-3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on und 3α,21-Dihydroxy-3β-trifluormethyl-19-nor-5β-pregnan-20-on.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein Semicarbazon oder Thiosemicarbazon ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-(4-Fluorphenoxy)benzaldehydsemicarbazon und 4-(3,4-Methylendioxyphenoxy)benzaldehydsemicarbazon.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis des Trägers 1 bis 50 Gew.-Teile, bezogen auf 1 Gew.-Teil der Verbindung, beträgt.
  16. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Träger ein Zucker oder Zuckeralkohol mit einem Molekulargewicht von weniger als 500 ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin der Zucker oder Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Mannitol, Sorbitol, Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Sucrose und Lactose.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin der Träger Lactose ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Sprühen aus einer oder mehreren Sprühdüsen in einem Fliessbettapparat erfolgt, der ausgestattet ist mit einem Einsatz für (a) Kopfende-Sprühen ("top spray") unter Verwendung einer Säule vom Wurster-Typ, (b) Fussende-Sprühen ("bottom spray") unter Verwendung einer Säule vom Wurster-Typ oder (c) tangentiales Sprühen unter Verwendung einer Rotorscheibe.
  20. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Lösung der Verbindung weiterhin eine oder mehrere andere Substanzen umfasst, die das Freisetzungsprofil der Verbindung aus den resultierenden Partikeln verändern.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, worin die eine oder mehrere andere Substanzen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Kasein, Lecithin, Akaziengummi, Cholesterin, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Cetostearylalkohol, cetomacrogolemulgierendem Wachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylen-Castorölderivaten, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureestern, Polyethylenglykolen, Polyoxyethylenstearaten, kolloidalem Siliciumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalliner Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon.
  22. Verfahren nach Anspruch 1, worin das zumindest eine organische Lösungsmittel eine Mischung aus nicht-wässrigen Lösungsmitteln ist, die zur Erhöhung der Löslichkeit der Verbindung oder zur Verringerung der Flüchtigkeit von einem aus der Lösungsmittelmischung mit niedrigem Siedepunkt eingesetzt wird.
  23. Produkt, hergestellt durch das Verfahren nach Anspruch 1.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Produkt nach Anspruch 23 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Verdünnungsmittel.
  25. Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln, umfassend die Schritte: Lösen einer Verbindung in einem flüssigen Medium, umfassend zumindest ein organisches Lösungsmittel, unter Bildung einer Lösung; Sprühen der Lösung in ein Fliessbett aus Trägerpartikeln mit einer mittleren Partikelgrösse von etwa 10 Dm bis etwa 3 mm, worin die Trägerpartikel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Mannitol, Sorbitol, Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Sucrose und Lactose; unter solchen Temperatur- und Druckbedingungen des Luftstroms, dass Verbindungspartikel in Beimischung mit den Trägerpartikeln gebildet werden, worin die Verbindungspartikel eine mittlere Partikelgrösse von weniger oder gleich 3.000 nm aufweisen.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, worin die Verbindungspartikel eine mittlere Partikelgrösse von weniger oder gleich 2.000 nm aufweisen.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, worin die Verbindungspartikel eine mittlere Partikelgrösse von weniger oder gleich 1.000 nm aufweisen.
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