KR20140006879A - 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법 - Google Patents

고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법 Download PDF

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Abstract

고온-용융 압출 가공에 의해 과냉된 액체 상태로부터 특정 소수성 활성 약학 성분(API)의 결정화를 제어하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 친수성 부형제 매트릭스중 콜레스테롤 에스터 전달 단백질 억제제의 고체 결정질 분산체를 포함하는 약학 조성물도 제공된다. 특허청구된 방법에 의해, API를 결정질 상태에서 담체 부형제와 동시에 압출 시스템에 공급하고, 여기에서 열을 가함으로써 이를 먼저 비-결정질 상태로 전환시킨 다음 열을 제거하고 전단을 가함으로써 동일 반응계 내에서 재결정화시킨다. 담체 배합물 디자인 및 고온-용융 압출 공정 매개변수(즉, 통 온도 프로파일, 공급 속도 등)에 의해 API의 재결정화를 제어한다. 생성되는 생성물은 부형제 매트릭스중의 API의 결정질 고체 분산체이며, 이 때 가공 후 API의 평균 입자 직경은 공정 공급물중의 API에 비해 감소된다. 생성되는 생성물은 종래의 수단, 예를 들면 미세화 또는 동시-미세화에 의해 배합된 결정질 API에 비해 더욱 신속한 용해 속도를 나타낸다. 담체 시스템은 하나 이상의 열가소성 친수성 중합체로 구성되며, 산화방지제, 계면활성제, 습윤제, 붕해제, 안정화제, 산성화제 또는 유사한 기능성 부형제 같은 다양한 기능성 부형제도 함유할 수 있다.

Description

고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법{A PROCESS FOR CONTROLLED CRYSTALLIZATION OF AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT FROM SUPERCOOLED LIQUID STATE BY HOT MELT EXTRUSION}
본 발명은 특정 소수성 활성 약학 성분(API) 입자를 부형제 담체에 분산시키는 동시에 상기 입자의 평균 입자 직경을 감소시키기 위한 고온-용융 압출 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부형제 담체중 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제의 결정질 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 고온-용융 압출된 조성물은 사용 환경(즉, 위장관 내, 또는 인공 위액, 포스페이트 완충된 염수, 또는 인공 장액의 유도체 같은 시험 용액의 시험관 내 환경)에서의 API의 신속한 용해를 제공한다.
제약 산업에서 처리량이 높은 선별법이 수행됨에 따라, 개발 포트폴리오에 착수되는 수용성이 불량한 약물의 비율이 상당히 증가하였다. 불량한 수용성은 약물 전달에 관련된 사용 환경, 예를 들어 인간의 위장관(GI) 강에서의 치료 화합물의 용해를 제한한다. 치료 화합물의 경구 전달과 관련하여, 불량한 수용성은 GI 관에서의 느린 용해를 야기하여 제한된 흡수 및 감소된 효능을 초래할 수 있다. 흔히, 흡수되는 부분이 낮은 것을 보충하기 위하여 높은 투여량의 투여를 전략적으로 이용한다. 그러나, GI 환경(음식을 섭취한 상태/절식한 상태 또는 질환에 걸린 상태)에 대한 높은 개체간/개체내 가변성 및 민감성도 또한 수용성이 불량한 약물의 경구 투여에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 높은 투여량의 투여는 GI 환경에서의 높은 흡수 또는 변동과 관련하여 치료 범위보다 높게 벗어나는데 따른 약물-관련 독성 사고를 더 많이 야기할 수 있다.
결과적으로, 수용성이 불량한 약물의 용해 특성을 개선하기 위하여 하기를 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 제약 기술이 개발되어왔고 계속 개발되고 있다: 염 형성, 전구약물, 마멸 방법에 의한 입경 감소, 가용화된 배합물, 지질-기제 배합물, 유화액 시스템, 분자 착화, 공-결정화 및 고체 분산체. 이들 기술 각각은 용해 속도를 증가시키고/시키거나 용해도를 향상시킴으로써 수용성이 불량한 약물의 경구 전달을 개선하는데 목표를 둔다. 본 발명은 동일 반응계 내에서의 API 입경 감소(증가된 표면적)와 친수성 담체로의 동시 분배(향상된 표면 습윤)에 의해 수용성이 불량한 API의 용해를 증가시킨다는 점에서 전자에 관련된다.
입경 감소는 수용성이 불량한 API의 용해 속도를 상당히 개선하여, 개선된 흡수 및 가능하게는 개선된 약물 요법을 상응하게 생성시키는 것으로 약학 문헌에서 거듭 입증되어왔다. 입경 감소에 대한 접근법은 하향식(top-down) 방법 또는 상향식(botton-up) 방법으로 분류될 수 있다. 미세화(micronization), 습식 밀링(예컨대, 미국 특허 제 5,494,683 호 참조) 및 나노-밀링(예를 들어, PCT 국제 특허 공개 WO 2004/022100 호 및 미국 특허 제 6,811,767 호; 제 7,037,528 호; 및 제 7,078,057 호 참조)은 하향식 접근법에 의해 입경을 감소시키기 위하여 수용성이 불량한 약물에 적용될 수 있는 기술의 예이다. 제어된 침전, 수용액에 대한 증발성 침전, 및 미세 침전은 상향식 접근법에 의해 크기가 감소된 API 입자를 생성시키는 방법의 예이다.
고체 분산체 기술은 수용성이 불량한 약물의 용해 특성, 및 따라서 경구 생체내 이용 효율을 개선하기 위하여 널리 실행되는 전략이다. 고체 분산체 기술은 난용성 약물을 고체 상태의 중합체 매트릭스에 분산시키는 해결책이다. 약물은 혼합물 중에서 비정질 또는 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 이는 위액 및 장액에서의 증가된 용해 속도 및/또는 겉보기 용해도를 제공한다. [예를 들어, 세라주딘(A T M Serajuddin), J. Pharm. Sci. 88(10):1058-1066 (1999) 및 하비브(M J Habib), Pharmaceutical Solid Dispersion Technology, Technomic Publishing Co., Inc. 2001 참조]. 동시 침전(예를 들어, 미국 특허 제 5,985,326 호 및 제 6,350,786 호 참조), 융합, 분무-건조(예컨대, 미국 특허 제 7,008,640 호 참조), 및 고온-용융 압출(예컨대, 미국 특허 제 7,081,255 호 참조)을 비롯한 몇 가지 기술이 고체 분산체를 제조하기 위하여 개발되었다. 이들 기술은 모두 통상의 분자 수준 또는 미소결정질 상의 중합체 매트릭스에 분산된 약물 입자를 제공한다. 고체 분산체 시스템은 용해 속도를 상당히 개선하는 증가된 습윤가능한 API 표면적을 제공한다. 따라서, 장 투과성이 제한 인자가 아닌 경우 고체 분산체 시스템, 즉 생물 약제 분류 시스템(BCS) 등급 2 화합물[아미든(Amidon) 등, 1995]로서 배합함으로써 이들 화합물의 흡수를 개선할 수 있다.
많은 연구자들이 수용성이 불량한 약물의 용해 특성 및 생체내 이용 효율을 개선하기 위하여 고온-용융 압출 기술을 이용하여 다양한 활성 화합물 및 중합체 담체를 갖는 비정질 고체 분산체 시스템을 생성시켰다. 나카미치(Nakamichi) 등(미국 특허 제 5,456,923 호)은 다양한 중합체 물질을 사용하여 난용성 약물의 고체 분산체를 생성시키기 위한 2축 압출 방법을 개시한다. 로젠버그(Rosenberg) 및 브라이텐바흐(Breitenbach)는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비닐피롤리딘온/비닐아세테이트(PVPVA) 공중합체, 또는 하이드록시알킬셀룰로즈 같은 중합체 및 염과 함께 비이온성 형태의 활성 성분을 용융 압출시킴으로써 고용액을 생성시켰다(미국 특허 제 5,741,519 호). 식스(Six) 등, 브류스터(Brewster) 등, 배어트(Baert) 등 및 버렉(Verreck) 등은 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 유드라지트(Eudragit) E100, PVPVA 및 유드라지트 E100과 PVPVA의 조합을 비롯한 다양한 중합체 담체와 함께 고온-용융 압출시킴으로써 개선된 용해 속도를 갖는 이트라코나졸의 고체 분산체를 생성시켰다[Pharmaceutical Research , 2003, 20(7): p. 1047-1054, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry , 2002, 68: p. 591-601, Pharmaceutical Research , 2003, 20(1): p. 135-138, Journal of Pharmaceutical Sciences , 2004, 93(1): p. 124-131, International Journal of Pharmaceutics , 2003, 251(1-2): p. 165-174, WO 2004004683 호, 미국 특허 제 6,509,038 호]. 람발디(Rambaldi) 등은 수용해도를 개선하기 위하여 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 함께 고온-용융 압출시킴으로써 이트라코나졸의 고체 분산체를 생성시켰다[Drug Development and Industrial Pharmacy , 2003, 29(6): p. 641-652]. 버렉 등은 고온-용융 압출에 의해 개선된 생체내 이용 효율을 갖는 비수용성 마이크로솜 트라이글라이세라이드 전달 단백질 억제제의 고체 분산체를 생성시켰다[Journal of Pharmaceutical Sciences , 2004, 93(5): p. 1217-1228]. 훌스만(Hulsmann) 등은 다양한 비-중합체 첨가제와 함께 폴리에틸렌 글라이콜, PVP 및 PVPVA 같은 중합체 담체를 사용하여 고온 용융 압출시킴으로써 증가된 용해 속도를 갖는 수용성이 불량한 약물인 17 베타-에스트라다이올의 고체 분산체를 생성시켰다[European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 2000, 49(3): p. 237-242]. 코트레이드(Kothrade) 등은 고온-용융 압출에 의해 비닐락탐 공중합체 결합제중의 활성 성분의 고체 투여형을 생성시키는 방법을 설명하였다(미국 특허 제 6,528,089 호). 그라보우스키(Grabowski) 등은 고온-용융 압출 기술을 이용하여 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로즈중의 활성 성분의 고체 약학 제제를 생성시켰다(미국 특허 제 5,939,099 호). 브라이텐바흐 및 제틀러(Zettler)는 고온-용융 압출을 통해 생물학적 활성 성분을 함유하는 고체 구형 물질을 생성시켰다(국제 특허 공개 WO /2000/024382 호). 이들 시스템 각각은 API가 비-결정질 형태로 고체 분산체 조성물에 존재한다는 점에서 본 발명과는 상이하다. 더욱 구체적으로는, 공급물인 결정질 API의 비-결정질 형태로의 동일 반응계 내 전환이 결정질 상태로의 후속 전환으로 이어지지 못한다.
다른 사람들은 친수성 매트릭스에 분산된 결정질 입자를 함유하는 고온-용융 압출된 조성물을 특허청구하였다. 게브레-셀라시(Ghebre-Sellassie)(국제 특허 공개 WO /1999/008660 호)는 중합체를 연화 또는 심지어 용융시키지만 약물이 결정질로 남아있는 온도에서 고온 용융 압출시킴으로써 수용성 중합체의 매트릭스 중의 약제의 결정질 고체 분산체를 생성시키는 방법을 개시한다. 이 방법에서, 결정질 고체 분산체중 API의 평균 입자 직경은 공정 공급물중의 API의 평균 입자 직경과 동일하다.
대조적으로, 본 발명에 따라서는, 먼저 약물을 실질적으로 비-결정질로 만들고 이어 고온-용융 압출 공정 동안 동일 반응계 내에서 이를 재결정화시킴으로써, 수용성 매트릭스중의 결정질 고체 분산체를 제조한다. 본 발명의 핵심 이점은 API가 중합체 매트릭스에 분산될 때 공급물중의 API의 평균 입자 직경을 감소시키는 능력이다. 먼저 API의 결정질 구조를 파괴시킨(용융) 다음 이를 제어되는 방식으로 재결정화시켜 더 작은 평균 입자 직경을 획득함으로써, 이를 달성한다. 특허청구되는 방법의 이점은, 입자 크기의 감소에 기초하여, 게브레-셀라시에 의해 특허청구된 미립자 분산체(국제 특허 공개 WO/1999/ 008660 호)보다 더 빠른 용해 속도를 달성하는 능력이다.
밀러(Miller) 등(미국 특허 공개 제 20080274194 호)은 친수성 중합체 매트릭스에 분산된 가공된 약물 입자를 함유하는 고온-용융 압출된 조성물을 특허청구한다. 상기 조성물을 생성시키는 방법은 먼저 결정질 또는 비정질의 가공된 입자를 생성시킨 다음, 이를 입자 특성이 변화되지 않는 방식으로 비-가용화 중합체 담체 내에 고온-용융 압출에 의해 분산시킴을 포함한다. 대조적으로, 본 발명에서는 입자 제조 단계를 포함하지 않는다. 그보다는, 용융-압출 가공 동안 동일 반응계 내에서 입자 가공의 이점, 즉 입경 감소를 달성한다. 또한, 밀러 등은 압출 시스템에 공급되는 약물 입자가 용융-압출 가공 동안 변화되지 않는 방법을 기재하는 반면, 본 발명에 의해서는 목적하는 생성물을 획득하기 위하여 압출 시스템에 공급되는 약물 입자가 먼저 변화되어야(비-결정질로 되어야) 한다.
따라서, 본 발명은 상향식 입자 가공과 고체 분산체 기술의 요소를 조합하는 혼성 기술로 보여질 수 있다. 따라서, 특허청구되는 방법은 상기 기재된 기술과는 명백하게 독특하다. 배합물 디자인, 장치 구성 및 공정 매개변수 최적화를 통해, API를 친수성 부형제 매트릭스에 분산시키는 동시에 결정질 API의 평균 입자 직경을 감소시키는데 고온-용융 압출 기술을 이용한다. 생성되는 결정질 고체 분산체는 결정질 API를 함유하는 다른 제제(예를 들어, 물리적인 혼합물, 동시-미세화된 블렌드 등)에 비하여 사용 환경에서 API의 더욱 빠른 용해 속도를 제공한다.
본 발명은 과냉된 용융물로부터 전단 유도되는 제어된 결정화에 의해 API의 미소입자 및 나노입자를 생성시키는 수단을 제공한다. 특정 실시양태에서, API는 소수성이고 250℃ 미만의 융점 및 45℃ 미만의 유리전이온도를 갖는다. 본 발명은 상향식 접근법으로서 분류될 수 있다. 즉, 분자 상태로부터 API 입자 회합이 이루어진다. 기계적 마멸, 예를 들어 습식 또는 건식 밀링에 의해 미소입자 및 나노입자가 생성되는 하향식 해결책과는 반대된다. 현재 당 업계에 공지되어 있는 상향식 입자 가공 기술은 제조 공정의 일부로서 용매 제거 및/또는 최종 건조 단계를 초래하는 용매의 사용을 필요로 한다. 본 발명은 입자 형성이 용액 상태가 아닌 용융 상태에서 수행되는 무수 공정이라는 점에서 용매 제거 및 부수적인 건조 문제를 회피한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 시스템중 API의 결정질 고체 분산체를 생성시키는 방법을 제공한다. 본 발명은, 본 발명의 방법이 API를 부형제 담체에 동시에 분산시키면서 동일 반응계 내에서 API의 평균 입자 직경을 감소시키는 방법을 제공한다는 점에서, 고온-용융 압출 기술에 의해 생성되는 결정질 고체 분산체와 관련된 종래 기술의 단점을 극복한다. 생성되는 조성물은 당 업계에 이전에 개시된 고온-용융 압출 기술에 의해 생성된 결정질 고체 분산체에 비해 사용 환경에서 API의 더욱 신속한 용해 속도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 친수성 부형제 담체 시스템중 CETP 억제제의 결정질 고체 분산체 및 이의 제조 수단을 개시한다. 본 발명은 특정 CETP 억제제의 고체 분산체에 관한 종래 기술의 한계를 극복한다. 일부 CETP 억제제, 예를 들어 달세트라피브(dalcetrapib)는 비정질 상태에서는 화학적으로 또한 물리적으로 불안정하고, 따라서 용해 특성 및 경구 흡수를 향상시키는 수단으로서 비정질 고체 분산체를 적용할 수 없다. 본 발명은 사용 환경에서 신속한 용해 속도를 생성시키는 특정 CETP 억제제의 화학적으로 또한 물리적으로 안정한 결정질 고체 분산체를 제공한다.
또한, 고온-용융 압출 가공에 의해 API의 고체 결정질 분산체를 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 본질적으로 압출 시스템의 통(barrel) 안에서 연속해서 수행되는 하기 두 작업으로 구성된다: (1) API(몇몇 경우에는 부형제 성분)의 용융 및 (2) 부형제 매트릭스에서의 API의 재결정화. 먼저, API를 담체 시스템을 구성하는 부형제와 동시에 고온-용융 압출 시스템으로 공급하고, 여기에서는 스크류의 회전에 의해 이들을 압출기 통을 통해 운송한다. 압출기 통의 용융 대역에서는, 스크류의 교반 작용에 의해 동시에 혼합하면서 통 벽과의 열 교환에 의해 API 및 부형제중 하나 이상을 용융 상태로 만든다. 이어, 압출기 통의 재결정화 대역에서는, 용융된 복합체의 평균 온도를 냉각된 압출기 통과의 열 교환을 통해 API의 융점 미만으로 감소시킴으로써 API의 결정화를 개시한다. 이에 의해, 부형제 매트릭스로부터의 API의 상 분리 및 종정(또는 핵) 형성이 이루어진다. 적절한 스크류 디자인 및 회전 속도에 의해 부과되는 전단이 종정을 용융된 벌크 물질 전체에 걸쳐 분배하여 자유 약물 분자가 종정의 표면으로 더욱 신속하게 이동하도록 작용하는 결정화 대역을 통해 압출된 물질을 운송함에 따라 API의 재결정화가 지속된다. 일단 표면으로 이동한 후에는, 분자가 종정 격자로 통합됨으로써 결정을 성장시킨다.
API의 재결정화가 그의 융점 미만의 온도에서 용융물(즉, 과냉된 액체 상태)로부터 수행되도록 공정을 디자인한다. 이 과냉된 상태에서는, 점도가 부형제 매트릭스에서 형성되는 API 결정의 성장을 제한하기에 충분히 높지만, 비정질 또는 분자 API가 매트릭스로 동결되고 결정화하기에 불안정해질 정도까지 이동성을 제한할만큼 높지는 않다. 공정 매개변수의 최적화 및 배합물 디자인을 통해 목적하는 결정화를 달성하도록 용융 점도를 균형 맞춘다.
공정 디자인은 목적하는 동일 반응계 내 결정화 및 입경 감소를 달성하는데 결정적이다. 압출기 통의 온도 프로파일은 API의 공정 공급물로부터 비-결정질 상태, 예컨대 용융으로의 초기 변화를 용이하게 해야 하고, 이어 부형제 시스템으로부터의 API의 상 분리를 촉진시켜 재결정화 공정을 개시하고 그 후의 결정 성장을 제어해야 한다. 스크류 디자인도 또한 결정적인데, 통의 용융 대역에 전단을 가하여 API의 용융을 용이하게 할 뿐만 아니라 결정화 대역 이후 재결정화 속도를 가속화시켜야 하기 때문이다.
부형제 담체는 본질적으로 아미노 메타크릴레이트 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머) 같은 하나 이상의 친수성 열가소성 중합체로 구성된다. 담체의 이 성분은, 약물과 용융된 상태의 중합체 사이의 친화력이 최종 생성물에서 더 작은 API 결정을 생성시키는 경향이 있는 것으로 입증되었기 때문에, 용융된 상태에서 API와 혼화성일 수 있다. 약물과 용융된 상태의 중합체 사이의 잡아당기는 상호작용은 공정의 결정화 대역으로의 전이시 상 분리 속도를 늦추고, 따라서 종정 크기를 제한하고 개별적인 종정 도메인의 수를 증가시키는 것으로 가정된다. 직관적으로, 종정의 수는 최종 압출된 생성물에서의 평균 결정 크기에 반비례하는 것으로 생각된다. 따라서, 담체 디자인은 본원에서 특허청구되는 결정질 고체 분산체중 API의 입경을 제어하는데 결정적임이 분명하다. 담체는 또한 산성화제, 습윤제, 계면활성제, 산화방지제, 붕해제 등과 같은 기능성 부형제도 함유할 수 있다.
콜레스테롤 에스터 전달 단백질 억제제, 혼화성 친수성 열가소성 중합체 및 몇몇 경우에는 부수적인 기능성 부형제를 포함하는 몇 가지 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 종래 수단, 예를 들어 동시-미세화, 습식-과립화 등에 의해 생성되는 결정질 CETP 억제제를 함유하는 조성물과 비교하여 사용 환경에서 CETP 억제제의 더 빠른 용해 속도를 생성시킨다.
본 발명의 다른 양태에서는, 상이한 친수성 열가소성 중합체가 개시된다. 본 발명의 한 양태에서 중합체는 아미노 메타크릴레이트 공중합체이고, 본 발명의 다른 양태에서 중합체는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머)이다.
본 발명의 다른 양태에서, 특정한 부수적인 기능성 부형제는 생성물 성능을 개선한다. 예를 들면, 만니톨 및 아이소말트는 용해 보조제로서 작용하는 수용성 희석제로서의 역할을 한다. 또한, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 결정화 유도제로서 작용하여 생성물 안정성에 긍정적인 영향을 준다.
본 발명의 다양한 양태는 각각 하기 이점중 하나 이상을 제공한다. 본 발명의 방법은 용매를 사용하지 않고 연속적인 가공에 의해 상향식 접근법에 의해 API의 나노입자 및/또는 미소입자를 생성시키는 수단을 제공한다. 본 발명의 방법은 API의 예비 가공, 예를 들어 목적하는 입경을 달성하기 위한 밀링을 필요로 하지 않으면서 고온-용융 압출 가공에 의해 친수성 매트릭스 중의 API의 고체 미소결정질 및/또는 나노결정질 분산체를 생성시키는 수단을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 종래의 수단, 예를 들어 동시-미세화, 습식 과립화 등에 의해 생성되는 결정질 CETP 억제제를 함유하는 조성물과 비교하여 사용 환경에서 특정 CETP 억제제의 용해 속도를 개선할 수 있다. 이러한 용해 속도 향상은 CETP 억제제의 전형적인 결정질 배합물에 비해 예기치 않게 크다(즉, 시험관 내 시험 용액에서 대조용 배합물의 경우 30%가 용해된 것에 비해, 일부 경우에서는 10분 내에 100%가 용해됨). 일부 CETP 억제제의 불용성으로 인해, 통상적인 투여량이 치료에 효과적으로 되도록 하기 위해 이러한 큰 용해 속도 향상이 경구 투여에 필요하다.
도 1은 특허청구된 고온-용융 압출 방법의 개략도이다.
도 2는 표 3, 6 및 9에서 이용된 스크류 요소 유형의 설명을 제공한다. 길이의 단위가 mm임에 주목한다.
도 3은 벌크 달세트라피브와 비교되는 실시예 1에 따라 생성된 조성물의 x-선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 벌크 달세트라피브의 입경 분석 리포트를 도시한다.
도 5는 실시예 1에 기재된 조성물의 매트릭스에 함유된 달세트라피브의 입경 분석 리포트를 도시한다.
도 6은 (1) 습식-밀링에 의해 생성된 달세트라피브의 나노입자 현탁액(삼각형으로 도시됨), (2) 실시예 1에 따라 생성된 고온-용융 압출된 과립(마름모꼴로 도시됨), 및 (3) 제트-밀링에 의해 생성된 미세화된 달세트라피브(사각형으로 도시됨)의 대조적인 용해 성능을 보여준다.
도 7은 벌크 달세트라피브와 비교되는 실시예 5에 따라 생성된 조성물의 대표적인 x-선 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 60%(w/w) 달세트라피브를 함유하는 실시예 5에 기재된 조성물의 매트릭스에 함유된 달세트라피브의 입경 분석 리포트를 제공한다.
도 9는 70%(w/w) 달세트라피브를 함유하는 실시예 5에 기재된 조성물의 매트릭스에 함유된 달세트라피브의 입경 분석 리포트를 제공한다.
도 10은 (1) 60%(w/w) 달세트라피브를 갖는 실시예 5에 따라 생성된 고온-용융 압출된 과립(사각형으로 표시됨), (2) 70%(w/w) 달세트라피브를 갖는 실시예 5에 따라 생성된 고온-용융 압출된 과립(마름모꼴로 표시됨)의 대조적인 용해 성능을 보여준다.
도 11은 (1) 60%(w/w) 달세트라피브를 갖는 실시예 9에 따라 생성된 고온-용융 압출된 과립(사각형으로 표시됨), (2) 70%(w/w) 달세트라피브를 갖는 실시예 9에 따라 생성된 고온-용융 압출된 과립(삼각형으로 표시됨)의 대조적인 용해 성능을 보여준다.
달리 표시되지 않는 한, 상세한 설명 및 특허청구범위에 사용되는 하기 구체적인 용어 및 구는 다음과 같이 정의된다:
용어 "사용 환경"은 포유동물, 특히 인간의 위장관(GI)의 생체 내 환경, 및 인공 위액(SGF), 포스페이트 완충된 염수(PBS), 또는 인공 장액(SIF)의 유도체 같은 시험 용액의 시험관 내 환경을 비롯한, 본 발명의 약학 조성물이 통상적으로 사용되는 환경을 가리킨다.
용어 "CETP 억제제"는 달세트라피브 같은(이것으로 국한되지는 않음) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제를 일컫는다.
용어 "API"는 달세트라피브 같은 CETP 억제제를 포함하는(이들로 한정되지는 않음) 활성 약학 성분을 나타낸다.
용어 "아미노 메타크릴레이트 공중합체"는 약 150,000의 평균 상대 분자 질량을 갖는, (2-다이메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 뷰틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 중합된 공중합체를 말한다. (2-다이메틸아미노에틸) 메타크릴레이트기 대 뷰틸 메타크릴레이트기 및 메틸 메타크릴레이트기의 비는 약 2:1:1이다. 또한, 공중합체는 건조 기준으로 계산된 20.8% 이상 25.5% 이하의 다이메틸아미노에틸기를 함유한다.
용어 "아이소말트"는 1-O-알파-D-글루코피라노실-D-만니톨의 다이사카라이드를 가리킨다.
용어 "폴록사머"는 2개의 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌옥사이드))의 친수성 쇄와 접하는 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌옥사이드))의 중심 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼원 블록 공중합체를 일컫는다. 폴록사머는 문자 "P"(폴록사머를 표시함) 및 후속하는 3개의 숫자로 표시될 수 있는데, 이 때 처음 두 개의 숫자에 100을 곱하면 폴리옥시프로필렌 코어의 대략적인 분자 질량을 나타내고, 마지막 숫자에 10을 곱하면 폴리옥시에틸렌 함량의 백분율을 나타낸다(예를 들어, P407은 4,000g/몰의 폴리옥시프로필렌 분자 질량 및 70%의 폴리옥시에틸렌 함량을 갖는 폴록사머이다).
용어 "치료 효과량"은 질환의 증상을 방지하거나 완화시키거나 경감시키거나 또는 치료되는 개체의 생존을 연장하는데 효과적인 API의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당 업자의 기술 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 넓은 한도 내에서 변할 수 있고, 당 업계에 공지되어 있는 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 구체적인 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 질병 및 치료되는 환자를 비롯한 각각의 특정한 경우에서의 개별적인 요구 조건에 따라 조정된다. 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우 이는 연속 주입으로서 주어질 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "부형제 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 약학 투여와 양립 가능한 다른 물질 및 화합물을 비롯한, 약학 투여와 양립 가능한 임의의 모든 물질을 포함하고자 한다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 조성물 내에 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 달세트라피브는 티오아이소뷰티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카본일]-아미노}-페닐) 에스터, S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트, 또는 하기 화학식 I'의 화합물로도 공지되어 있다.
[화학식 I']
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달세트라피브는 인간[데 그루쓰(de Grooth) 등, Circulation, 105, 2159-2165 (2002)] 및 토끼[신카이(Shinkai) 등, J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); 고바야시(Kobayashi) 등, Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); 및 오카모토(Okamoto) 등, Nature, 406 (13), 203-207 (2000)]에서 CETP 활성의 억제제인 것으로 밝혀졌다. S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트는 인간(데 그루쓰 등, 상기 문헌) 및 토끼(신카이 등, 상기 문헌; 고바야시 등, 상기 문헌; 오카모토 등, 상기 문헌)에서 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 뿐만 아니라, S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트는 인간(데 그루쓰 등, 상기 문헌) 및 토끼(오카모토 등, 상기 문헌)에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)사이클로헥실]카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트는 토끼에서 죽상경화증의 진행을 억제한다(오카모토 등, 상기 문헌). 달세트라피브뿐만 아니라 이 화합물을 제조 및 사용하는 방법은 유럽 특허 EP 1020439 호, 신카이 등의 문헌[J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)], WO 2007/051714 호, WO 2008/074677 호 또는 WO 2011/000793 호에 기재되어 있다.
상세하게, 본 발명은 고온-용융 압출 가공에 의해 결정질 API 입자를 부형제 담체에 분산시킴과 동시에 API의 평균 입자 직경을 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적인 실시양태에서, API는 소수성이고 250℃ 미만의 융점 및 45℃ 미만의 유리전이온도를 갖는다. 이러한 API의 예는 달세트라피브, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신 및 아세트아미노펜을 포함한다. 본 발명의 방법은 미소입자 및 나노입자가 분자 상태로부터 회합한다는 점에서 상향식 입자 형성 기법으로서 기재될 수 있다. 상기 방법은 전통적인 스크류 압출 장치를 사용하여 부형제와 API의 과냉된 용융 형태를 생성시킨 다음, 이 과냉된 시스템에 전단을 부과하여 API의 결정화를 가속화시킨다. 압출 공정 매개변수 및 담체 배합에 의해 재결정화되는 API의 입경을 제어한다.
본 발명은 또한 친수성의 약학적으로 허용가능한 부형제 담체에 결정질 미소입자 및/또는 나노입자로서 분산된 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제를 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 생성시키는 방법에 관한 것이다. 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제는 고밀도 지단백(HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 상승시키고, 저밀도 지단백(LDL)-콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드 같은 특정한 다른 혈장 지질 수준을 낮추며, 따라서 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드에 의해 발병되는 질환, 예를 들어 인간을 비롯한 특정 포유동물(즉, 혈장에 CETP를 갖는 포유동물)의 죽상경화증 및 심혈관 질환을 치료한다. 따라서, CETP 억제제는 더 높은 HDL 콜레스테롤 수준 및 더 낮은 LDL 콜레스테롤 수준을 생성시켜야 한다. 효과적이기 위해서는 이러한 CETP 억제제가 혈액 중으로 흡수되어야 한다. 효과적이기 위해서는 이러한 CETP 억제제가 규칙적으로(예컨대, 매일) 섭취되어야 하기 때문에 CETP 억제제의 경구 투여가 바람직하다. 그러므로, 환자가 주사보다는 경구 투여에 의해 CETP 억제제를 섭취할 수 있는 것이 바람직하다.
CETP 억제제, 구체적으로는 높은 결합 활성을 갖는 CETP 억제제는 통상 소수성이고, 극히 낮은 수용해도를 가지며, 통상적으로 투여될 때 낮은 경구 생체내 이용 효율을 갖는다. 이러한 화합물은 통상 높은 생체내 이용 효율이 획득되도록 경구 투여용으로 배합하기가 어려운 것으로 입증되었다. 예를 들어, CETP 억제제는 통상적으로 (1) 약 22℃에서 측정될 때 생리학적으로 관련된 pH(예를 들어, 1 내지 8의 임의의 pH)에서 수용액 중에서 극히 낮은 용해도(즉, 약 10㎍/mL 미만)를 갖고; (2) 비교적 소수성인 특성을 가지며, (3) 결정질 상태에서 경구 투여될 때 비교적 낮은 생체내 이용 효율을 갖는다. 실제로, 일부 CETP 억제제의 용해도는 사실상 측정하기 어려울 정도로 낮다. 따라서, CETP 억제제가 경구 투여되는 경우, 위장관의 수성 환경에서 CETP 억제제의 농도는 극히 낮아서 GI 관으로부터 혈액으로의 흡수가 불량한 경향이 있다. CETP 억제제의 소수성은 낮은 평형상태 수용해도를 야기할 뿐만 아니라 약물이 습윤되기 불량해지도록 하고 서서히 용해되도록 하는 경향이 있어서, 용해되고 위장관으로부터 흡수되는 경향을 감소시킨다. 이 특징의 조합은 통상적으로 CETP 억제제의 경구 투여되는 통상적인 결정질 또는 비정질 형태의 생체내 이용 효율을 매우 낮게 만든다(흔히 1% 미만의 절대 생체내 이용 효율을 가짐). 따라서, 치료를 위한 혈액 수준이 달성되도록, 경구 투여용으로 특정 CETP 억제제를 배합하기는 어려운 것으로 밝혀졌다.
따라서, CETP 억제제는 용해도를 향상시킴으로써 우수한 생체내 이용 효율을 달성하기 위하여 몇 가지 종류의 변형 또는 배합을 필요로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 난용성 소수성 약물을 배합하는데 사용되는 다른 종래의 결정질 조성물에 비해 수성 사용 환경에서 현저하게 빠른 용해 속도를 제공한다. 본 발명의 발명자들은 특정 CETP 억제제 결정을 친수성 담체에 분산시키는 동시에 이들의 입경을 감소시키는 신규 방법을 발견하였다. 이 방법에 의해 결정질 고체 분산체를 포함하는 조성물로서 CETP 억제제를 제조하면 CETP 억제제의 수성 용해 속도가 개선된다. 따라서, 본 발명은 종래의 수단, 예컨대 동시-미세화, 습식-과립화 등에 의해 생성되는 결정질 CETP 억제제를 함유하는 조성물보다 사용 환경에서 특정 CETP 억제제의 더욱 신속한 용해를 제공한다.
CETP 억제제의 경구 생체내 이용 효율을 개선하고자 하는 목적으로, 큐라톨로(Curatolo) 등(미국 특허 제 7,115,279 호 및 미국 특허원 제 20060211654 호) 및 크루(Crew) 등(미국 특허 제 7,235,259 호 및 미국 특허 공개 제 20070282009 호 및 제 20030186952 호)은 개선된 경구 생체내 이용 효율을 위해 농도 향상 중합체와 CETP 억제제의 비정질 고체 분산체를 개시한다. 다른 공정 중에서도 특히, 상기 발명자들은 상기 조성물을 생성시키기 위한 수단으로서 고온-용융 압출을 특허청구한다. 이 해결책은 생성되는 생성물이 비정질 상태의 CETP 억제제를 함유한다는 점에서 본 발명과는 상이하며, 상기 비정질 상태의 CETP 억제제는 본원에 특허청구되는 상당히 결정질인 고온-용융 압출된 조성물과는 대조적이다. 비정질 상태의 일부 CETP 억제제의 화학적 불안정성 때문에, 이 비정질 고체 분산체 배합 해결책은 실용적이지 않다. 입경을 감소시키고 API를 친수성 부형제 매트릭스에 매립함으로써 API의 결정질 형태로부터 CETP 억제제의 변형된 용해 및 개선된 생체내 이용 효율을 달성하는 본 발명을 필요로 하게 된 것은 정확하게 이 비정질 화학적 불안정성이었다. 또한, 큐라톨로 등 및 크루 등에 의해 사용되는 용어 농도 향상 단백질은 약학 문헌에서, 수성 사용 환경에서 치료 화합물의 과포화 상태를 향상시키는 중합체 부형제를 기재하는 것으로 보인다. 대조적으로, 본 발명은 비정질 상태로부터 과포화를 발생시키기보다는 오로지 결정질 상태의 CETP 억제제의 용해 속도를 개선시키고자 한다.
약학 조성물을 사용하여 포유동물, 특히 인간(즉, 남성 또는 여성)에서 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증(예를 들어, 고지혈증), 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 고지단백혈증; 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 심혈관 질병을 치료 또는 예방할 수 있다.
따라서, 본 발명은 포유동물(바람직하게는 치료 또는 예방이 필요한 포유동물)에게 치료 효과량의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 인간(즉, 남성 또는 여성)이다. 인간은 임의의 인종일 수 있다(예를 들어, 백인 또는 동양인). 심혈관 질병은 바람직하게는 포유동물의 죽상경화증, 급성 관동맥 증후군, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 심혈관 질병은 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 급성 관동맥 증후군, 죽상경화증, 고혈압, 고트라이글라이세라이드혈증, 고지단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 약학 조성물을 사용하여 포유동물, 특히 인간(즉, 남성 또는 여성)에서 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증(예를 들어, 고지혈증), 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 고지단백혈증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 심혈관 질병을 치료 또는 예방할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료 효과량의 약학 조성물을 포유동물(바람직하게는 치료 또는 예방이 필요한 포유동물)에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 심혈관 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 인간(즉, 남성 또는 여성)이다. 인간은 임의의 인종일 수 있다(예를 들어, 백인 또는 동양인). 심혈관 질병은 바람직하게는 포유동물의 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 심혈관 질병은 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 급성 관동맥 증후군(ACS), 죽상경화증, 고혈압, 고트라이글라이세라이드혈증, 고지단백혈증, 말초 혈관 질환, 협심증, 허혈 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 100mg 내지 600mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다. 특히, 조성물은 150mg 내지 450mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다. 더욱 특히, 조성물은 250mg 내지 350mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다. 가장 특히, 조성물은 250mg 내지 350mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 조성물은 소아과 용도를 위해 25mg 내지 300mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다. 특히, 소아과 조성물은 75mg 내지 150mg의 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트를 포함한다. 임의의 적합한 투여량(예를 들어, 치료 효과량을 달성하기 위한)으로 CETP 억제제를 포유동물에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여하기 위한 달세트라피브의 치료 효과량의 적합한 투여량은 1일 약 100mg 내지 약 1800mg이다. 바람직한 투여량은 바람직하게는 1일 약 300mg 내지 약 900mg이다. 바람직한 투여량은 1일 약 600mg이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 조성물, "전단지"로도 알려져 있는 처방 정보, 블리스터 패키지(blister package) 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는 특히 달세트라피브의 생체내 이용 효율을 개선하기 위하여 음식과 함께 달세트라피브를 투여하는데 관하여 환자에게 주는 권고를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 달세트라피브를 포함하는 본원에 기재되어 있는 조성물, 처방 정보, 블리스터 패키지 또는 병 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 처방 정보가 음식과 함께 달세트라피브를 투여하는데 관하여 환자에게 주는 권고를 포함하는, 본원에 기재되어 있는 키트를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 조성물을 포함하는 정제를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 특히 달세트라피브를 100mg 내지 1800mg, 특히 300mg 내지 900mg, 더욱 특히 600mg의 1일 투여량으로 투여하고, 더욱 특히 달세트라피브를 음식과 함께 투여하는, 심혈관 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재되어 있는 조성물을 제공한다.
제조 방법
고온-용융 압출 가공에 의해 부형제 담체에 입자를 분산시키는 동시에 API의 평균 결정질 입자 직경을 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 통상 상향식 입자 가공 기법으로서 간주될 수 있으며, 생성되는 조성물은 결정질 고체 분산체로서 생각될 수 있다.
방법은 본질적으로 하기 두 작업으로 구성된다: (1) 부형제의 존재하에서 API의 과냉된 액체 상태를 발생시킴, 및 (2) 과냉된 시스템으로부터 API의 광범위한 결정화를 진행시킴. 본 발명에 의해, 이러한 작업은 전형적인 용융 압출 시스템 내에서 연속적으로 수행된다. 담체 시스템을 구성하는 부형제와 동시에 API를 고온-용융 압출 시스템에 공급하고, 여기에서 이들은 스크류의 회전에 의해 압출기 통을 통해 운송된다. 압출기 통의 용융 대역으로 일컬어지는 곳에서, API 및 부형제중 하나 이상은 스크류의 교반 작용에 의해 동시에 혼합되면서 통 벽과의 열 교환에 의해 용융된다. 이어, 압출기 통의 재결정화 대역으로 일컬어지는 곳에서, 냉각된 압출기 통과의 열 교환에 의해 용융된 복합체의 온도를 API의 융점 미만으로 감소시킴으로써, API의 결정화를 개시한다. 이로 인해, API가 부형제 매트릭스로부터 상 분리되고 종정(또는 핵)이 형성된다. 결정화 대역(여기에서는, 적절한 스크류 디자인 및 회전 속도에 의해 부과된 전단이 용융된 복합체 전체에 걸쳐 종정을 분배하여 자유 약물 분자가 성장하는 종정의 표면에 부착됨으로써 아마도 오스트왈드(Ostwald) 숙성 과정에 의해 결정을 성장시킴)을 통해 압출된 물질이 운송될 때 API의 재결정화가 지속적으로 이루어진다. 도 1은 공정의 개략적인 설명을 제공한다.
공정의 설명
공급
API 및 담체 시스템을 구성하는 부형제를 미리 블렌딩하고 단일 분말 물질로서 압출 시스템에 공급할 수 있거나, 또는 다르게는 각각의 성분을 개별적으로 공급할 수 있다. 2축 중량 측정 공급 시스템, 1축 배양기 등을 이용하여 공급 물질을 압출 시스템에 공급할 수 있다.
용융
분말 성분을 압출 시스템의 통에 공급한 후, 공정의 다음 단계는 API를 액체 상태로 전환시킨다. 이를 위하여, 통 길이의 처음 1/4 내지 1/2에서는 통 벽에서 열 교환이 이루어져 API/부형제 혼합물의 평균 온도를 API의 융점 부근으로 또는 융점보다 높게 증가시킨다. 다르게는, 용융 대역에서의 통의 설정-온도를 API의 융점 미만으로, 그러나 하나 이상의 부형제의 융점 부근 또는 그보다 높게 설정할 수 있다. 이 경우, 용융된 부형제(들)는 API를 가용화시키고 결정질 입자를 액체 상태로 전환시키는 작용을 한다. 어느 방식으로나, 벌크 결정질 API는 압출기 통의 용융 대역에서 용융된 상태로 되어야 하고; API를 그의 융점 부근 또는 그보다 높게 가열하거나 또는 용융된 부형제 중으로 약물을 용해시킴으로써 이를 달성할 수 있다.
압출 시스템의 용융 대역의 스크류 디자인도 중요하다. 스크류는 용융된 API/부형제 시스템을 긴밀하게 혼합할 수 있도록 하기에 충분한 분산 및/또는 분배 혼합 요소가 용융 대역에 존재하도록 구성되어야 한다. 이들 혼합 요소의 기하학적 형태는 중요하지 않다. 공급 물질이 충분히 용융된 상태로 되는 공정 지점에 충분한 혼합이 가해지는 한, 2축 압출 시스템에 통상적으로 사용되는 임의의 표준 분산 또는 분배 혼합 요소면 충분하다. API의 담체와의 균질한 분포 및 긴밀한 접촉은 압출 시스템의 재결정화 대역에서 결정화를 제어하고 매우 미세한 결정질 API 입자를 획득하는데 중요하다.
재결정화
API를 액체 상태로 전환하고 부형제(들)와 긴밀하게 혼합한 후, 회전 스크류의 작용에 의해 이를 결정화 대역으로 운송한다. 재결정화 대역에서의 압출기 통의 설정 온도는 API의 융점 미만이다. 용융 대역에서 나가는 용융된 복합체를 냉각시켜 복합체의 온도를 API의 융점 미만으로 감소시키도록 통 벽에서 열 교환이 이루어진다. API의 과냉된 액체 상태가 발생되는 것이 이 전이 지점이다. 이 과냉된 상태로부터, API는 결정화될 수 있으며, 과냉된 시스템의 점도는 입경 제어를 가능케 하기에 충분한 결정 성장 지연을 제공한다. 그러나, 용융물 점도는 비정질 API가 부형제 매트릭스에서 동결되고 결정화되기에 불안정할만큼 커서는(즉, 공정 온도에 가까운 온도에서 10라디안/초에서 전단 응력 제어되는 회전 유동계에서 측정할 때 10,000Pa·s보다 커서는) 안된다. 발명의 담체 시스템은 API 또는 부형제의 융점 또는 유리전이온도(Tg) 근처의 온도에서 액체 또는 용융된 상태의 API와 혼화성인 하나 이상의 부형제를 함유한다. 그러나, 이 혼합물은 시스템의 온도가 API 및/또는 부형제의 융점/Tg 미만으로, 궁극적으로는 실온으로 감소됨에 따라 점점 더 덜 혼화성이 된다. API와 관련하여 완전히 결정질인 복합체를 생성시키기 위하여 API 및 부형제의 고체 상태(주위 조건에서) 용해도는 이상적으로는 무시될만해야 한다. 용융된 상태에서의 혼화성은 용융 대역으로부터의 전이 지점에서 분자 분산 시스템(API와 관련하여)을 생성시킨다. 이는 API 분자가 용융물 내에 균질하게 분산되고 부형제에 의해 공간적으로 분리되어 있음을 의미한다. 또한, 용융물 내에 식별가능한 API-풍부 도메인이 없거나, 또는 이들 도메인은 크기 면에서 극히 작다(즉, 100nm 미만). 용융물이 재결정화 대역으로 전이되고 과냉됨에 따라, API는 부형제로부터 상 분리되어 핵을 형성하고, 이는 이후에 API 결정이 되도록 성장한다. 부형제 매트릭스중 분자 분산 API의 균질한 분포는 핵 형성이 부형제 네트워크 내에서 방대하게 이루어지고 부형제 네트워크에 인접한 환경 내에 함유되도록 보장한다. 각각 부형제 네트워크에 의해 둘러싸인 다수의 핵의 형성은 많은 결정 성장 지점을 형성하고 입자가 응집되지 않도록 방지한다. 더욱 다수의 성장 지점은 더 작은 결정 입경을 야기함을 직관적으로 알게 된다. 따라서, 핵 형성 전에 거시적인 상 분리를 방지하는데 관련되는 API-부형제 혼화성이 최종 압출된 생성물에서 결정질 입경을 제어하는데 중요함을 알 수 있다.
개념을 더욱 설명하기 위하여, 반대도 생각해볼 수 있다. API와 부형제 시스템 사이의 제한된 혼화성은 재결정화 대역으로의 전이시 용융물의 큰 규모의 상 분리를 야기한다. 그 결과는 API 소구 형성, 부형제에 의한 입체적 개입 없는 종정의 성장, 및 최종 생성물중 궁극적으로 더 큰 결정이다. 다른 한편으로, API와 부형제 시스템이 API의 융점 미만에서 고도로 혼화성인 경우, 상 분리가 일어나지 않고 상당한 비정질 분획을 갖는 조성물이 생성된다. 이러한 조성물은 비정질 상태에서 화학적으로 안정하지 않은 API(예컨대, 달세트라피브)의 경우 적합하지 않다. 따라서, 달세트라피브 같은 화합물에 적용되는 본 발명의 신규성은 증가된 수의 매우 미세한 결정을 획득하여 화학적으로 안정한 결정질 조성물로부터 더욱 신속한 용해 속도를 달성하는 것이다.
핵 형성에 의해 결정화가 개시되면, 결정화 공정의 다음 단계는 복합체중의 자유 API 분자가 고갈되고 완벽한 결정화가 달성되는 시점까지 종정으로부터 결정을 성장시키는 것이다. 결정 성장의 추정되는 모델은 오스왈트 숙성 과정에 의해 증식하는 결정의 표면에 자유 분자 API가 표면 침착되는 것이다. 정적인 시스템에서는, 분자의 결정 표면으로의 수송이 주로 제어되는 확산이기 때문에 이 과정은 종결되는데 상당한 양의 시간을 필요로 할 수 있다. 용융된 상태로부터, 공정은 점도가 확산을 실질적으로 제한할 수 있기 때문에 특히 느리게 진행된다.
그러나, 본 발명을 실행함에 있어서는, 과냉된 용융된 복합체 내에서 전단을 유도함으로써 수초 내에 결정화 과정을 수행한다. 압출 스크류 시스템의 디자인에 의해 이를 달성한다. 재결정화 대역의 중간 지점과 말단 사이에 분배 및/또는 분산 혼합 요소를 위치시키고, 이 지점에서의 스크류의 회전 운동은 핵이 풍부한 과냉된 시스템을 공격적으로 혼합하는 작용을 한다. 다시, 혼합 요소의 기하학적 형태 및 크기는 중요하지 않다. 결정화에 최적인 것으로 보이는 공정 지점에서 충분하게 혼합이 이루어지는 한, 2축 압출 시스템에 통상적으로 사용되는 임의의 표준 분산 또는 분배 혼합 요소면 충분하다. 반죽 스크류 요소의 회전에 의해 시스템에 부과되는 전단은 벌크 물질 내에 핵을 분배시켜, 자유 분자 API와 종정 표면의 충돌 빈도를 증가시키고 결과적으로 결정 성장을 가속화시킨다. 결정화 대역 내에서, 반죽 요소는 물질이 통을 통해 운송될 때 지속적으로 결정을 성장시키기 위하여 운송 요소가 삽입된 구획에 존재한다. 시스템을 지속적으로 냉각시키고 전단을 가함으로써, API는 자유 분자 API가 고갈되고 완벽한 결정화가 달성되는 시점까지 결정을 형성함에 있어서 부형제 시스템으로부터 계속 상 분리된다.
마무리 처리
압출기 통에서 나갈 때, 컨베이어 벨트, 롤러, 인-라인 펠렛화기 등과 같은 적합한 이송(takeoff) 시스템에 의해 압출물을 수집한다. 이송 장치에는 전형적으로 냉각 장치, 즉 에어 제트 또는 순환되는 액체 냉각제가 장치되며, 이들 냉각 장치는 압출물을 추가로 냉각시키고 재결정화 공정을 종결시킬 수 있다. 이송 시스템에 의해 수집되는 물질은 스트랜드, 필름, 박편, 펠렛, 과립 등의 형태일 수 있다. 최종 형상과 무관하게, 최종 압출물 생성물의 각 실시양태는 부형제 담체 시스템에 분산된 결정질 API(출발 벌크 API 물질의 평균 입자 직경 미만의 평균 입자 직경을 가짐)로 구성된다. 수집된 고온-용융 압출된 생성물을, 최종 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 사쉐, 용액으로 만들기 위한 분말 등으로 추가로 가공하기에 적합한 미세 소립으로 밀링시킬 수 있다.
CETP 억제제와 친수성 담체의 조성물
혼화성 담체 부형제
용융물로부터의 API의 결정화를 제어하는데 중요한 것은 동시 가공되는 부형제의 선택이다. 부형제중 하나 이상이 용융된 상태의 API와 혼화성인 것이 바람직하다(즉, 아미노 메타크릴레이트 공중합체, 폴록사머 188 및 폴록사머 407은 달세트라피브와 혼화성이다). 이는, 압출기의 상기 용융 대역에서 부형제 담체중 하나 이상과 API의 분자 혼합물이 생성되도록 보장한다. 분자 혼합물의 생성은 부형제 시스템으로부터의 용융된 API의 큰 규모의 상 분리가 일어나지 않도록 보장하며; 이는 용액으로부터의 결정화와 관련된 배출과 유사하다. 용융물 중에서의 부형제 시스템에 의한 API 결정 성장의 입체 장애는 본 발명에 의한 결정 성장 제어의 기본 주역이다. 용융물에서 큰 규모의 상 분리가 일어나면, 결정 성장 과정의 물리적 차단, 따라서 결정 크기의 제한된 제어가 일어나지 않는다.
비혼화성 담체 부형제
본 발명의 일부 용도에서는, 혼화성 부형제 담체에 덧붙여 API와 비혼화성인 부형제를 담체 시스템에 혼입시키는 것이 또한 유리할 수 있다. 이 비혼화성 부형제의 목적은 반-용매(anti-solvent)로서 작용하고 부형제 시스템으로부터 잔류 분자 API를 제거하는 것이며, 상기 잔류 분자 API는 다른 경우 혼화성 부형제(들)와의 열역학적 용해도에 기초하여 "용액"에 남게 된다. 비정질 형태의 API가 화학적으로 불안정할 때 이는 특히 유리하다.
보조적인 부형제
상기 부형제에 덧붙여, 안정성, 용해 또는 이후의 가공과 관련하여 성능을 개선하기 위하여 추가적인 기능성 부형제가 요구될 수 있다. 이들 부형제는 산화방지제, 붕해제, 유동 보조제, 압축 보조제, 윤활제 등을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
아미노 메타크릴레이트 공중합체중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 제조
공정 단계
공급
API 및 담체 시스템을 구성하는 부형제를 미리 블렌딩하고 단일 분말 물질로서 압출 시스템에 공급할 수 있거나, 또는 다르게는 각 성분을 개별적으로 공급할 수 있다. 이 경우, API와 부형제 성분을 적합한 분말 블렌더(통 또는 트윈-쉘)에서 하기 표에 제공되는 비로 먼저 미리 블렌딩한다.
조성물
성분 %(w/w)
달세트라피브 70.0
아미노 메타크릴레이트 공중합체 USP/NF 29.75
건식 실리카 0.25
표 1은 본질적으로 아미노 메타크릴레이트 공중합체로 구성되는 매트릭스중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 정량적인 조성물을 제공한다.
고온-용융 압출
블렌딩으로부터 생성되는 분말을 통상적으로 사용되는 2축 압출 시스템[어메리칸 라이스트리츠(American Leistritz) 모델 마이크로(Micro)-18 실험실 2축 압출기]에 공급한다(20g/분의 속도로 작동되는 중량 공급기 상에서의 통상적인 손실이 있음). 통 온도 프로파일(도 1에 도시된 각 대역) 및 스크류 구성은 아래에 제공된다. 스크류 요소의 명칭은 도 2에 설명되어 있다.
통 위치 공급물 1 2 3 4 5 6 7 다이
설정 온도(℃) N/A 65 65 65 65 15 15 15 25
표 2는 표 1에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치에서의 온도를 나타낸다.
Figure pct00002
표 3은 표 1에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치(즉, 공급물에서의 개시로부터 통 출구까지 연장됨)에서의 스크류 요소 유형을 제공한다. 도 2는 스크류 요소 유형의 용어에 대해 설명한다.
통 위치 1 내지 4에서의 설정 온도는 달세트라피브의 융점으로 설정되어, 통의 이 영역 내에서 결정질 API가 용융되도록, 즉 액체 상태로 전환되도록 한다. 이 영역 내에서는, 반죽 요소(요소 번호 3, 4, 6, 8, 10 및 11)를 스크류 디자인에 혼입시켜, API의 용융 및 용융된 중합체와의 완벽한 혼합을 촉진한다. 달세트라피브 및 아미노 메타크릴레이트 공중합체(뷰틸 메타크릴레이트/2-다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체)는 65℃에서 70:30의 비로 완전히 혼화성이다. API와 중합체의 혼화성은 압출기 통의 후속 "결정화 영역"에서 달세트라피브 결정화를 제어하는데 결정적인 분자 혼합을 보장한다.
통 블록 5 내지 7에서는 용융된 복합체의 급-냉각(shock-cooling)을 위해 설정 온도가 15℃이다. 이러한 방식의 급속한 냉각은 용융된 중합체로부터의 달세트라피브의 급작스러운 상 분리를 촉진시킨다. 급작스러운 상 분리는 결정 성장의 종정인 다수의 달세트라피브 결정 핵의 형성을 촉진한다. 자유 달세트라피브 분자의 저장고가 한정되어 있는 것을 고려하면, 결정화 과정 동안 자유 분자가 접착될 수 있는 종정의 수가 증가하기 때문에, 자유 분자가 고갈되는 지점에서 형성되는 결정의 크기는 상응하게 감소되는 것으로 생각된다. 그러므로, 광범위한 종정 형성을 촉진하기 위한 이러한 방식의 급냉각은 결정질 달세트라피브의 미립자를 획득하는데 필수적이다.
압출기 통의 결정화 영역에서 스크류 디자인 내로 혼입되는 반죽 요소(즉, 표 3의 요소 번호 14, 15, 17 및 18)는 벌크 유체 전체에 걸쳐 달세트라피브 종정을 분산시키고 결정 형성을 가속화하는데 필요한 혼합 기능을 제공하는 스크류의 회전을 통해 반-용융된 복합체를 전단하는 작용을 한다. 스크류 압출 시스템의 이 혼합 작용에 의해, 결정화 과정은 수분 내로 종결될 수 있다. 반대로, 정체된 과냉각된 용융물로부터의 달세트라피브의 결정화는 종결되는데 수시간을 필요로 한다.
생성물 수집
다이를 통한 통의 출구에서, 달세트라피브의 결정화는 거의 종결되고, 이어 압출물은 압출된 생성물을 이송하도록 디자인된 전형적인 장치에 의해 용이하게 취급될 수 있는 고체 물질이다. 이 경우, 압출물은 전형적인 벨트 컨베이어에 의해 다이 출구로부터 인-라인 펠렛화기[BT-25 스트랜드 펠레타이저(Strand Pelletizer); 베이 플라스틱스 머시너리(Bay Plastics Machinery)]로 수송된다. 용도에 따라, 표준 해머 밀을 사용하여 펠렛을 밀링하고, 캡슐화, 타정 등을 위한 블렌드 내로 혼입시킬 수 있다.
실시예 2
아미노 메타크릴레이트 공중합체중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 X-선 회절 분석
벌크 달세트라피브 및 실시예 1에 따라 생성된 조성물 상에서 X-선 회절(XRD) 분석을 수행하여, HME 공정 후 API의 결정화도 및 다형성을 확인하였다.
브루커(Bruker) D8 XRD 모델 D8 어드밴스(Advance) x-선 회절계를 사용하여 XRD 분석을 수행하였다. 분말 샘플을 알루미늄 샘플 홀더 내로 매끈하게 팩킹하고 분석을 위해 샘플 스테이지에 로딩하였다. 이 분석의 결과는 도 3에 제공되며, 도 3에서는 실시예 1에 따라 생성된 조성물이 벌크 달세트라피브와 매우 유사한 x-선 회절 패턴을 나타냄을 보여준다. 이는 실시예 1에 따라 생성된 조성물에 함유된 달세트라피브가 실질적으로 결정질이고, 결정질 다형성이 벌크 API와 동일함을 나타낸다. 따라서, 초기 용융 전이 후 압출 공정에 의해 달세트라피브가 완전히 재결정화되고 최종 결정질 형태가 벌크 API와 동일함이 입증된다.
실시예 3
아미노 메타크릴레이트 공중합체중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 입경 분석
벌크 API 및 실시예 1에 따라 생성된 고온-용융 압출된 조성물의 매트릭스중의 달세트라피브 결정의 입경 분포를 하기 방법에 따라 결정하였다:
입경 측정을 위해 말번 마스터사이저(Malvern MasterSizer) 2000을 사용하였다. 분석에는 프로인호퍼(Fraunhofer) 광학 모델을 사용하였다. 샘플 처리 단위장치는 하이드로(Hydro) 2000S 초음파처리기: 엘마(Elma) 모델 9331이었다. 샘플 측정 시간은 20,000 스냅이었다. 샘플 배경 시간은 20,000 스냅이었다. 분산제 매질은 0.1N HCl이었고, 펌프/교반 속도는 2000RPM이었다.
샘플 제조는 다음과 같았다: 샘플 약 10 내지 15mg을 20mL들이 섬광 바이알에 칭량해 넣고, 탈이온화된 0.1N HCl 10mL를 첨가하였다. 샘플을 15초간 휘저은 다음 100% 동력에서 10분동안 초음파 처리하였다.
도 4에 도시되는 바와 같이, 벌크 달세트라피브의 평균 입자 직경 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값은 각각 1.493, 12.317 및 28.828㎛였다. 실시예 1에 따라 생성된 HME 조성물의 평균 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값은 각각 0.617, 1.386 및 3.320㎛였다. 평균 입경으로서 D(0.5) 값을 취하면, 본원에 기재된 HME 공정은 벌크 달세트라피브의 입경을 9배까지 감소시킬 수 있었다. 따라서, 본 실시예는 중합체 매트릭스에서의 동시 분산과 함께 공정 동안 상당한 1차 입경 감소가 이루어진다는 점에서 본 발명의 신규 양태를 예시한다.
실시예 4
아미노 메타크릴레이트 공중합체중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체 대 달세트라피브 나노입자 현탁액 및 미세화된 달세트라피브의 비교 용해 분석
하기 방법에 의해, 실시예 1에 따라 생성된 달세트라피브 HME 조성물 및 대조용 배합물의 용해 분석을 수행하였다:
디스텍 에볼루션(Distek Evolution) 6300 용해 시험기[디스텍 인코포레이티드(Distek Inc.), 미국 뉴저지주 노쓰 브룬스윅]를 사용하여 75RPM의 패들 속도에서 USP 어패러투스(Apparatus) II(패들) 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 37℃±0.5℃에서 평형화된 0.75% HTAB(헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드)를 함유하는 0.1N HCl 1000mL였다. 300mg의 달세트라피브에 상응하는 6개의 샘플을 동시에 시험하였다. 이들 6개의 샘플의 평균 농도 값을 계산하고 각 시점에 대해 보고하였다. 248nm에서 온라인 광섬유 UV 검출[레인보우 다이나믹 디솔루션 모니터 시스템(Rainbow Dynamic Dissolution Monitor System), 델피안 테크놀로지(Delphian Technology), 미국 매사추세츠주 워번]을 이용하여 샘플 농도를 결정하였다.
표준 습식 밀링 기법에 의해 생성된 달세트라피브의 나노현탁액(D(0.5)=300nm) 및 종래의 제트 밀링에 의해 생성된 미세화된 달세트라피브(D(0.5)=2.3㎛)와 비교하여 실시예 1에 따라 생성된 HME 조성물의 용해 분석을 수행하였다. 이 분석의 결과는, 달세트라피브의 나노현탁액이 즉각적으로 용해되어 약 1분 내에 100%에 도달함을 보여주는 도 6에 제공된다. 실시예 1에 기재된 HME 과립(밀링된 압출물)도 특별히 신속한 용해 프로파일을 나타내어, 약 10분 내에 100% 용해를 달성하였다. 미세화된 달세트라피브는 훨씬 더 느리고 덜 광범위한 용해 프로파일을 나타내어, 처음 10분 내에 30%만 용해되고 용해 시험 2시간 후에야 약간 더 증가하였다.
나노현탁액의 거의 즉각적인 용해는, 결정질 입자의 크기가 300nm까지 감소될 때 형성되는 광범위한 표면적 때문에 예상된 것이다. 그러나, 매트릭스 내에 함유된 결정질 달세트라피브 입자가 나노현탁액보다 약 5배 더 크고, 상당히 느리고 제한된 용해를 나타낸 미세화된 달세트라피브와 거의 동일하다는 점에서, HME 과립의 급속한 용해는 예기치 못한 것이다. 그러므로, HME 과립의 신속한 용해 프로파일은 부분적으로만 압출 공정 동안 달세트라피브 결정의 입경 감소에 기인할 수 있다. HME 과립의 신속한 용해에 기여하는 주된 인자는 본 발명의 공정 동안 달성되는 약물 입자와 중합체의 긴밀한 혼합인 것으로 생각된다. API의 상 변화가 일어나지 않는 용융 압출에 의해 생성되는 종래의 결정질 고체 분산체의 경우, 긴밀한 혼합은 중합체에 의해 입자의 표면이 덮이는 것으로 한정된다. 표면이 덮이는 것은 본 발명의 방법에 의해서도 달성되는데, 이는 매트릭스 중에서의 약물 입자의 습윤성을 개선하고 HME 과립의 신속한 용해 프로파일에 기여한다. 그러나, 본 발명의 독특한 속성은 약물-중합체 상호작용이 표면 상호작용을 넘어 연장된다는 것이다. 용융된 중합체의 존재하에서 약물을 재결정화시키는 경우, 중합체 분자가 약물 입자의 결정 격자 내로 부분적으로 혼입되는 것으로 생각된다. 본질적으로, 이는 결정 격자의 안정성을 감소시킴으로써(자유 에너지를 증가시킴으로써) 용해 과정동안 입자를 잘게 쪼개는데 필요한 에너지 투입량을 감소시키는 사실상 결정 결함을 형성한다. 이는 미세화된 달세트라피브에 비해 HME 과립의 상당히 더 신속한 용해 프로파일 및 상당히 더 큰 평균 입자 직경에도 불구하고 나노현탁액과의 유사성을 설명해준다.
실시예 5
폴록사머 188/D- 만니톨 매트릭스중 60% 및 70%(w/w) 약물 로딩의 달세트라피 브의 결정질 고체 분산체의 제조
공정 단계
공급
API 및 담체 시스템을 구성하는 부형제를 미리 블렌딩하고 단일 분말 물질로서 압출 시스템에 공급할 수 있거나, 또는 다르게는 각 성분을 개별적으로 공급할 수 있다. 이 경우, API와 부형제 성분을 적합한 분말 블렌더(통 또는 트윈-쉘)에서 하기 표에 제공되는 비로 먼저 미리 블렌딩한다.
조성물
성분 %(w/w) %(w/w)
달세트라피브 60.0 70.0
폴록사머 188 25.0 20.0
D-만니톨 15.0 10.0
표 4는 본질적으로 폴록사머 188과 D-만니톨로 구성되는 매트릭스중 60% 및 70%(w/w) 약물 로딩을 갖는 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 정량적인 조성물을 제공한다.
고온-용융 압출
블렌딩으로부터 생성되는 분말을 통상적으로 사용되는 2축 압출 시스템(어메리칸 라이스트리츠 모델 마이크로-18 실험실 2축 압출기)에 공급한다(20g/분의 속도로 작동되는 중량 공급기 상에서의 통상적인 손실이 있음). 통 온도 프로파일(도 1에 도시된 각 대역) 및 스크류 구성은 아래에 제공된다.
통 위치 공급물 1 2 3 4 5 6 7 다이
설정 온도(℃) N/A 65 65 65 65 15 15 15 25
표 5는 표 4에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치에서의 온도를 나타낸다.
Figure pct00003
표 6은 표 5에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치(즉, 공급물에서의 개시로부터 통 출구까지 연장됨)에서의 스크류 요소 유형을 제공한다. 도 2는 스크류 요소 유형의 용어에 대해 설명한다.
통 위치 1 내지 4에서의 설정 온도는 달세트라피브의 융점으로 설정되어, 통의 이 영역 내에서 결정질 API가 용융되도록, 즉 액체 상태로 전환되도록 한다. 이 영역 내에서는, 반죽 요소(요소 번호 3, 4, 6, 8, 10 및 11)를 스크류 디자인에 혼입시켜, API의 용융 및 용융된 중합체와의 완벽한 혼합을 촉진한다. 달세트라피브 및 폴록사머 188은 65℃에서 60:25 및 70:10의 비로 완전히 혼화성이다. API와 중합체의 혼화성은 압출기 통의 후속 "결정화 영역"에서 달세트라피브 결정화를 제어하는데 결정적인 분자 혼합을 보장한다.
통 블록 5 내지 7에서는 용융된 복합체의 급-냉각을 위해 설정 온도가 15℃이다. 이러한 방식의 급속한 냉각은 용융된 중합체로부터의 달세트라피브의 급작스러운 상 분리를 촉진시킨다. 급작스러운 상 분리는 결정 성장의 종정인 다수의 달세트라피브 결정 핵의 형성을 촉진한다. 자유 달세트라피브 분자의 저장고가 한정되어 있는 것을 고려하면, 결정화 과정 동안 자유 분자가 접착될 수 있는 종정의 수가 증가하기 때문에, 자유 분자가 고갈되는 지점에서 형성되는 결정의 크기는 상응하게 감소되는 것으로 생각된다. 그러므로, 광범위한 종정 형성을 촉진하기 위한 이러한 방식의 급냉각은 결정질 달세트라피브의 미립자를 획득하는데 필수적이다.
압출기 통의 결정화 영역에서 스크류 디자인 내로 혼입되는 반죽 요소(즉, 요소 번호 14, 15, 17 및 18)는 벌크 유체 전체에 걸쳐 달세트라피브 종정을 분산시키고 결정 형성을 가속화하는데 필요한 혼합 기능을 제공하는 스크류의 회전을 통해 반-용융된 복합체를 전단하는 작용을 한다. 스크류 압출 시스템의 이 혼합 작용에 의해, 결정화 과정은 수분 내로 종결될 수 있다. 반대로, 정체된 과냉각된 용융물로부터의 달세트라피브의 결정화는 종결되는데 수시간을 필요로 한다.
생성물 수집
다이를 통한 통의 출구에서, 달세트라피브의 결정화는 거의 종결되고, 이어 압출물은 압출된 생성물을 이송하도록 디자인된 전형적인 장치에 의해 용이하게 취급될 수 있는 고체 물질이다. 이 경우, 압출물은 전형적인 벨트 컨베이어에 의해 다이 출구로부터 인-라인 펠렛화기(BT-25 스트랜드 펠레타이저; 베이 플라스틱스 머시너리)로 수송된다. 용도에 따라, 표준 해머 밀을 사용하여 펠렛을 밀링하고, 캡슐화, 타정 등을 위한 블렌드 내로 혼입시킬 수 있다.
실시예 6
폴록사머 188/D- 만니톨 매트릭스중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 X-선 회절 분석
벌크 달세트라피브 및 실시예 5에 따라 생성된 조성물 상에서 X-선 회절(XRD) 분석을 수행하여, HME 공정 후 API의 결정화도 및 다형성을 확인하였다.
브루커 D8 XRD 모델 D8 어드밴스 x-선 회절계를 사용하여 XRD 분석을 수행하였다. 분말 샘플을 알루미늄 샘플 홀더 내로 매끈하게 팩킹하고 분석을 위해 샘플 스테이지에 로딩하였다. 이 분석의 결과는 도 7에 제공되며, 도 7에서는 벌크 달세트라피브와 비교하여 실시예 5에 기재된 조성물을 대표하는 x-선 회절 패턴을 보여준다(두 조성물은 유사한 패턴을 나타냄). 이 도면에서는, HME 조성물의 x-선 회절 패턴이 벌크 API의 독특한 피크 패턴을 함유함을 보여준다. HME의 패턴에서 보여지는 추가적인 피크는 폴록사머 188과 D-만니톨에 기인한다. 이 XRD 분석은 HME 조성물에 함유된 달세트라피브가 실질적으로 결정질이고, 결정질 다형성이 벌크 API와 동일함을 확인시켜준다. 그러므로, 초기 용융 전이 후 압출 공정에 의해 달세트라피브가 완전히 재결정화되고 최종 결정질 형태가 벌크 API와 동일함이 입증된다.
실시예 7
폴록사머 188/D- 만니톨 매트릭스중 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 입경 분석
실시예 5에 따라 생성된 고온-용융 압출된 조성물의 매트릭스중의 달세트라피브 결정의 입경 분포를 하기 방법에 따라 결정하였다:
입경 측정을 위해 말번 마스터사이저(등록상표) 2000을 사용하였다. 분석에는 프로인호퍼® 광학 모델을 사용하였다. 샘플 처리 단위장치는 하이드로 2000S 초음파처리기: 엘마 모델 9331이었다. 샘플 측정 시간은 20,000 스냅이었다. 샘플 배경 시간은 20,000 스냅이었다. 분산제 매질은 0.1N HCl이었고, 펌프/교반 속도는 2000RPM이었다.
샘플 제조는 다음과 같았다: 샘플 약 10 내지 15mg을 20mL들이 섬광 바이알에 칭량해 넣고, 탈이온화된 0.1N HCl 10mL를 첨가하였다. 샘플을 15초간 휘저은 다음 100% 동력에서 10분동안 초음파 처리하였다.
도 8은 실시예 5에 기재된 60% 달세트라피브를 함유하는 조성물의 입경 분포를 제공한다. 이 조성물의 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값은 각각 0.704, 1.731 및 4.633㎛이다. 도 9는 실시예 5에 기재된 70% 달세트라피브를 함유하는 조성물의 입경 분포를 제공한다. 이 조성물의 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값은 각각 0.817, 2.038 및 5.355㎛이다. 도 4에 도시된 바와 같이, 벌크 달세트라피브의 평균 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9) 값은 각각 1.493, 12.317 및 28.828㎛이다. 따라서, 두 조성물 모두에서 실시예 5에 기재된 HME 공정에 의해 상당한 달세트라피브 입경 감소가 달성됨이 입증된다.
실시예 8
폴록사머 188/D- 만니톨 매트릭스중 달세트라피브의 60% 및 70%(w/w) 로딩을 갖는 결정질 고체 분산체의 용해 분석
하기 방법에 의해, 실시예 5에 따라 생성된 달세트라피브 HME 조성물의 용해 분석을 수행하였다:
디스텍 에볼루션 6300 용해 시험기(디스텍 인코포레이티드, 미국 뉴저지주 노쓰 브룬스윅)를 사용하여 75RPM의 패들 속도에서 USP 어패러투스 II(패들) 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 37℃±0.5℃에서 평형화된 0.75% HTAB(헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드)를 함유하는 0.1N HCl 1000mL였다. 300mg의 달세트라피브에 상응하는 6개의 샘플을 동시에 시험하였다. 이들 6개의 샘플의 평균 농도 값을 계산하고 각 시점에 대해 보고하였다. 248nm에서 온라인 광섬유 UV 검출(레인보우 다이나믹 디솔루션 모니터 시스템, 델피안 테크놀로지, 미국 매사추세츠주 워번)을 이용하여 샘플 농도를 결정하였다.
실시예 5에 따라 제조된 HME 조성물의 용해 분석 결과는, 실시예 5에 따라 생성된 HME 조성물이 60% 및 70%(w/w) 약물 로딩 배합물 둘 다에서 매우 신속한 용해 프로파일을 나타내어 각각 10분 내에 약 80% 및 90%가 용해됨을 보여주는 도 10에 제공된다. 실시예 4에 이미 기재된 바와 같이, 놀랍게도 신속한 용해 프로파일은 API 입경 감소 및 약물과 부형제 매트릭스 사이의 매우 긴밀한 회합의 결과이다. 약물과 매트릭스 사이의 회합의 정도는 본 발명에 독특하며, 가공 동안 부형내 매트릭스 내에서의 API 입자의 상 전이에 의해 야기된다.
60% 약물 로딩 배합물에 비해 70% 약물 로딩 배합물의 약간 더 느린 용해 속도는 더 큰 입경(실시예 6 참조)뿐만 아니라 더 큰 약물 로딩으로부터 초래되는 더 큰 소수성 함량 때문이다. 실시예 1의 배합물(아미노 메타크릴레이트 공중합체 매트릭스)에 비해 본 배합물(폴록사머 188/D-만니톨 매트릭스)의 감소된 용해 속도는 매트릭스중 더 큰 달세트라피브 입경(도 5 대 도 9) 및 아미노 메타크릴레이트 공중합체에 비해 더 느린 폴록사머 188의 용해 속도에 기인할 수 있다. 실시예 5에 기재된 조성물의 용해 속도가 실시예 1에 기재된 조성물의 용해 속도보다 더 느리기는 하지만, 이들 조성물도 결정질 달세트라피브의 놀랍게도 신속한 용해를 나타내고, 따라서 향상된 생체내 이용 효율을 제공할 것으로 예상된다.
실시예 9
폴록사머 407/ 아이소말트 매트릭스중 60% 및 70%(w/w) 약물 로딩의 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 제조
공정 단계
공급
API 및 담체 시스템을 구성하는 부형제를 미리 블렌딩하고 단일 분말 물질로서 압출 시스템에 공급할 수 있거나, 또는 다르게는 각 성분을 개별적으로 공급할 수 있다. 이 경우, API와 부형제 성분을 적합한 분말 블렌더(통 또는 트윈-쉘)에서 하기 표에 제공되는 비로 먼저 미리 블렌딩한다.
조성물
성분 %(w/w) %(w/w)
달세트라피브 60.0 70.0
폴록사머 407 25.0 20.0
아이소말트 15.0 10.0
표 7은 본질적으로 폴록사머 407과 아이소말트로 구성되는 매트릭스중 60% 및 70%(w/w) 약물 로딩을 갖는 달세트라피브의 결정질 고체 분산체의 정량적인 조성물을 제공한다.
고온-용융 압출
블렌딩으로부터 생성되는 분말을 통상적으로 사용되는 2축 압출 시스템(어메리칸 라이스트리츠 모델 마이크로-18 실험실 2축 압출기)에 공급한다(20g/분의 속도로 작동되는 중량 공급기 상에서의 통상적인 손실이 있음). 통 온도 프로파일 및 스크류 구성은 아래에 제공된다.
통 위치 공급물 1 2 3 4 5 6 7 다이
설정 온도(℃) N/A 65 65 65 65 15 15 15 25
표 8은 표 7에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치에서의 온도를 나타낸다.
Figure pct00004
표 9는 표 8에 제공된 조성물을 가공하는데 사용되는 2축 압출 시스템의 통을 따른 연속적인 위치(즉, 공급물에서의 개시로부터 통 출구까지 연장됨)에서의 스크류 요소 유형을 제공한다. 도 2는 스크류 요소 유형의 용어에 대해 설명한다.
통 위치 1 내지 4에서의 설정 온도는 달세트라피브의 융점으로 설정되어, 통의 이 영역 내에서 결정질 API가 용융되도록, 즉 액체 상태로 전환되도록 한다. 이 영역 내에서는, 반죽 요소(요소 번호 3, 4, 6, 8, 10 및 11)를 스크류 디자인에 혼입시켜, API의 용융 및 용융된 중합체와의 완벽한 혼합을 촉진한다. 달세트라피브 및 폴록사머 407은 65℃에서 60:25 및 70:10의 비로 완전히 혼화성이다. API와 중합체의 혼화성은 압출기 통의 후속 "결정화 영역"에서 달세트라피브 결정화를 제어하는데 결정적인 분자 혼합을 보장한다.
통 블록 5 내지 7에서는 용융된 복합체의 급-냉각을 위해 설정 온도가 15℃이다. 이러한 방식의 급속한 냉각은 용융된 중합체로부터의 달세트라피브의 급작스러운 상 분리를 촉진시킨다. 급작스러운 상 분리는 결정 성장의 종정인 다수의 달세트라피브 결정 핵의 형성을 촉진한다. 자유 달세트라피브 분자의 저장고가 한정되어 있는 것을 고려하면, 결정화 과정 동안 자유 분자가 접착될 수 있는 종정의 수가 증가하기 때문에, 자유 분자가 고갈되는 지점에서 형성되는 결정의 크기는 상응하게 감소되는 것으로 생각된다. 그러므로, 광범위한 종정 형성을 촉진하기 위한 이러한 방식의 급냉각은 결정질 달세트라피브의 미립자를 획득하는데 필수적이다.
압출기 통의 결정화 영역에서 스크류 디자인 내로 혼입되는 반죽 요소(즉, 요소 번호 14, 15, 17 및 18)는 벌크 유체 전체에 걸쳐 달세트라피브 종정을 분산시키고 결정 형성을 가속화하는데 필요한 혼합 기능을 제공하는 스크류의 회전을 통해 반-용융된 복합체를 전단하는 작용을 한다. 스크류 압출 시스템의 이 혼합 작용에 의해, 결정화 과정은 수분 내로 종결될 수 있다. 반대로, 정체된 과냉각된 용융물로부터의 달세트라피브의 결정화는 종결되는데 수시간을 필요로 한다.
생성물 수집
다이를 통한 통의 출구에서, 달세트라피브의 결정화는 거의 종결되고, 이어 압출물은 압출된 생성물을 이송하도록 디자인된 전형적인 장치에 의해 용이하게 취급될 수 있는 고체 물질이다. 이 경우, 압출물은 전형적인 벨트 컨베이어에 의해 다이 출구로부터 인-라인 펠렛화기(BT-25 스트랜드 펠레타이저; 베이 플라스틱스 머시너리)로 수송된다. 용도에 따라, 표준 해머 밀을 사용하여 펠렛을 밀링하고, 캡슐화, 타정 등을 위한 블렌드 내로 혼입시킬 수 있다.
생성물 특성
상기 기재된 절차에 따라 생성된 조성물은 둘 다, 공정에 의해 달세트라피브의 안정한 다형체로의 완벽한 재결정화가 달성되었음을 나타내는 x-선 회절 패턴을 나타내었다. 이들 조성물에서는 이전 실시예와 유사한 달세트라피브의 입경 감소도 달성되었다.
실시예 10
폴록사머 407/ 아이소말트 매트릭스중 달세트라피브의 60% 및 70% 로딩을 갖는 결정질 고체 분산체의 용해 분석
하기 방법에 의해, 실시예 9에 따라 생성된 달세트라피브 HME 조성물의 용해 분석을 수행하였다:
디스텍 에볼루션 6300 용해 시험기(디스텍 인코포레이티드, 미국 뉴저지주 노쓰 브룬스윅)를 사용하여 75RPM의 패들 속도에서 USP 어패러투스 II(패들) 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 37℃±0.5℃에서 평형화된 0.75% HTAB를 함유하는 0.1N HCl 1000mL였다. 300mg의 달세트라피브에 상응하는 6개의 샘플을 동시에 시험하였다. 이들 6개의 샘플의 평균 농도 값을 계산하고 각 시점에 대해 보고하였다. 248nm에서 온라인 광섬유 UV 검출(레인보우 다이나믹 디솔루션 모니터 시스템, 델피안 테크놀로지, 미국 매사추세츠주 워번)을 이용하여 샘플 농도를 결정하였다.
실시예 9에 따라 제조된 HME 조성물의 용해 분석 결과는, 실시예 9에 따라 생성된 HME 조성물이 60% 및 70% 약물 로딩 배합물 둘 다에서 매우 신속한 용해 프로파일을 나타내어 각각 10분 내에 약 80% 및 90%가 용해됨을 보여주는 도 11에 제공된다. 실시예 4에 이미 기재된 바와 같이, 놀랍게도 신속한 용해 프로파일은 API 입경 감소 및 약물과 부형제 매트릭스 사이의 매우 긴밀한 회합의 결과이다. 약물과 매트릭스 사이의 회합의 정도는 본 발명에 독특하며, 가공 동안 부형내 매트릭스 내에서의 API 입자의 상 전이에 의해 야기된다.
60% 약물 로딩 배합물에 비해 70% 약물 로딩 배합물의 약간 더 느린 용해 속도는 더 큰 입경뿐만 아니라 더 큰 약물 로딩으로부터 초래되는 더 큰 소수성 함량 때문이다. 실시예 1의 배합물(아미노 메타크릴레이트 공중합체 매트릭스)에 비해 본 배합물(폴록사머 407/아이소말트 매트릭스)의 감소된 용해 속도는 매트릭스중 더 큰 달세트라피브 입경 및 아미노 메타크릴레이트 공중합체에 비해 더 느린 폴록사머 407의 용해 속도에 기인할 수 있다. 실시예 9에 기재된 조성물의 용해 속도가 실시예 1에 기재된 조성물의 용해 속도보다 더 느리기는 하지만, 이들 조성물도 결정질 달세트라피브의 놀랍게도 신속한 용해를 나타내고, 따라서 향상된 생체내 이용 효율을 제공할 것으로 예상된다.

Claims (34)

  1. (1) 부형제와 동시에 화합물을 압출기의 압출기 통(barrel)에 공급하고; (2) 열 및 압출기 스크류의 전단 작용에 의한 전단을 가함으로써 화합물을 용융시켜 화합물을 비-결정질로 만들고; (3) 압출기 스크류의 전단 작용에 의해 압출기 통의 처음 1/4 내지 1/2에서 용융된 화합물과 부형제를 혼합하며; (4) 이어, 열 및 전단 작용을 감소시킴으로써 압출기 통의 나머지 1/2 내지 3/4에서 용융된 혼합물로부터 화합물을 재결정화시키고; (5) 압출기 말단에서 성형 다이를 통해 조성물을 보냄을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 250℃ 미만의 융점 및 45℃ 미만의 유리전이온도를 갖는 소수성 화합물을 포함하는 고온-용융 압출된 약학 조성물로서, 이 때 상기 화합물의 평균 입자 직경이 압출 전의 원래 화합물과 비교하여 상당히 감소되는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고온-용융 압출된 조성물중의 화합물이 10㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 고온-용융 압출된 조성물중의 화합물이 5㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체가 하나 이상의 열 결합제를 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 열 결합제가 아미노메타크릴레이트 공중합체인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 열 결합제가 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부형제가 산화방지제 또는 습윤제인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부형제가 계면활성제 또는 붕해제인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부형제가 충전제 또는 안정화제인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(cholesterol ester transfer protein: CETP) 억제제인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 달세트라피브인 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트인 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 및 건식 실리카를 포함하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브 약 70%, 아미노 메타크릴레이트 공중합체 약 29.75% 및 건식 실리카 약 0.25%를 포함하는 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브, 폴록사머 407 및 D-만니톨을 포함하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브 약 60%, 폴록사머 188 약 25% 및 D-만니톨 약 15%를 포함하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브 약 70%, 폴록사머 188 약 20% 및 D-만니톨 약 10%를 포함하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브, 폴록사머 407 및 아이소말트를 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브 약 60%, 폴록사머 407 약 25% 및 아이소말트 약 15%를 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항, 제 12 항 및 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 달세트라피브 약 70%, 폴록사머 407 약 20% 및 아이소말트 약 10%를 포함하는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 정제의 형태인 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 달세트라피브 또는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카본일]아미노)페닐] 2-메틸프로페인티오에이트가 결정질 형태인 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 심혈관 질병을 치료 또는 예방하기 위한 것인 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 심혈관 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 조성물.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 심혈관 질병이 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증(예컨대, 고지혈증), 급성 관동맥 증후군, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 고지단백혈증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증인 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 정제.
  28. 심혈관 질병을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 심혈관 질병이 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증(예컨대, 고지혈증), 급성 관동맥 증후군, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심허혈, 발작, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 심질환, 관상 동맥 질환, 고지단백혈증, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증인 용도.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    상기 달세트라피브를 100mg 내지 1800mg, 특히 300mg 내지 900mg, 더욱 특히 600mg의 1일 투여량으로 투여하는 용도.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 달세트라피브를 음식과 함께 투여하는 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 조성물, 처방 정보, 블리스터 패키지(blister package) 또는 병 및 용기를 포함하는 키트.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 처방 정보가 음식과 함께 달세트라피브를 투여하는 것과 관련하여 환자에게 제공하는 권고를 포함하는 키트.
  34. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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