CN111214450B

CN111214450B - 恩格列净片及其制备工艺

Info

Publication number: CN111214450B
Application number: CN202010324581.XA
Authority: CN
Inventors: 张晓瑜; 李倩; 赵娜; 嵇海澄
Original assignee: Changzhou Hengbang Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Current assignee: Changzhou Hengbang Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date: 2020-04-23
Filing date: 2020-04-23
Publication date: 2020-07-17
Anticipated expiration: 2040-04-23
Also published as: CN111214450A

Abstract

本发明提供一种恩格列净片及其制备工艺，其包含恩格列净、载体材料及其他药学上接受的辅料，其特征在于，所述载体材料由泊洛沙姆和甘露醇共同组成。本发明公开的恩格列净片制备过程操作简单，具有溶出速度快、稳定性好等特点。

Description

恩格列净片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及恩格列净片及其制备工艺。

背景技术

目前，糖尿病已经成为全球五大致死疾病之一，在世界上糖尿病患者人数已经达到1.5亿。其中II型糖尿病成为日益流行的疾病，尤其在亚洲地区，患者人数和增数不断上升，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短，研究显示II型糖尿病患者中有70%左右的人死于其并发症（如冠心病、中风等）。

恩格列净是一种新型机理的抗糖尿病药物，它是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，临床上用于II型糖尿病的治疗。该产品由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，剂型为片剂，商品名为Jardiance ®，于2014年6月获得批准在欧盟上市，2014年8月获得FDA批准在美国上市。

恩格列净极微溶于水，药物溶出度较低，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，导致药物生物利用度低，影响药物疗效。为改善制剂溶出度，通常会对原料进行微粉以改变其粒径，增加制剂溶出度。

专利CN102387783A通过控制原料粒径分布和药物颗粒粒径改善恩格列净的溶出度，但该制备方法较为繁琐，且原料微粉过程中损耗大，微粉后容易团聚结块，无形中降低了生产效率。

专利CN104623684A通过固体分散技术将甘露醇与恩格列净制备成固体分散体，提高溶出度，然而该专利中使用大量甘露醇，甘露醇具有吸湿性，不利于制剂长期储存，影响制剂的稳定性。

专利CN105456211A通过将恩格列净和琥珀酸、鳄梨油研磨混合，再与羟丙基-ß-环糊精、甲基丙烯酸制备包合物，再将包合物与其他药学上的辅料制备成片，然而羟丙基-ß-环糊精在体内会转化为葡萄糖，且有相关资料显示其有一定肾毒性,并不适合糖尿病患者长期服用，另外处方中的辅料琥珀酸属于危险辅料，遇明火、高热可燃，且其粉体与空气可形成爆炸性混合物，大量使用时，会有爆炸风险。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明旨在提供一种制备方法简单，溶出度高，稳定性好的恩格列净制剂。

本发明的上述有益效果是通过如下技术手段实现：

一种恩格列净片，包含恩格列净与载体材料形成的固体组合物及其他药学上接受的辅料，所述载体材料由泊洛沙姆和甘露醇共同组成，所述恩格列净与载体的重量比为1：1～15。

发明人通过大量实验对比，选用泊洛沙姆和甘露醇组合作为药物载体，通过加热熔融，使恩格列净分散在载体材料中，提升恩格列净的分散状态，从而促进药物溶出。

泊洛沙姆作为一种水溶性载体材料，具有较好的分散能力，其本身还是一种表面活性剂，在药物组合物中可以增加药物的润湿性，防止药物颗粒再聚集和结块，且其熔点较低、物理性质稳定、安全性高。发明人惊奇的发现，将泊洛沙姆与甘露醇一起加热熔融，泊洛沙姆会与甘露醇形成孔隙固溶体，提高恩格列净内在溶解度，改变溶出速率，从而改善生物利用度；而甘露醇特点是水溶性强，可与多种药物以氢键结合，虽然属于糖类，但其口服后不吸收，在体内并不蓄积，糖尿病人亦可以食用，常用作糖尿病患者食品中的代糖，因其自身流动性好，与泊洛沙姆合用可以增加固体组合物的流动性。

对于该恩格列净片，其负载药量与载体载量的比例与药物稳定性及溶出度相关。

发明人在实验过程中通过筛选恩格列净与载体材料的比例发现，所述恩格列净与载体的重量比为1：3～10，优选1：5～9时，片剂的溶出度和稳定性较好；

进一步地，所述恩格列净固体组合物含量为10-60%；

进一步地，所述载体材料中泊洛沙姆和甘露醇的重量比为1～10：1，优选1～6：1，更优选1～4：1；

进一步地，所述载体材料中泊洛沙姆含量为3-40%，优选15-30%；

进一步地，所述载体材料中甘露醇含量为1-30%，优选5-24%；

进一步地，根据处方制备需要，所述恩格列净片还包含药学上接受的辅料；

进一步地，所述药学上接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或两种以上的组合物。所述药学上接受的辅料还可为粘合剂、矫味剂、着色剂等，视制备需要添加；

进一步地，所述稀释剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精或预胶化淀粉中的一种或两种以上的组合物，优选预胶化淀粉；

进一步地，所述稀释剂含量为30-75%，优选38-55%；

进一步地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合物，优选低取代羟丙基纤维素。

进一步地，所述崩解剂含量为2-8%，优选4-8%；

进一步地，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸中的一种或两种以上的组合物，优选二氧化硅；

进一步地，所述助流剂含量为0-4%，优选0.25-2%；

进一步地，所述润滑剂为氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁中的一种或两种以上的组合物，优选硬脂酸镁；

进一步地，所述润滑剂含量为0-4%，优选0.5-2%；

进一步地，在本发明的一个实施例中，按重量计，

恩格列净固体组合物 10-60%

稀释剂 30-75%

崩解剂 2-8%

助流剂 0-4%

润滑剂 0-4%；

进一步地，所述恩格列净固体组合物为恩格列净固体分散体；

进一步地，在本发明的一个实施例中，按重量计，

恩格列净 3-8%

泊洛沙姆 3-40%

甘露醇 1-30%

预胶化淀粉 30-75%

低取代羟丙基纤维素 2-8%

二氧化硅 0-4%

硬脂酸镁 0-4%；

进一步地，在本发明的一个实施例中，按重量计，

恩格列净 5%

泊洛沙姆 15-30%

甘露醇 5-24%

预胶化淀粉 38-55%

低取代羟丙基纤维素 4-8%

二氧化硅 0.25-2%

硬脂酸镁 0.5-2%；

进一步地，在本发明的一个实施例中，按重量计，

恩格列净 5%

泊洛沙姆 22.5%

甘露醇 12.5%

预胶化淀粉 51%

低取代羟丙基纤维素 6%

二氧化硅 1.25%

硬脂酸镁 1.75%；

进一步地，在本发明的一个实施例中，按重量计，

恩格列净 5%

泊洛沙姆 26%

甘露醇 9%

预胶化淀粉 51%

低取代羟丙基纤维素 6%

二氧化硅 1.25%

硬脂酸镁 1.75%；

一种恩格列净片的制备方法，所述固体组合物采用熔融法制备。

进一步地，所述恩格列净片是通过以下方法制备的：

（1）称取处方量泊洛沙姆和甘露醇混合均匀，加热至熔融；

（2）搅拌状态下加入恩格列净，然后搅拌至熔融；

（3）将（2）所得熔融完全的混合物迅速冷却至完全固化，冷冻，干燥，取出，粉碎，过筛即得固体组合物；

（4）将得到的固体组合物与处方量的稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合均匀，进一步制成片剂。

进一步地，所述恩格列净片是通过以下方法制备的：

（1）称取处方量泊洛沙姆和甘露醇混合均匀，于165～180℃加热至熔融；

（2）在200～350r/min条件慢速搅拌状态下加入恩格列净，在10000～20000r/min条件下剧烈搅拌至熔融；

（3）将（2）所得熔融完全的混合物于-15～-30℃条件下冷冻4～6h，在40℃条件下真空干燥5～8h后取出，粉碎，过80～100目筛即得固体组合物；

（4）将得到的固体组合物与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，进一步制成片剂。

进一步地，所述固体组合物与辅料的混合物在压制成片前可选择直接压片、湿法制粒或干法制粒后进行压片，或可选择性的制成胶囊、颗粒；

进一步地，本发明的片剂可选择性的进行薄膜包衣。

进一步地，本发明的恩格列净片用于制备抗糖尿病药物中的用途。

本发明的有益效果：

（1）通过泊洛沙姆与甘露醇组合使用作为固体组合物载体材料，保证恩格列净高度分散的情况下，提高药物溶出度并增加药物稳定性。

（2）本发明不需要对恩格列净原料粒度进行控制，增加了难溶性药物恩格列净的吸收和生物利用度。

具体实施方式

本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实验例1

（1）称取处方量泊洛沙姆188和甘露醇混合均匀，于170℃加热至熔融；

（2）200～350r/min条件下慢速搅拌状态下加入恩格列净，10000～20000r/min条件下剧烈搅拌至熔融；

（3）将（2）所得熔融完全的混合物于-20℃条件下冷冻5h，在40℃条件下真空干燥5h后取出，粉碎，过80目筛即得固体组合物；

（4）将得到的固体组合物与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，进一步制成片剂。

溶出方法：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）

温度：37℃±0.5℃

溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液

介质体积：900ml

转速：50转/分

取样：经5分钟、10分钟、15分钟、30分钟分别取溶液，以0.45μm微孔滤膜过滤，并及时在操作容器中补充相同温度的相应溶出介质。

检测方法：HPLC法。

溶出度数据

由上表可知，随着载体材料比例增加，恩格列净的分散程度越高，溶出度会随之提升，但是载体材料提高到一定比例，继续增加反而会降低溶出速度。

实验例2

对比实施例：

对比实施例1：参考专利CN104623684A最优处方实施例3制备方法制备恩格列净甘露醇固体分散体，称取10g恩格列净和80g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为200℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛，再与22.8g甘露醇、6g交联羧甲纤维素钠、1.2硬脂酸镁混合后直接压片即可。

对比实施例2：参考专利CN104623684A最优处方实施例4制备方法制备恩格列净甘露醇固体分散体，称取10g恩格列净和100g甘露醇混合后加入到热熔挤出机中，温度设为200℃，挤出后，取出冷却后采用机械粉碎机进行粉碎，将粉碎后物料过40目筛，再与处方量25.2g甘露醇、20g微晶纤维素、3.2羧甲淀粉钠、1.6g硬脂酸镁混合后直接压片即可。

对比实施例3：参考本申请处方制备方法制备恩格列净泊洛沙姆固体分散体，本实施例与处方6的区别是不含有甘露醇，甘露醇用相同重量的泊洛沙姆进行替代。

恩格列净原研片：市售恩格列净片（商品名：Jardiance ®）作为参比制剂

溶出度数据

由上表可知，本发明实施例溶出度明显优于对比例和恩格列净原研片，将泊洛沙姆和甘露醇组合作为载体，相比单独使用甘露醇作为载体的对比例1、2和单独使用泊洛沙姆作为载体的对比例3以及上市原研药，本发明的实施例溶出速度更快，15min基本溶出完全。

重现性考察：选取上述实验中的优势处方实施例7、实施例8的恩格列净片作为考察对象，考察重现性。

实验例3

按制备方法再次制备优势处方，并考察相关物理学性质。

成型性数据

溶出度数据

0.1mol/L盐酸中溶出度：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）

温度：37℃±0.5℃

溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液

介质体积：900ml

转速：50转/分

检测方法：HPLC法。

pH 6.8磷酸缓冲溶液中溶出度：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）

温度：37℃±0.5℃

溶出介质：pH 6.8磷酸缓冲溶液

介质体积：900ml

转速：50转/分

检测方法：HPLC法。

由实验结果可知，本发明处方，流动性好，可顺利压片，不粘冲，片剂表面光滑、美观，在0.1mol/L盐酸和pH 6.8磷酸缓冲溶液中均有良好溶出，且制备方法重现性好。

稳定性考察：选取上述实验中的优势处方实施例7、实施例8的恩格列净片作为考察对象，考察稳定性，并在相同条件下放置对比实施例1-3进行比较。

实验例4

高温试验：将样品放置于60℃恒温干燥条件下，分别于0、5、10天取样测定。

本发明实施例在高温条件下放置5、10天，含量、10min溶出度和总杂均无显著变化，稳定性较好。

实验例5

高湿试验：将样品放置于25℃/RH90±5%条件下，分别于0、5、10天取样测定。

本发明实施例在高湿条件下放置5、10天，含量、10min溶出度和总杂均无显著变化，稳定性较好。

实验例6

加速实验：将样品放置于40℃/RH75±5%条件下，分别于3月、6月取样测定，与0天实验结果进行对比。

由上表可知，本发明制备实施例与对比实施例相比，加速条件下放置3月、6个月，含量、10min溶出度和总杂均无显著变化，稳定性较好。

实验例7

长期实验：将样品放置于25℃/RH60±10%条件下，分别于3月、6月取样测定，与0天实验结果进行对比。

由上表可知，本发明制备实施例与对比实施例相比，长期条件下放置3月、6个月，含量、10min溶出度和总杂均无显著变化，稳定性较好。

稳定性考察结果显示，采取泊洛沙姆和甘露醇配伍组合作为载体材料制备的恩格列净制剂，在高温、高湿、加速、长期条件下，各项考察指标均无明显变化，药物组合物性质稳定，药物含量、溶出度保持良好，有关物质也没有明显增加，而采用对比实施例中的方法制备的恩格列净片，无论是药物含量，溶出度还是有关物质都在变化。含量和溶出度下降，有关物质上升，且随着放置的时间增长，变化越加明显。说明本发明的技术方案不仅制备工艺简单，无需对原料进行微粉化，且可以增加恩格列净的溶出速率，同时也能保证产品稳定性良好。

Claims

1.一种恩格列净片，包含恩格列净与载体材料形成的固体组合物及其他药学上接受的辅料，其特征在于，所述载体材料由泊洛沙姆和甘露醇共同组成，所述恩格列净固体组合物为恩格列净固体分散体，按重量计，

恩格列净 5%

泊洛沙姆 15-30%

甘露醇 5-24%

预胶化淀粉 38-55%

低取代羟丙基纤维素 4-8%

二氧化硅 0.25-2%

硬脂酸镁 0.5-2% 。

2.一种如权利要求1所述的恩格列净片的制备方法，其特征在于，所述固体组合物采用熔融法制备。

3.一种如权利要求1所述的恩格列净片的制备方法，其特征在于，所述恩格列净片是通过以下方法制备的：

（1）称取处方量泊洛沙姆和甘露醇混合均匀，加热至熔融；

（2）搅拌状态下加入恩格列净，然后搅拌至熔融；

（4）将得到的固体组合物与处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，进一步制成片剂。

4.一种如权利要求1所述的恩格列净片用于制备抗糖尿病药物中的用途。