CN115212221A - 恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途 - Google Patents

恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途。本发明具体公开了恩格列净对胰腺炎等炎症(或者胰腺疾病)和/或其并发症具有较为良好的治疗效果，可以改善白细胞介素‑1β、白细胞介素‑6、核因子‑κB(NF‑κB)、转化生长因子β(TGF‑β)、细胞间粘附分子1(ICAM‑1)、肿瘤坏死因子α(TNF‑α)等促炎性细胞因子的水平，使其趋于正常水平，减轻组织水肿、炎性细胞浸润、细胞坏死等症状，降低因该病所引起的死亡率，延长其存活寿命；同时，还进一步表明，恩格列净和甜菊糖苷具有协同增效的效果。

Description

恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其 并发症的药物中的用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途。
背景技术
胰腺疾病，是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺炎症性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺囊性病变和胰腺分泌性肿瘤。
胰腺炎是胰酶消化胰腺及其周围组织所引起的炎症，主要表现为胰腺呈水肿、充血或出血以及坏死。临床上可能出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状，化验血和尿中淀粉酶含量升高等。一般情况下，急性胰腺炎的病死率约10％，重症坏死性胰腺炎的病死率达50％或更高，严重威胁人们的生命健康。
恩格列净(Empagliflozin)，原料药为白色至微黄色的粉末，25℃条件下几乎不溶于水。该产品由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司合作研发，是一种新型的口服降糖药，它以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性(IS)及胰岛β细胞的功能(参见：中国专利申请CN 111214450 A、CN 112618495 A、CN 110655511A等)。
目前，恩格列净上市产品的剂型主要是片剂，商品名为Jardiance，于2014年获得批准分别在欧盟和美国上市。而甜菊糖苷，易溶于水，是一种从甜叶菊叶片中提取的高甜度、低热量的甜味剂，其甜度远高于蔗糖，而且同时被欧盟和美国认为是安全的天然植物提取物。
截止到目前为止，未检索到有将恩格列净或其复合物用于治疗和/或预防胰腺炎等炎症和/或其并发症的相关文献报道。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的一个目的在于提供一种恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途；本发明中，恩格列净对胰腺炎等炎症(或者胰腺疾病)和/或其并发症具有较为良好的治疗效果，同时，还进一步表明，恩格列净和甜菊糖苷具有协同增效的效果。
具体是，恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的炎症为胰腺炎症性疾病；优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的炎症是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
本发明还提供了：恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防胰腺疾病和/或其并发症的药物中的用途。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的胰腺疾病为胰腺炎症性疾病；优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的胰腺疾病是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的炎症是与促炎性细胞因子相关的炎症；所述的促炎症细胞因子包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6、核因子-κB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)中的一种或两种以上。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷(例如：现有技术CN112512337 A公开的瑞鲍迪苷A、B，C，D，E，F等)；优选的，所述的瑞鲍迪苷为瑞鲍迪苷A。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的恩格列净和/或甜菊糖苷为治疗有效量的。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述药物仅以恩格列净和/或甜菊糖苷为活性成分。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述药物由恩格列净和甜菊糖苷组成。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中，恩格列净的包封率至少为80％(例如：81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％等)；优选的，恩格列净的包封率≥90％。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:2～50(例如：1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:16、1:18、1:20、1:22、1:25、1:30、1:35、1:45)；优选的，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:6～20；更优选的，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:11～15。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物为包含恩格列净与甜菊糖苷的纳米胶束制剂，优选为包含恩格列净与甜菊糖苷的自组装纳米胶束制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物为由恩格列净与甜菊糖苷形成的纳米胶束制剂，优选为由恩格列净与甜菊糖苷形成的自组装纳米胶束制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中，所述的药物还包括药学上可接受的辅料(例如，可以用甜菊糖苷作为载体，羧甲基纤维素或其盐作为增粘剂)和/或辅助性成分。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中，恩格列净为主要活性成分，和/或，甜菊糖苷为载体。
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中还包括药学上可接受的辅料和/或辅助性成分，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分优选为羧甲基纤维素或其盐。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物为口服给药制剂、注射制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂或透皮吸收制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、糊剂、膜剂、贴剂、贴膏剂、丹剂、针剂、酒剂、冲剂、口服液剂、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、涂剂、搽剂、涂膜剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、植入剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、靶向制剂或前体药物制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(用途)中，所述的药物中，所述的药物是恩格列净和甜菊糖苷经溶剂蒸发法制成；优选的，所述的溶剂为乙醇；
具体的，所述的药物是由包括以下步骤的方法制成：将恩格列净和水溶性载体共同溶于溶剂中，混匀，然后除去溶剂，即得；优选的，所述的溶剂为乙醇。
本发明的另一目的在于提供一种包含恩格列净的药物制剂。该药物制剂，对于治疗和/或预防胰腺炎等炎症和/或其并发症，具有良好的疗效。
具体的，
本发明提供的一种药物制剂，它包含恩格列净和水溶性载体。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的水溶性载体为甜菊糖苷；优选的，所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷(例如：现有技术CN 112512337 A公开的瑞鲍迪苷A、B，C，D，E，F等)；更优选的，所述的瑞鲍迪苷为瑞鲍迪苷A。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂中，恩格列净与水溶性载体的重量比为1:2～50(例如：1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:16、1:18、1:20、1:22、1:25、1:30、1:35、1:45)；优选的，恩格列净与水溶性载体的重量比为1:6～20；更优选的，恩格列净与水溶性载体的重量比为1:11～15。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂中，恩格列净的包封率至少为80％(例如：81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％等)；优选的，恩格列净的包封率≥90％。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂是治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的炎症为胰腺炎症性疾病；优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的炎症是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的炎症是与促炎性细胞因子相关的炎症；所述的促炎症细胞因子包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6、核因子-κB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)中的一种或两种以上。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂是治疗和/或预防胰腺疾病和/或其并发症的药物制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的胰腺疾病为胰腺炎症性疾病；优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的胰腺疾病是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂中还包括药学上可接受的辅料(例如，可以用甜菊糖苷作为载体，羧甲基纤维素或其盐作为增粘剂)和/或辅助性成分。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂为口服给药制剂、注射制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂或透皮吸收制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、糊剂、膜剂、贴剂、贴膏剂、丹剂、针剂、酒剂、冲剂、口服液剂、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、涂剂、搽剂、涂膜剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、植入剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、靶向制剂或前体药物制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述药物制剂由恩格列净和所述水溶性载体组成。
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述药物制剂仅以恩格列净和/或甜菊糖苷为活性成分。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的恩格列净和/或甜菊糖苷为治疗有效量的。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的恩格列净和/或甜菊糖苷的施用对象为哺乳动物，例如为牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述药物制剂为包含恩格列净与所述水溶性载体形成纳米胶束制剂，优选为包含恩格列净与所述水溶性载体的自组装纳米胶束制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述药物制剂为由恩格列净与所述水溶性载体形成纳米胶束制剂，优选为由恩格列净与所述水溶性载体形成的自组装纳米胶束制剂。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂为溶液剂，其溶剂选自水、PBS缓冲液或0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，当所述溶液剂中的恩格列净浓度为1.0mg/mL时，
所述溶液剂的胶束尺寸为1～25nm；优选2～8nm；
和/或，
所述溶液剂的多分散系数为≤0.7；优选≤0.2或0.1；
和/或，
所述溶液剂的zeta电位为-15～0mV；优选，-5～0mV。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂为包含以下任一方案的药物制剂：
方案一：
甜菊糖苷-恩格列净纳米胶束制剂溶液，水作为溶剂，其中药载比为1:15，所述恩格列净的浓度为5mg/mL；
方案二：
甜菊糖苷-恩格列净纳米胶束制剂溶液，0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为溶剂，其中药载比为1:15，所述恩格列净的浓度为5mg/mL；
方案三：
甜菊糖苷-恩格列净纳米胶束制剂溶液，PBS缓冲液作为溶剂，其中药载比为1:15，所述恩格列净的浓度为5mg/mL。
进一步的，
在上述任一技术方案(药物制剂)中，所述的药物制剂是由包括以下步骤的方法制成：将恩格列净和水溶性载体共同溶于溶剂中，混匀，然后除去溶剂，即得；
优选的，所述的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
①所述的溶剂为乙醇；
②所述除去溶剂后，还包括过筛，优选为过80目筛；
③所述除去溶剂为在40℃下减压蒸发。
此外，
本发明还提供了上述任意一项所述药物制剂的制备方法，包括以下步骤：将恩格列净和水溶性载体共同溶于溶剂中，混匀，然后除去溶剂，即得；优选的，所述的溶剂为乙醇。
在上述任一技术方案(制备方法)中，所述的制备方法满足以下条件中的一种或多种：
①所述的溶剂为乙醇；
②所述除去溶剂后，还包括过筛，优选为过80目筛；
③所述除去溶剂为在40℃下减压蒸发。
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
术语“甜菊糖苷”是指甜菊醇的糖苷；包括但不限于：天然存在的甜菊糖苷，例如：甜菊单糖苷、甜菊单糖苷A、甜菊双糖苷、甜菊双糖苷D、甜茶苷、甜菊双糖苷A、甜菊双糖苷B、瑞鲍迪苷B、甜菊苷、瑞鲍迪苷G、甜菊苷A、甜菊苷B、甜菊苷C、瑞鲍迪苷A、瑞鲍迪苷E、瑞鲍迪苷E2、瑞鲍迪苷E4、瑞鲍迪苷E6、瑞鲍迪苷E3、瑞鲍迪苷D、瑞鲍迪苷I、瑞鲍迪苷AM、瑞鲍迪苷D7、瑞鲍迪苷M、瑞鲍迪苷M4、瑞鲍迪苷1a、瑞鲍迪苷1b、瑞鲍迪苷1c、瑞鲍迪苷1d、瑞鲍迪苷1e、瑞鲍迪苷1f、瑞鲍迪苷1g、瑞鲍迪苷1h、瑞鲍迪苷1i、瑞鲍迪苷1j、瑞鲍迪苷1k、瑞鲍迪苷1l、瑞鲍迪苷1m、瑞鲍迪苷1n、瑞鲍迪苷1o、瑞鲍迪苷1p、瑞鲍迪苷1q、瑞鲍迪苷1r、瑞鲍迪苷1s、瑞鲍迪苷1t、瑞鲍迪苷2a、瑞鲍迪苷2b、瑞鲍迪苷2c、瑞鲍迪苷2d、瑞鲍迪苷2e、瑞鲍迪苷2f、瑞鲍迪苷2g、瑞鲍迪苷2h、瑞鲍迪苷2i、瑞鲍迪苷2j、瑞鲍迪苷2k、瑞鲍迪苷2l、瑞鲍迪苷2m、瑞鲍迪苷2n、瑞鲍迪苷2o、瑞鲍迪苷2p、瑞鲍迪苷2q、瑞鲍迪苷2r、瑞鲍迪苷2s；以及合成的甜菊糖苷，例如：酶促糖基化的甜菊糖苷及其组合(参见：中国专利申请CN 112512337 A，申请人为谱赛科美国股份有限公司)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明药物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂；(b)增粘剂，例如：羧甲基纤维素及其盐；(c)保湿剂；(d)崩解剂；(e)缓溶剂；(f)吸收加速剂；(g)润湿剂；(h)吸附剂；以及(i)润滑剂等。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型还可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种剂型中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括：药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，以及增溶剂和乳化剂等。除了这些惰性稀释剂外，药物中也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂。
用于肠胃外注射的药物，可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂等。
用于局部给药的药物剂型，包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明的积极进步效果在于：本申请的体内试验结果显示，恩格列净对胰腺炎等炎症(或者胰腺疾病)和/或其并发症具有较为良好的治疗效果，可以改善白细胞介素-1β、白细胞介素-6、核因子-κB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎性细胞因子的水平，使其趋于正常水平，减轻组织水肿、炎性细胞浸润、细胞坏死等症状，降低因该病所引起的死亡率，延长其存活寿命；同时，还进一步表明，恩格列净和甜菊糖苷具有协同增效的效果。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1为本发明RA-EMP粉末外观图。
图2为EMP(B-1)、RA(B-2)、RA和EMP的物理共混物(B-3)、RA-EMP(B-4)的SEM图。
图3为EMP(I-1)、RA(I-2)、RA和EMP的物理共混物(I-3)、RA-EMP(I-4)的IR图。
图4为EMP(X-1)、RA(X-2)、RA和EMP的物理共混物(X-3)、RA-EMP(X-4)的XRD图。
图5为EMP(D-1)、RA(D-2)、RA和EMP的物理共混物(D-3)、RA-EMP(D-4)的DSC图。
图6：左侧是EMP的PBS溶液，右侧是RA-EMP的水溶液。
图7为RA-EMP水溶液的TEM图。
图8为RA-EMP水溶液的流体动力学尺寸分布图。
图9为RA-EMP水溶液的zeta电位图。
图10为不同药载比RA-EMP的胶束尺寸。
图11为不同药载比RA-EMP的多分散指数。
图12为不同药载比RA-EMP的zeta电位。
图13为不同药载比RA-EMP的包封率。
图14为RA-EMP储存1周～12周的胶束尺寸。
图15为RA-EMP储存1周～12周的zeta电位。
图16为RA-EMP中EMP的体外释放曲线。
图17为RA-EMP的溶血观察图。
图18为RA-EMP的溶血率。
图19为口服给药EMP和RA-EMP后血浆中EMP浓度-时间曲线图。
图20为口服给药EMP和RA-EMP后胃肠段的EMP浓度图。
图21为口服给药EMP和RA-EMP后脏器组织的EMP浓度图。
图22为RA-EMP和EMP在十二指肠、空肠、回肠中的荧光可视化图。
图23为RA-EMP和EMP在肾、胰腺中的荧光可视化图。
图24为急性胰腺炎体内试验不同试验组的小鼠存活率。
图25为急性胰腺炎体内试验不同试验组的小鼠胰腺。
图26为急性胰腺炎体内试验不同试验组的水分含量、胰腺重量/体重的比值。
图27为急性胰腺炎体内试验不同试验组的血清淀粉酶和脂肪酶水平。
图28为急性胰腺炎体内试验不同试验组的ELISA结果。
图29为急性胰腺炎体内试验不同试验组的组织氧化应激评价结果。
图30为急性胰腺炎体内试验不同试验组的组织病理学检查结果。
图31为急性胰腺炎体内试验不同试验组的细胞凋亡评价图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整的描述，本领域技术人员将会理解，下面所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为对本发明保护范围的限制。
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
例如：
恩格列净(Empagliflozin，缩写为EMP)和L-精氨酸，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
与瑞鲍迪苷A(Rebaudioside A，缩写为RA，CAS：58543-16-1)，纯度≥98％，购自济宁奥星甜菊制品有限公司；
雄性SD大鼠(～200g)和雄性BALB/c小鼠(8周龄)，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司。
实施例1
1制备RA-EMP
使用乙醇作为溶剂，通过溶剂蒸发技术制备RA-EMP(参考：1、Hou,Y.,et al.,Novel self-nanomicellizing solid dispersion based on rebaudioside A:apotential nanoplatform for oral delivery of curcumin.Int J Nanomedicine,2019.14:p.557-571；2、Wang H,Cui Y,Fu Q,et al.A phospholipid complex to improvethe oral bioavailability of flavonoids.Drug Dev Ind Pharm.2015；41(10):1693–1703.)。
乙醇蒸发法：取50mg的恩格列净(EMP)，分别按不同的药物载体比率1:6、1:9、1:12、1:15(是指药物与载体之间的重量比，也可称为药载比)，与瑞鲍迪苷A(RA)混合，共同溶于25mL的无水乙醇中；然后，使用旋转蒸发器在40℃下减压蒸发完全除去乙醇，得到白色粉末状产物，过80目筛，即为RA-EMP(以RA为载体的EMP自组装纳米胶束化制剂)，见图1(药载比为1:15)，RA-EMP粉末很细，显示出高度的均匀性和流动性。
1.1SEM测试
使用扫描电子显微镜(SEM，Hitachi S-4800，日本)评估RA-EMP粉末的形态。EMP、RA、RA和EMP的物理共混物(EMP和RA的重量比为1:15)、RA-EMP(药载比1:15)的SEM图，依次见图2中的B-1、B-2、B-3、B-4。
结果显示，与RA和EMP的物理共混物(图2的B-3)相比，RA-EMP的SEM图中棒状晶体的边界稍显的模糊一些(图2的B-4)。
1.2红外测试
采用傅立叶变换红外光谱法研究RA-EMP(FTIR，Nicolet iS10，ThermoFisher，Madison，WI，USA)中RA与EMP的分子间相互作用。EMP、RA、RA和EMP的物理共混物(EMP和RA的重量比为1:15)、RA-EMP(药载比1:15)的IR图，依次见图3中的I-1、I-2、I-3、I-4。
结果显示，与RA和EMP的物理共混物(图3的I-3)相比，RA-EMP的IR图并没有发现新的吸收峰(图3的I-4)，表明RA-EMP的制备过程中没有发生化学反应。
1.3XRD测试
采用X射线衍射(XRD，D/max-2400，日本Rigaku)研究RA-EMP中EMP的结晶特性变化。EMP、RA、RA和EMP的物理共混物(EMP和RA的重量比为1:15)、RA-EMP(药载比1:15)的XRD图，依次见图4中的X-1、X-2、X-3、X-4。
结果显示，EMP在2θ＝14.52、18.68、20.2、25.04度处出现特征峰(图4的X-1)，而RA-EMP的谱图中没有出现EMP的这些特征峰(图4的X-4)，初步表明RA-EMP中的EMP为非晶态。
1.4DSC测试
采用差示扫描量热法(DSC，Q20，TA，USA)分析RA-EMP中EMP的特性。EMP、RA、RA和EMP的物理共混物(EMP和RA的重量比为1:15)、RA-EMP(药载比1:15)的DSC图，依次见图5中的D-1、D-2、D-3、D-4。
结果显示，EMP的DSC曲线在154.03℃处有一个明显的吸热峰(图5的D-1)，而RA-EMP的DSC曲线对应的EMP吸热峰消失(图5的D-4)，熔点范围扩大，进一步表明EMP以非晶态存在于RA-EMP中。
2水溶液中RA-EMP自胶束化特性
2.1溶解性
RA-EMP的溶解性：易溶于水，呈淡黄色透明溶液(颜色非常淡)，见图6：左侧是EMP的PBS溶液，右侧是RA-EMP(药载比1:15)的水溶液。RA-EMP(药载比1:15)中EMP的表观溶解度为14.721±1.401mg/mL，而EMP的表观溶解度为0.051±0.001mg/mL，RA和EMP的物理共混物(EMP和RA的重量比为1:15)中EMP的表观溶解度为0.057±0.001mg/mL。
2.2胶束尺寸、多分散指数和zeta电位
将RA-EMP水溶液中的EMP浓度调节至约1.0mg/mL，进行以下分析测试：用透射电子显微镜(TEM，JEM-1200EX，日本东京JEOL公司)对胶束进行显微观察，观察前用1.5％磷钨酸对样品进行染色，结果见图7；使用Zetasizer Nano ZS90(英国伍斯特郡MalvernInstruments)的动态光散射(DLS)方法测定胶束的流体动力学尺寸分布(见图8)和zeta电位(见图9)。
不同药载比(1:6、1:9、1:12、1:15)所得RA-EMP的胶束尺寸(micelle size)、多分散指数(polydispersity index，缩写为PDI)和zeta电位，分别见图10～12。
结果显示，RA-EMP具有超小胶束尺寸、均匀性以及几乎中性的zeta电位，有助于提高其水溶性。
2.3包封率
将RA-EMP(例如，药载比1:15)溶于水中，并将其EMP浓度调节至约1.0mg/mL。通过0.22μm过滤器，过滤分离未负载的EMP。用乙腈适当稀释100微升RA-EMP过滤前和过滤后的溶液，以破坏胶束。采用高效液相色谱法测定RA-EMP水溶液的EMP浓度。包封率，为过滤后RA-EMP水溶液中检测到的EMP量与过滤前RA-EMP水溶液中检测到的EMP量之比。
高效液相色谱法(HPLC)测定EMP浓度(样品包括：胶束溶液、体外释放溶液、血浆样品以及组织样品等)：安捷伦1100色谱系统，26℃下使用填充有5μm反相C18(安捷伦ZORBAXSB-C18，美国)的250×4.6mm柱，流动相为乙腈-水(体积比＝45:55)，流速1.0mL/min，紫外检测器(225nm处检测)，EMP的保留时间约为5分钟左右。不同药载比(1:6、1:9、1:12、1:15)所得RA-EMP的包封率，见图13。
结果显示，药载比1:6时RA-EMP的包封率为45.89％，药载比1:12时RA-EMP的包封率为94.04％，药载比1:15时RA-EMP的包封率为99.82％(通常，药学上要求包封率在80％以上)。
实施例2
储存稳定性：将RA-EMP(药载比1:15)置于青霉素瓶中，瓶口密封并用铝箔包裹，于4℃下储存。在预先确定的时间点，随机抽取3瓶，用水溶解RA-EMP，测定胶束的尺寸(见图14)、zeta电位(见图15)和包封率。
结果显示，储存1周～12周的RA-EMP，溶于水后均未出现明显的团聚现象，其水溶液的胶束尺寸和zeta电位基本都保持稳定，包封率均≥99％。
实施例3
EMP体外释放评价：采用透析法分析RA-EMP的体外释放特性。
测试溶液：
(1)1mL的RA-EMP(药载比1:15)水溶液，5mg/mL；
(2)1mL的EMP悬浮液：EMP分散在0.5％羧甲基纤维素钠水溶液中，5mg/mL。
将测试溶液置于透析膜袋中(截留分子量[MWCO]＝3500Da)。在最初的2小时内，先100mL模拟胃液(SGF，0.15M的HCl，0.05M的KCl，pH＝1.2，0.5％(w/v)吐温80)，并在37℃下以100rpm摇动培养；然后转移到100mL模拟肠液(SIF，8g NaCl、0.2g KCl、1.44g Na2HPO4、0.24g KH2PO4、1000mL水，pH＝6.8，0.5％(w/v)吐温80)，持续22h。在预定时间点收集培养液(SGF或SIF)样品(1mL)，并快速补充等体积的培养液，以保持体积恒定(100mL)。通过0.22μm过滤器过滤样品，用HPLC检测释放到培养液中的EMP量。透析法测定RA-EMP中EMP的体外释放曲线，见图16。
结果显示，与EMP相比，RA-EMP的释放量存在显著性差异(P<0.05)：在最初的2小时内，EMP悬浮液有11.16±1.07％的EMP释放到SGF中，而RA-EMP水溶液则有22.03±1.87％的EMP释放出来；在随后的整个22小时内，EMP悬浮液释放出27.91±0.82％的EMP，而RA-EMP水溶液则释放出56.28±7.18％的EMP。
实施例4
血液相容性试验：采用新鲜采集的大鼠血液进行。
将红细胞悬浮到生理盐水中，得到红细胞悬液。将红细胞悬液200μL加入到800μL供试品溶液中，然后轻轻混合并在37℃孵育4h。孵育后，取含有红细胞的1mL供试品溶液，以2500rpm离心5min，使用波长为540nm的微孔板读取器(Infinite 200Pro)，检测每个样品上清液的吸光度。分别以去离子水、生理盐水溶液作为阳性对照(100％裂解)和阴性对照(0％裂解)，见图17。
使用以下公式计算溶血率，结果见图18：
溶血率(％)＝(OD样品-OD阴性对照)/(OD阳性对照-OD阴性对照)×100
结果显示，5、15和25μg/mL的RA-EMP(药载比1:15)水溶液，其溶血率分别为1.82±0.08％、2.05±0.03％、2.25±0.15％，均显著低于国际标准值(5％)，说明RA-EMP具有良好的血液生物相容性。
实施例5
1体内药代动力学评价
大鼠(雄性SD大鼠，约200g)随机分为两组，实验前禁食12h，口服给药后自由进食和饮水。6只大鼠给予35mg/kg的EMP悬液(0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为分散溶剂，浓度为5mg/mL)；另6只大鼠给予35mg/kg的RA-EMP溶液(药载比1:15，0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为溶剂，浓度为5mg/mL)。在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小时，从尾静脉抽取0.25mL血样，收集在1.5mL抗凝管中，立即在4℃、4000g下离心10min，血浆在-80℃下储存，直到进行HPLC检测。
为测定血浆药物浓度，将血浆100μL与奥卡西平的乙腈溶液(1.0μg/mL，内标)100μL混匀，10000rpm离心10min，上清液经0.22μm过滤器过滤后，注入HPLC系统。数据采用药代动力学程序Drug和Statistics 2.0进行分析，结果见表1。口服给药EMP和RA-EMP后血浆中EMP浓度-时间曲线见图19，与EMP相比，RA-EMP的释放浓度存在显著性差异(P<0.05)。
表1、口服给药EMP和RA-EMP后EMP的药代动力学参数(n＝6)
参数 RA-EMP EMP 比值(RA-EMP/EMP)
C<sub>max</sub>(ng/mL) 7056.29±743.54 3649.01±343.99 1.93
AUC<sub>0-t</sub>(ng/mL·min) 2671048.463 836430.69 3.19
T<sub>max</sub>(min) 30 30 1
MRT<sub>0-t</sub>(min) 415.001 220.1 1.89
其中，
药峰浓度(Cmax)：给药后出现的血药浓度最高值；该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。
药时曲线下面积(AUC)：血药浓度曲线对时间轴所包围的面积；该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。
达峰时间(Tmax)：给药后达到药峰浓度所需的时间；该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短。
平均驻留时间(MRT)：药物分子在体内停留时间的平均值，表示从体内消除63.2％药物所需要的时间。
结果显示，RA-EMP和EMP均在30min达到峰值浓度(Tmax)，但RA-EMP的最大血浆浓度(Cmax)比EMP高出93.38％(P<0.05)。RA-EMP的药时曲线下面积(AUC0-t)显著增加，比EMP悬浮液大2.19倍。RA-EMP的平均驻留时间(MRT0-t)比EMP组延长了0.89倍。这些均表明，RA-EMP具有比EMP更好的口服生物利用度。
2体内组织分布评价
大鼠口服给药后，测定EMP在肠道和主要脏器中的生物分布，并以药代动力学Tmax时间点(30min)和消除期时间点(4h)进行生物分布测定。
大鼠随机分为两组，禁食12h，可以自由饮水。6只大鼠给予35mg/kg的EMP悬液(0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为分散溶剂，浓度为5mg/mL)；另6只大鼠给予35mg/kg的RA-EMP溶液(药载比1:15，0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为溶剂，浓度为5mg/mL)。30min和4h时，每组随机处死3只大鼠，分别收集心、肝、脾、肺、肾、脑、胰腺等脏器组织，以及胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠段，并进行清洗。以上收集的组织分为两部分，一部分用于高效液相色谱定量测定(测定时，用滤纸吸干组织的水分，称重后加入1.0μg/mL奥卡西平的乙腈溶液，用高效液相色谱法进行检测)，另一部分用于荧光可视化分析(EMP显示激发荧光)。
为了荧光可视化分析，冷冻切片制作样本，细胞核用4,‘6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI)染成蓝色，F-肌动蛋白用罗丹明标记鬼笔环肽(rhodamine-phalloidin)染成红色；用荧光显微镜(BX53F2，日本东京奥林巴斯)观察染色组织切片。
胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠等胃肠段，其EMP浓度见图20；心、肝、脾、肺、肾、脑、胰腺等脏器组织，其EMP浓度见图21。
结果显示，30min时胃、十二指肠、空肠、回肠等胃肠段中的EMP浓度：RA-EMP给药组显著高于EMP给药组，为EMP给药组的1.4倍～10倍(P<0.05)。RA-EMP给药组：组织中EMP浓度以回肠最大，十二指肠、空肠、胃等次之。EMP给药组：组织中EMP浓度以十二指肠最大，胃、空肠、回肠等次之。30min时胰腺等脏器组织中的EMP浓度：RA-EMP给药组显著高于EMP给药组(P<0.05)。240min时，情况类似(P<0.05)。
EMP能激发绿黄色荧光，因此可以采用荧光法观察RA-EMP和EMP在不同肠段(如十二指肠、空肠和回肠)和器官(如胰腺和肾脏)的通透性和生物分布。十二指肠、空肠、回肠的荧光可视化结果见图22；肾、胰腺的荧光可视化结果见图23。
结果显示，在十二指肠、空肠和回肠中RA-EMP给药组的EMP荧光信号明显强于EMP给药组，而且这三个肠段的浆膜层也都有很强的EMP荧光信号，这表明RA-EMP能够更容易地穿过肠壁，迅速进入体循环。同样，在胰腺和肾脏中RA-EMP给药组的EMP荧光信号也明显强于EMP给药组。以上这些数据和资料，进一步表明了RA-EMP具有比EMP更好的口服生物利用度。
实施例6
急性胰腺炎的体内治疗效果试验
实验设计：
小鼠(雄性BALB/c小鼠，8周龄)接受两次腹腔注射L-精氨酸(溶于pH值为7.0的生理盐水中)，剂量为4g/kg体重，两次注射间隔1h。第一次注射后，所有的老鼠都能自由获得水和食物。第二次注射L-精氨酸的时间，记为0h。第二次注射L-精氨酸后，成功建立急性胰腺炎(Acute pancreatitis，缩写为AP)小鼠模型。将注射两次L-精氨酸的小鼠分为以下七组：
①AP组：22～24只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服生理盐水7mL/kg体重；
②EMP组：22～24只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服EMP悬液(0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为分散溶剂)35mg/kg体重；
③RA组：22～24只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服RA水溶液525mg/kg体重；
④RA&EMP物理合剂组：22～24只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服RA水溶液525mg/kg体重和EMP悬液(0.5wt％羧甲基纤维素钠水溶液作为分散溶剂)35mg/kg体重的混合液；
⑤RA-EMP低剂量组：20～22只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服RA-EMP溶液((药载比1:15，PBS缓冲液作为溶剂)3.5mg/kg体重；
⑥RA-EMP中剂量组：20～22只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服RA-EMP溶液((药载比1:15，PBS缓冲液作为溶剂)10mg/kg体重；
⑦RA-EMP高剂量组：18～20只小鼠在第二次注射L-精氨酸后2、4、6h，分别口服RA-EMP溶液((药载比1:15，PBS缓冲液作为溶剂)35mg/kg体重。
正常对照组：另取18只未注射L-精氨酸的正常小鼠在对应的时间2、4、6h，分别口服生理盐水7mL/kg体重。
各组之间的差异比较，采用方差分析中的多重比较确定。采用独立样本t检验分析不同时间点EMP与RA-EMP的血药浓度差异。所有分析均采用spss11.5软件(spssinc.，芝加哥)，P<0.05表示具有显著性。
以上各组小鼠实验24小时的存活率，见图24。
结果显示，两次注射L-精氨酸后24小时内小鼠死亡率高达40％(图24的AP组)，而给药EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP后能够有效减少小鼠的死亡，提高小鼠存活率，尤其是在中、高剂量下给药RA-EMP后能够使得小鼠全部存活，延长其感染胰腺炎后的存活寿命。这表明，RA-EMP对胰腺炎的预防和/或治疗具有良好的疗效。
在第二次注射L-精氨酸24小时后，用断尾法采集所有受试小鼠约0.8mL血样，用凝固法获得血清，储存在-80℃下，以便进行血清淀粉酶、脂肪酶水平等生化分析。
处死各组小鼠，采集胰腺组织并称重(湿重)，测定胰腺重量/体重的比值。每组随机取3个胰腺组织，测定胰腺含水量。随机取6个胰腺组织储存在-80℃下，用于ELISA(酶联免疫分析)和MDA(丙二醛)检测。随机取3个胰腺组织储存在-80℃下，用于SOD和GSH的测定。随机取2个胰腺组织，在10％甲醛中固定24小时，进行组织学检查。收集其他器官，包括心、肝、脾、肺、肾和脑，以及胃肠段，包括胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠，并用10％甲醛固定，进行组织学/通道检查。
(1)水肿评价
将从脂肪和血样中分离出来的胰腺(见图25)，称重(湿重)，之后在60℃下干燥12小时，得到其干重；水分含量＝(湿重-干重)/湿重。用水分含量、胰腺重量/体重的比值等指标来评价胰腺水肿的程度。
不同实验组的水分含量、胰腺重量/体重的比值，结果见图26。
与正常胰腺组织相比，AP组的胰腺呈现以下特征：肉眼观察到胰腺组织半透明和水肿，组织中出现皂化斑点，组织中出现渗出血(见图25的AP组)；胰腺含水量和胰腺重量/体重显著增加，表明胰腺水肿严重(见图26的AP组)。
结果显示，EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP都能一定程度上减轻胰腺的水肿症状：与AP组相比，EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP(包括：三种剂量)的水分含量、胰腺重量/体重的比值表现出显著性差异(P<0.05)，尤其是RA-EMP的疗效最佳：与RA&EMP组相比，RA-EMP(包括：中剂量和高剂量)的水分含量、胰腺重量/体重的比值表现出显著性差异。
(2)生化分析
血清淀粉酶和脂肪酶水平，按照试剂盒说明书(南京建成生物工程研究所)进行；结果见图27。
结果显示，与正常对照组相比，AP组的血清淀粉酶水平显著升高(与正常对照组相比，P<0.05)。EMP组和RA组均未改善血清淀粉酶水平(与AP组相比，P>0.05)，而RA&EMP组、RA-EMP组的血清淀粉酶水平均有不同程度的改善(P<0.05)。
血清脂肪酶方面：AP组的血清脂肪酶水平较正常对照组明显升高(P<0.05)。EMP组、RA组、RA&EMP组均未改善血清脂肪酶水平(与AP组相比，P>0.05)，而RA-EMP组的血清脂肪酶水平得到明显改善(P<0.05)。特别是，RA-EMP在35mg/kg剂量下的血清脂肪酶水平恢复到正常(与正常对照组相比，P>0.05)。
(3)胰腺酶联免疫吸附试验
采用小鼠ELISA试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)检测促炎性细胞因子，包括白细胞介素(IL)-1β、白细胞介素-6、核因子-κB(NF-κB)、转化生长因子β(TGF-β)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。两个胰腺被合并为一个样本，重复测试三个样本；结果见图28。
结果显示，AP组的所有这些促炎性细胞因子水平均显著高于正常对照组。EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP都能一定程度上改善促炎性细胞因子水平，使其含量趋于正常水平；其中，与AP组相比，EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP(包括：三种剂量)的IL-1β、IL-6、TGF-β、TNF-α水平表现出显著性差异(P<0.05)，EMP、RA&EMP、RA-EMP的NF-κB水平表现出显著性差异(P<0.05)，但RA的NF-κB水平未表现出显著性差异，RA、RA&EMP、RA-EMP的ICAM-1水平表现出显著性差异，但EMP的ICAM-1水平未表现出显著性差异，尤其是RA-EMP的疗效最佳：与RA&EMP组相比，RA-EMP的TNF-α水平表现出显著性差异。
(4)组织氧化应激评价
通过测定胰腺组织中谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的水平，来评价胰腺组织中的氧化应激水平。每个胰腺组织被分成两部分：一部分用于SOD检测，另一部分用于GSH检测；用试剂盒中提供的溶液均质，并根据试剂盒说明书测定其SOD和GSH活性(碧云天生物技术，中国江苏)。酶联免疫吸附法(ELISA)的测试样本(胰腺)用于测定组织中丙二醛(MDA)含量，并按试剂盒说明书(碧云天生物技术，中国江苏)进行检测。
SOD和GSH活性以U/mg(胰腺组织湿重)表示。MDA含量以nmol/mg(胰腺组织湿重)表示。结果见图29。
结果显示，与正常对照组相比，AP组小鼠GSH水平降低，MDA水平升高，SOD活性降低(P<0.05)。与AP组相比，EMP、RA、RA&EMP组的GSH水平均没有表现出改善(P>0.05)。不同剂量的RA-EMP，对于改善小鼠胰腺组织的GSH水平均有积极作用(与AP组相比，P<0.05)，并呈剂量依赖性。特别是，RA-EMP在35mg/kg剂量下的GSH水平恢复到正常(与正常对照组相比，P>0.05)。MDA方面：EMP、RA、RA&EMP、RA-EMP都能一定程度上降低MDA水平(与AP组相比，P<0.05)，使其含量趋于正常水平。
(5)组织病理学评价
取10％甲醛固定的组织器官切片，苏木精-伊红染色，进行组织病理学检查。结果见图30。
结果显示，与正常对照组的健康胰腺组织相比，AP组的病理表现：胰腺组织结构紊乱，如：胰腺水肿、炎性细胞浸润、腺泡细胞坏死、空泡化、小叶间隙扩张等。EMP、RA、RA&EMP组对胰腺损伤的改善较弱，仍能很容易观察到胰腺组织结构的破坏。RA-EMP组的胰腺损伤明显减轻，表明RA-EMP对急性胰腺炎具有较好的治疗效果。并且，该效果呈剂量依赖性，尤其是35mg/kg剂量下RA-EMP的疗效十分显著。
同时，经组织病理学检查证实，AP组小鼠的心、肝、脾、肺、肾和肠等器官，也出现水肿、充血和坏死，并伴有严重的炎性细胞浸润；而RA-EMP对这些器官/组织也具有保护作用，其损伤情况明显减轻。
(6)细胞凋亡评价
采用免疫组织化学凋亡染色法，对胰腺和肾脏组织进行细胞凋亡评价。结果见图31(凋亡阳性细胞呈褐色)。
结果显示，与正常对照组相比，AP组胰腺和肾脏的凋亡阳性细胞明显增多。RA-EMP组胰腺和肾脏的凋亡阳性细胞相对较少，更接近于正常对照组。这表明，RA-EMP能够有效保护胰腺腺泡细胞、肾细胞等。
当然，本发明还可以有其它多种实施方式，在不违背本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可以根据本发明作出各种相应的改变和/或变形，这些相应的改变和/或变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (12)

1.恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防炎症和/或其并发症的药物中的用途；
优选的，
所述的炎症为胰腺炎症性疾病；更优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎；
或者，所述的炎症是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
2.恩格列净和/或甜菊糖苷在制备治疗和/或预防胰腺疾病和/或其并发症的药物中的用途；
优选的，
所述的胰腺疾病为胰腺炎症性疾病；更优选的，所述的胰腺炎症性疾病为急性胰腺炎或慢性胰腺炎；
或者，所述的胰腺疾病是因L-精氨酸异常引起的炎症性疾病。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的甜菊糖苷为瑞鲍迪苷；优选的，所述的瑞鲍迪苷为瑞鲍迪苷A。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物中，恩格列净的包封率至少为80％；优选的，恩格列净的包封率≥90％。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物中，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:2～50；优选的，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:6～20；更优选的，恩格列净与甜菊糖苷的重量比为1:11～15。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物还包括药学上可接受的辅料和/或辅助性成分。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物中，恩格列净为主要活性成分，和/或，甜菊糖苷为载体。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物为口服给药制剂、注射制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂或透皮吸收制剂。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物为汤剂、丸剂、散剂、膏剂、糊剂、膜剂、贴剂、贴膏剂、丹剂、针剂、酒剂、冲剂、口服液剂、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、涂剂、搽剂、涂膜剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、植入剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、靶向制剂或前体药物制剂。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的药物是恩格列净和甜菊糖苷经溶剂蒸发法制成；优选的，所述的溶剂为乙醇。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的炎症是与促炎性细胞因子相关的炎症；所述的促炎症细胞因子包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6、核因子-κB、转化生长因子β、细胞间粘附分子1、肿瘤坏死因子α中的一种或两种以上。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的药物为包含恩格列净与甜菊糖苷的纳米胶束制剂，优选为包含恩格列净与甜菊糖苷的自组装纳米胶束制剂；
较佳地，所述的药物为由恩格列净与甜菊糖苷形成的纳米胶束制剂，优选为由恩格列净与甜菊糖苷形成的自组装纳米胶束制剂。
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