KR20230132397A - 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230132397A
KR20230132397A KR1020230086310A KR20230086310A KR20230132397A KR 20230132397 A KR20230132397 A KR 20230132397A KR 1020230086310 A KR1020230086310 A KR 1020230086310A KR 20230086310 A KR20230086310 A KR 20230086310A KR 20230132397 A KR20230132397 A KR 20230132397A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
poloxamer
niclosamide
antiviral
based compound
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
KR1020230086310A
Other languages
English (en)
Inventor
김호준
김기역
진근우
Original Assignee
(주)위바이오트리
(주)씨앤팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)위바이오트리, (주)씨앤팜 filed Critical (주)위바이오트리
Priority to KR1020230086310A priority Critical patent/KR20230132397A/ko
Publication of KR20230132397A publication Critical patent/KR20230132397A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 니클로사마이드의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것이다.

Description

니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법 {Antivirus or anticancer composition comprising niclosamide and preparing method for thereof}
본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항 바이러스용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 니클로사마이드의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
난용성 약물의 경구 투여 제형 개발에서 있어서 약물의 생체 이용률을 높이기 위해 용출 및 용해도의 개선이 점점 더 중요해지고 있다. 특히, 최근 COVID-19 대유행을 불러온 바이러스인 SARS-CoV-2에 대해 강력한 항바이러스 효과를 가진 니클로사마이드의 경우 용해도가 현저히 떨어지는 난용성 약물의 대표적인 예시이다. 이는 약물 자체의 구조로 인해 환자가 흡수하기 어렵기 때문에 그 사용에 제약을 받고 있는 실정이다. 이를 해결하기 위해 다양한 연구가 시도되는 가운데 약물의 가용화에 의한 약물의 용해도 및 용출의 증가는 약물의 흡수에 가장 중요한 요소로 작용된다.
일반적으로 가용화를 위한 고체 분산체 기술이 사용되어 왔으며 난용성 약물 및 이온성 또는 비이온성 고분자, 계면활성제 등을 사용하여 결정형 약물을 무정형 약물로 입자화하는 방식을 사용하고 있다.
이에 Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)등의 논문에서도 니클로사마이드의 경구제 형태에 대한 다양한 고분자 물질들을 소개하고 있다. 개시된 논문 등에서도 고분자 물질을 이용할 경우 니클로사마이드의 용해도를 개선할 수 있음을 개시하고 있으나, 향상된 용해도의 범위가 니클로사마이드의 실질적인 체내 흡수율을 향상시키고, 이의 항바이러스 효과를 실질적으로 나타낼 수 있을 정도로 유의미한 효과를 달성하지 못했다는 점에서 여전히 문제가 있다.
Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)
본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항 바이러스용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 니클로사마이드의 낮은 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 체내 흡수율 향상을 위해 체내에서 약물의 결정성을 늦추며, 경구 투여시 위산이나 담즙산 등의 체액에 의한 영향을 최소화하여 안정적으로 약물을 장까지 전달될 수 있는 항바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산, 폴리감마 글루탐산 및 잔탄검 중 1종 이상을 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리피롤리돈계 화합물을 무수 에탄올에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물에 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계; 상기 제2 용해물에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마글루탐산, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 혼합하여 제3 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제3 용해물에서 용매를 증발시켜 파우더를 제조하는 단계를 포함하는, 항바이러스용 또는 항함용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리감마 글루탐산과 아미노산계 화합물에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제공한다.
본 발명은 조성물의 구성의 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같이 낮은 생체 흡수율을 갖는 약물을 이들이 목적하는 약학적 효과를 달성할 수 있을 정도의 유의미한 혈중 농도 및 생체 이용율 효과를 갖도록 하는 효과를 갖는다.
또한, 본 발명은 생체 내 흡수율 향상을 위해 체내에서 약물의 결정성을 늦추며, 경구 투여시 위산이나 담즙산 등의 체액에 의한 영향을 최소화하여 안정적으로 약물을 장까지 전달되도록 하는 효과를 갖는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 니클로사마이드와 같은 난용성 약물에 고분자 물질을 이용하여 약물-메트릭스 조성물을 형성하여 난용성 약물의 문제점인 낮은 분산성 및 혈중 농도 유지 효과를 개선하여, 우수한 생체 이용율을 제공 가능한 효과를 갖는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 니클로사마이드 또는 이의 의약적으로 허용 가능한 염의 난용성 성질로 인한 문제를 해결 가능한 조성물의 제조방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1 내지 3 조성물의 약물의 혈중 농도에 대한 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 실시예 2의 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 3은 비교예 1 및 2 조성물의 약물의 혈중 농도에 대한 그래프이다.
도 4는 참조예 9 내지 11, 실시예 2 내지 6 조성물의 약물의 혈중 농도에 대한 그래프이다.
도 5는 참조예 9 내지 11, 실시예 2 내지 6 조성물의 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 6은 실시예 7 내지 10 조성물의 약물의 혈중 농도에 대한 그래프이다.
도 7은 실시예 7 내지 10 조성물의 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 8은 실시예 11 및 12, 및 비교예 3인 yomesan의 약물의 혈중 농도에 대한 그래프이다.
도 9는 실시예 11 및 12의 조성물 및 비교예 3의 AUC 결과에 대한 그래프이다.
도 10 내지 13은 각 조성물별 pH에 따른 용출율에 대한 그래프이다.
도 14는 니클로사마이드 및 렘데시비르에 대한 항 바이러스 효능 및 세포독성 분석 실험 모식도에 대한 것이다.
도 15는 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 대조군(렘데시비르)에 대하여 오미크론 바이러스의 체내 증식 억제를 2배 내지 4배 효과적으로 제어하였음을 보여주는 그래프 및 표이다. 구체적으로 Vero E6 세포에서 화합물의 IC50, CC50 측정하여 화합물 비처리군과 대비하였다. 처리군의 바이러스 성장 감소율(빨간색)과 세포생존율(파란색)으로 표시하였다.
도 16은 실험예 5에 대한 구체적 결과 내용을 기재한 것이다.
본 발명은 생체 내 에서의 약물의 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 조성물에 관한 것으로, 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산 및 잔탄검 중 1종 이상을 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 생체 내 에서의 약물의 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 조성물로 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 아미노산계 화합물을 포함하는 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 니클로사마이드 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물의 조합에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산, 폴리감마 글루탐산 및 잔탄검 중 1종 이상을 더 포함시킬 경우, 단순히 니클로사마이드 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물의 조합 대비 더 우수한 생체 이용율을 가질 수 있음을 확인하였다.
특히, 상기 화합물 중 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 결정화 억제효과를 갖는 성질은 종래 알려져 있으며, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물과 니클로사마이드를 조합한 조성물에 대한 실험이 이루어져왔다. 다만, 단순히 이 둘의 조함은 충분히 니클로사마이드의 생체 이용율을 높이는데 한계가 있어 왔다. 이에, 난용성 약물의 보다 높은 약리적 효과를 발생시키기 위해 상기 폴리비밀 피롤리돈계 화합물과의 조합에 더하여 결정화 억제 효과를 갖거나, 팽윤성 기능을 갖는 고분자 화합물에 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 로딩(loading)시킬 경우 약물의 결정화 시간을 지연시켜 체내에서 약물의 용해성을 상승시킬 수 있으며, 약물의 혈중 농도를 높일 수 있는 효과를 가질 수 있음을 확인하였다.
구체적으로, 상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 polyvinylpyrrolidone K10(MW 8000~10,000), polyvinylpyrrolidone K12(MW 11,000~12,000), polyvinylpyrrolidone K15(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K17(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K18(MW 14,000~18,000), polyvinylpyrrolidone K25(MW 20,00~25,000), polyvinylpyrrolidone K30(MW30,00~40,000), polyvinylpyrrolidone K60(MW 50,00~60,000) 및 polyvinylpyrrolidone K90(MW 80,00~90,000)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기에서 MW란 molecular weight으로 중량 평균 분자량을 의미한다.
또한, 상기 셀룰로오스계 화합물은 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) , 메틸셀룰로오스(methylcellulose : MC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 셀룰로오스계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 폴록사머계 화합물은 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 182 디벤조에이트, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상일 수 있으며, 폴록사머 407이 보다 바람직할 수 있다. 상술한 폴록사머계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물은 폴리에틸렌 글라이콜 200, 폴리에틸렌 글라이콜300, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리에틸렌 글라이콜 500, 폴리에틸렌 글라이콜 1000, 폴리에틸렌 글라이콜 1400, 폴리에틸렌 글라이콜 1500, 폴리에틸렌 글라이콜 4000, 폴리에틸렌 글라이콜 8000, 폴리에틸렌 글라이콜 10000 및 메톡시 폴리에틸렌 글라이콜 550으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상술한 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물의 중량 평균 분자량은 5,000 내지 500,000일 수 있다.
본 발명은 또한 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리감마 글루탐산과 아미노산 중 1종 이상을 조합하여 이용할 경우 단순히 니클로사마이드를 이용하는 경우보다 더 우수한 생체 이용율을 가질 수 있음을 확인하였다.
구체적으로 상기 아미노산은 비극성 아미노산, 극성 아미노산, 산성아미노산 및 염기성 아미노산등을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 비극성 아미노산은 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 류신(leucine), 이소류신(isoleucine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 프롤린(proline) 등이 있으며, 상기 극성 아미노산은 세린(serine), 트레오닌(threonine), 시스테인(cystein), 타이로신(tyrosine), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine) 등이 있으며, 상기 산성 아미노산은 아스파트산(asparic acid), 글루탐산(glutamic acid)이 있으며, 상기 염기성 아미노산은 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 등이 있다. 상기 아미노산 중 보다 바람직하게는 side chain의 PKa 값이 3이상인 아미노산이 보다 바람직할 수 있다. 여기에는 시스테인(cystein; side chain pKa 8.33), 타이로신(tyrosine; side chain pKa 10.07), 아스파트산(asparic acid; side chain pKa 3.86), 글루탐산(glutamic acid; side chain pKa 4.25), 라이신(lysine; side chain pKa 10.79), 아르기닌(arginine; side chain pKa 12.48), 히스티딘(histidine; side chain pKa 6.04)이 속하는데, 이들을 이용할 경우 니클로사마이드가 약 알칼리 성질을 갖는 용액에서 용해도가 상승하는 특징을 이용할 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다. 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함할 경우 니클로사마이드의 혈중 용해도를 더욱 더 향상시킬 수 있으며, 이로 인해 실질적으로 우수한 생체 이용율을 가질 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하 '니클로사마이드'라 함.), 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제1조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제2조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제3조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 키토산을 포함하는 제4조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 잔탄검을 포함하는 제5조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제6조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제7조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 키토산을 포함하는 제8조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 잔탄검을 포함하는 제9조합; 니클로사마이드 및 아미노산계 화합물을 포함하는 제 10조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 아미노산계 화합물을 포함하는 제 11조합; 니클로사마이드 및 폴리감마글루탐산을 포함하는 제12조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 제13조합; 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리감마 글루탐산 및 아미노산계 화합물을 포함하는 제14조합 및 니클로사마이드, 폴리감마글루탐산 및 아미노산을 포함하는 제15조합 에서 선택되는 1종 이상의 조합을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로 제1조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 및 하이드록프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조성물일 수 있고, 제2조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴록사머를 포함하는 조성물 일 수 있고, 제3조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리에틸렌 글라이콜 1400을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제4조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 키토산을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제5조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 잔탄검을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제6조합의 예로는 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 하이드록프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴록사머를 포함하는 조성물 일 수 있고, 제7조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글라이콜 1400을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제8조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록프로필 메틸셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제9조합의 예로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록프로필 메틸셀룰로오스 및 잔탄검을 포함하는 조성물 일 수 있고, 제 10조합의 예로는 니클로사마이드 및 아르기닌을 포함하는 조성물일 수 있고, 제 11조합으로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 아르기닌을 포함하는 조성물, 제12 조합으로는 니클로사마이드 및 폴리감마글루탐산을 포함하는 조성물, 제13조합으로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리감마 글루탐산을 포함하는 조성물, 제14 조합으로는 니클로사마이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리감마 글루탐산 및 아르기닌을 포함하는 조성물, 제15 조합으로는 니클로사마이드, 폴리감마 글루탐산 및 아르기닌을 포함하는 조성물 일 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 상기 제1 내지 제15조합에 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다. 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함할 경우 니클로사마이드의 혈중 용해도를 더욱 더 향상시킬 수 있으며, 이로 인해 실질적으로 우수한 생체 이용율을 가질 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질을 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 결정화 억제제란 니클로사마이드와 같은 화합물이 용매에 용해시 각 화합물의 무정형 또는 비결정형을 유지시키도록 용매 등에 용해된 상태에서 화합물이 결정형으로 되돌아 가는 것을 지연시킬 수 있는 고분자를 의미할 수 있다. 상기 결정화 억제제에 약물을 로딩(loading) 시켜 약물의 결정화 시간을 지연시킴에 따라 체내에서 약물의 용해성을 상승시킴으로써 약물의 혈중 농도를 높일 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 구체적으로 상기 결정화 억제제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계((polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) 화합물 , 레시틴계(lecithin) 화합물, 지방산계 화합물, 글리세롤 지방산 에스터계(glycerol fatty acid esters) 화합물, 소르비탄 지방산 에스터계(sorbitan fatty acid esters)화합물, 오일류, 소디엄 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 소디엄 스테아릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate), 스테아릴산(stearic acid), 라이릴산(lauric acid) 및 카라기난(carrageenan) 일 수 있다. 구체적으로 상기 폴레옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터계의 경우 상업적으로 판매되는 Tween계 계면활성제가 가장 대표적이며, 지방산과 에틸렌옥사이드가 에스테르 결합된 형태를 취한다. 보다 구체적으로, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노아우레이트(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate; Tween 20, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate; Tween 40), 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 모노스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monostearate; Tween 60), Tween65, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate; Tween80) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트(polyoxyethylene sorbitan trioleate; Tween85)등일 수 있다.
또한, 상기 레시틴계 화합물은 레시틴 및 이의 유도체에 대한 물질로, 포스포리피드(phospholipids), 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline), 복합 포스포리피드(mixed phospholipids), 소디엄 콜레이트(sodium cholate), 하이드록실레이티드 포스포리피드(hydroxylated phospholipids), 하이드록실레이티드 레시틴(hydroxylated lecithin)등일 수 있다.
또한, 상기 지방산계 화합물은 부티르산(butyric acid), 카프로익산(caproic acid), 카프릴릭산(caprylic acid), 카프릭산(capric acid), 스테아릭산(stearic acid), 라우릴산(lauric acid), 올레산(oleic acid), 미리스톨레인산(myristoleic acid), 팔미토일산(pamitoleic acid), 올레인산(oleic acid), 리놀레인산(linoleic aicd), 알파리놀레닌산(α-linolenic acid), 감마리놀레닌산(γ-linolenic acid), 가돌레인산(gadoleic acid), 에이코사디에노인산(eicosadienoic acid), 에이코사펜타에노인산(eicosapentanoic acid), 아라키도닌산(arachidoic acid), 에루신산(erucic acid), 도코사디에노인산(docosadienoic acid), 도코사트리에노인산(docostrienoic acid), 도코사펜타에노인산(docosapentaenoic acid), 도코사헥사에노인산(docosahexaenoic acid), 아드레닌산(adrenic acid), 넬보닌산(nervonic acid) 등일 수 있다.
또한, 상기 글리세롤 지방산 에스터는 폴리그리세롤 지방산 에스터(polyglycerol fatty acid esters), 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트(polyglycerol polyricinoleate), 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate), 크레모포 EL(cremophor EL)등일 수 있다.
또한, 상기 소르비탄 지방산 에스터는 소르비탄 모노아우레이트(sorbitan monolaurate;Span 20), 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate;Span 80)등일 수 있다.
또한, 상기 오일류는 소이빈 (soybean), MCT oil(Medium-Chain Triglyceride), 캐스터 오일(caster oil) 등일 수 있다. 상술한 결정화 억제제를 더 포함할 경우 난용성 약물의 용해도 및 분산성을 향상시킬 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명에서 상기 팽윤성 고분자는 약물을 제형화 함에 있어 약물 방출 속도를 조절하는데 도움을 줄 수 있는 물질들로, 카복시메틸셀룰로오즈칼슘, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 루코스트빈검, 구아검, 크산탄검(Xanthan gum), 아카시아검, 트라가칸트검(Tragacanth gum), 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 알긴산암모늄, 아가(Agar), 젤라틴, 폴리메타메틸아크릴레이트, 카보머, 폴리카르보필, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합제, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합제, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 벤토나이트, 헥토라이트, 카라기난(Carrageenan), 세라토니아(Ceratonia), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 하이드록시프로필전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리덱스트로오즈, 폴리(메틸비닐에테르/말레익안하이드로스), 프로필렌글리콜알지네이트 및 사포네이트 등일 수 있다.
본 발명에서 상기 상기 장용 코팅제(Enteric coating)는 약물이 위에서 위액에 의한 재결정화로 인해 약물의 흡수를 방해받지 않도록, 위액에 의한 재결정화를 억제하고 약물의 흡수율을 높일 수 있도록 하는 물질을 의미한다. 장용 코팅제를 이용하여 약물이 방출되는 장 내 부위를 선택할 수 있으며, 특히 니클로사마이드의 경우 장 내 부위별 pH에 따라 생체 이용율이 시간별로 다르게 나타나는 효과가 있으므로, 이를 이용하여 보다 더 최적화 된 제형을 선택할 수 있다는 점에서 장용 코팅제의 이용이 바람직할 수 있다. 구체적으로 상기 장용 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(hydroxypropyl- methyl cellulose phthalate), 제인(zein), 쉘락(shellac) 및 유드라짓(Eudragit)등일 수 있다.
본 발명에서 기포발생제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산으등로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 팽윤성 부형제는 카르복시메틸셀룰로오스, 천연셀룰로오스, 펙틴, 히알루론산, 폴리아크릴레이드, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 단당류, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류, 쉘락류, 카보폴류(카보머, 카복시비닐폴리머) 및 폴리비닐알코올이며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트계 화합물, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 하이드록시프로필메틸아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트계 화합물, 하이드록시프로필셀룰로오스계 화합물, 에틸셀룰로오스계 화합물, 메틸셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 이산화규소, 규산 칼슘, 유당, 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린 무기염, 분말화 당, 분말화 셀루로오스 유도체 및 미결정셀룰로오스 등일 수 있으며, 통상적으로 사용되는 팽윤성 부형제라면 제한되지 않고 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기의 코팅제 등을 이용하여 필름 코팅, 반투막코팅, 수불용성 코팅, 타블렛, 이중정(tablet), 위 체류정(tablet)등의 형태로 제형화 시켰을 때 약물의 혈중 농도가 매우 높게 나타남을 확인하였으므로, 상기와 같은 코팅제의 형성이 약물의 용해도 향상 등의 효과에 도움이 될 수 있다.
본 발명에서, 상기 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 중량비로 1:2 내지 1:12 범위를 만족하는 것일 수 있다. 상술한 범위를 만족하지 못할 경우 난용성 약물인 니클로사마이드의 용해도가 충분히 증가하지 못하거나, 상기 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 중 1종 이상이 중량비로 12를 초과를 하게 되면 약물의 함량이 낮아져 상업화 가능성이 떨어지고, 약물 방출이 늦어져 체내 흡수와 소화거동에 있어서 효율적이지 않은 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제제화하는 경우 상기 나열된 구성 이외, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 항바이러스용 또는 항암용 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 다만, 본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 경구 투여 형태가 가장 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 폐로 직접 약물을 전달하면서도 독성을 나타내지 않고 적은 용량으로도 더 긴 작용 지속 시간을 나타낼 수 있다. 흡입용 투여는 약물을 함유하는 호흡 가능한 입자 또는 액적을 포함하여 기도, 비강 등을 통해 흡입 가능한 약학 제제를 이용한 투여일 수 있다. 이러한 흡입용 투여에 있어서는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 건조 분말 흡입기 장치 (DPI) 또는 압축 계량 용량 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 중 하나를 사용할 수 있다. 약물 입자는 예를 들어 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내부에 함유된 취성의(frangible) 매트릭스 내로 가볍게(lightly) 압축된다. 작동시 전달 장치는 매트릭스로부터 약물 입자의 일부를 벗겨내고(abrades), 기도에 약물 입자를 전달하는 들숨 호흡 내로 이들을 분산시킨다. 대안적으로, 약물 입자는 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내 저장소 내부에 함유되는 자유 유동성(free flowing) 분말일 수 있다. 저장소는 장치 내부의 일체식 챔버, 또는 캡슐, 블리스터 또는 작동 전에 장치 내부로 삽입되는 유사한 성능의 저장소일 수 있다. 작동시 장치는 저장소로부터 약물 입자의 일부를 분산시키고 기도에 약물 입자를 전달하는 흡입 호흡 내로 이들을 분산시킨다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 1일 1회 내지 1일 5회로 투여될 수도 있다. 또한 상기 투여는 목적에 따라 2일 1회 내지 10일 1회로 투여될 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 항염증용, 항바이러스용 기능에 더하여 항염증용 및/또는 항노화용기능을 지닌 것일 수 있다.
본 발명에서 항염증용이란, 감염성, 외상성, 내인성, 염증성, 퇴행성 또는 자가면역성에 의한 염증성 반응을 완화시킬 수 있는 효과를 갖는 것을 의미한다. 이는 궤양성 대장염, 염증창자질환(inflammatory disease), 크론병, 바이러스성 장염과 같은 질환을 포함한다.
본 발명에서 항바이러스용이란 항바이러스 효과를 갖는 것을 의미하며, 이는 바이러스성 질환을 일으키는 말라리아 감염 또는 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV), SARS-CoV 및/또는 SARS-CoV2 등의 코로나 바이러스(Corona virus), 감기 또는 호흡기 질환의 원인이 되는 리노바이러스(rhinovirus), 아데노 바이러스, RS 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, RS 바이러스 등에 의한 감염증, 기타 레트로바이러스 (retrovirus)등의 바이러스에 대하여 바이러스 증식 억제 효과 및 항생기능을 갖는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서의 항암용이란 의미는 주로 DNA에 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 대사경로에 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해함으로써 항암활성을 갖는 것을 의미한다. 구체적으로 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종 (adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종 (cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종 (choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilms tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하는 암, 및 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는결장 조직에서 생성된 암종 (carcinoma); 지방세포 종양, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육 종(liposarcoma)과 같은 지방조직에서 나타나는 종양성 질환에 대하여 치료 효과를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서, 항노화용이라 함은 세포 및/또는 필요한 유전자 발현 기능이 저하되는 노화나 신체의 생리적 항상성이 급격히 저하되어 신체 내외의 작은 스트레스에도 견디지 못하여 쉽게 질병이 생기거나 장기의 기능저하가 발생되는 노쇠를 억제 할 수 있는 기능을 갖는 것을 의미한다. 노화 및/또는 노쇠에 의한 질병은 치매, 퇴행성 뇌질환 등 뇌내 염증으로 인한 질환등이 있을 수 있으며 항노화용이라 함은 치매, 퇴행성 뇌질환등의 예방, 치료, 억제 효과를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 0.1mg/kg 내지 500mg/kg의 용량으로, 1일 1회 내지 8회 투여될 수 있으며, 경과 진행에 따라 2일 1회 내지 3회, 3일 1회 내지 3회, 4일 1회 내지 3회, 5일 1회 내지 3회 등으로 조절하여 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 복용(경구 투여)하여 투여하는 방법, 정맥(정맥내, IV), 근육(근육내, IM), 척수 주위 공간(경막내) 또는 피부 바로 아래(피하, sc)로 주사하여 투여하는 방법, 혀 밑(설하) 또는 잇몸과 볼 사이(볼점막)를 이용하여 투여하는 방법, 직장(직장 투여) 또는 질(질 투여) 내 삽입하여 투여하는 방법, 눈(안구 경로로) 또는 귀(귀 경로로)에 투여하는 방법, 코에 분사하여 코 점막에서 흡수(비강 투여)하여 투여하는 방법, 흡입투여 방법, 입과 코를 이용한 분무 방식을 통해 폐로 호흡하여 투여하는 방법, 국소 또는 전신 효과를 얻기 위해 피부에 발라(피부 투여)하는 방법, 전신 효과를 얻기 위해 패치로 피부를 통해 전달(경피 투여)하여 투여하는 방법 등을 이용할 수 있다.
본 발명은 폴리비닐 피롤리돈계 화합물을 유기용매에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물에 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계; 상기 제2 용해물에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 혼합하여 제3 용해물을 제조하는 단계; 및 상기 제3 용해물에서 용매를 증발시켜 파우더를 제조하는 단계를 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기에서는 제1 용해물 내지 제3 용해물은 임의적으로 순서를 지정한 것으로 상기 제1 용해물 내지 제3 용해물의 제조하는 순서는 변경 또는 치환 될 수 있으며, 이런 치환 또는 순서의 변경은 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위에 해당한다.
또한, 본 발명은 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유기용매에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계; 상기 제1 용해물에 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계를 포함하는 항 바이러스 용 또는 항암용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 제1 용해물 및 제2 용해물은 임의적으로 순서를 지정한 것으로 상기 제1 용해물 및 제2 용해물의 제조하는 순서는 변경 또는 치환 될 수 있으며, 이런 치환 또는 순서의 변경은 통상의 기술자에 자명하며, 본 발명의 범위에 해당한다.
본 발명의 제조방법은 상기 제2 용해물 및 제3 용해물 중 1종 이상의 용해물을 건조하여 용매를 증발시켜 파우더를 얻는 단계를 더 포함할 수 있으며, 여기서 제조된 파우더에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 폴리감마 글루탐산, 키토산, 잔탄검, 마그네슘 옥사이드, 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 파우더 형태로 혼합하여 밀링 및/또는 그라인딩 하는 방법을 더 포함할 수 있다.
상기 유기용매 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올 및 아세토 나이트릴에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 다만, 반응성을 향상시키는 측면에서 무수 유기용매가 더욱 바람직할 수 있으며, 무수 에탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서는 필요에 따라 유기용매에 물을 더 포함시키거나, 물을 이용할 수 있다.
본 발명에서 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물의 제조방법은 상기 제2 용해물 및/또는 제3 용해물에 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 용해시켜 혼합하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 용해과정에서 마그네슘 옥사이드를 혼합할 경우 난용성 약물의 용해도가 현저히 개선되는 효과를 얻을 수 있으며, 이로인해 목적하는 생체 이용율 향상효과를 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다.
또한, 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물의 제조방법은 상기 제3 용해물을 증발시켜 파우더를 제조하는 단계 및/또는 상기 파우더와 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 기계적 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서의 기계적 혼합이란, 물리적으로 고체상의 물질을 혼합하는 방식을 의미하는 것으로, 믹싱(mixing), 밀링(milling) 또는 그라인딩(grinding)방식 등을 이용할 수 있다.
또한, 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물의 제조방법은 상기 제3 용해물에 마그네슘 옥사이드를 교반 후 건조하여 파우더를 제조하는 방법을 더 포함할 수 있다. 본 발명에서의 건조란 용매를 증발시키는 방법이라면 제한 없이 사용 가능하나 분무건조 방식이 가장 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 용매를 증발시키는 단계의 경우 일반적으로 고산분산체 제조에 사용되는 열용융법 (hotmelting)이 아닌 용매 증발법을 이용한다는 점에 특징이 있다. 상기 열용융법의 경우 고가 장비인 스크류 방식을 사용하여 공정상 발생할 수 있는 온도제어와 장치의 미세입자 갈림 현상 등이 발생하는 단점이 있어 난용성 약물의 제형화에 적합하지 않다. 따라서, 본 발명은 용매증발법 (solvent evaporation)법을 통해 범용적으로 사용되는 에탄올 용매를 이용한 회전식 증발기 또는 분무건조기를 통해 제조하여 제조의 용이성을 향상시켰다.
본 발명의 항바이러스용 또는 항암용 조성물에서의 폴리비닐 피롤리돈계 화합물과 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량비는 2:1 내지 12:1일 수 있다.
본 발명의 상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 조성물 총 중량을 100중량 %로 하였을 때, 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 50 중량%, 폴리비닐 피롤리돈 0.2 내지 95중량%, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 내지 50중량%을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 0.1 내지 70중량%를 더 포함할 수 있으며, 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 장용 코팅제, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질 0.001 내지 30중량%를 더 포함할 수 있다.
실시예 1 내지 20: 본 발명의 조성물의 제조
실시예 1
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, HPMC(6mPas) 1g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 2
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g과 HPMC(6mPas) 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 3
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, chitosan 0.18g과 MgO 2g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 4
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, HPMC(6mPas) 1g, poloxamer 1g, MgO 2g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 5
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, HPMC(6mPas) 1g, poloxamer 1g, MgO 2g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 6
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, PEG1400 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 7
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 1시간 동안 교반한다. MgO 2g과 arginine 0.53g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 8
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 1시간 동안 교반한다. MgO 2g과 PGA(poly gamma glutamic acid) 0.2g, arginine 0.53g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 9
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 1시간 동안 교반한다. MgO 2g과 PGA(poly gamma glutamic acid) 0.2g, SDS(sodium dodecyl sulfate) 0.5g, arginine 0.53g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 10
둥근바닥플라스크에 Niclosamide 1g을 무수 에탄올 20mL에 녹인 용액에 MgO 2g과 PGA(poly gamma glutamic acid) 0.2g, SDS(sodium dodecyl sulfate) 0.5g, arginine 0.53g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 11
둥근바닥플라스크에 Niclosamide 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 MgO 1g과 arginine 0.3g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더(과립)을 수득한다. 유동층 코팅기를 사용하여 장용코팅제인 HP-50 코팅 비율 10%의 조성으로 과립을 코팅한다.
실시예 12
둥근바닥플라스크에 Niclosamide 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 MgO 1g 을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더(과립)을 수득한다. 장용코팅제인 유드라짓 L-100 코팅 비율 5%의 조성으로 과립을 코팅 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 13
둥근바닥플라스크에 PVP 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 넣고 1시간 정도 교반 후, MgO 1g을 넣고 1시간 동안 교분 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 14
둥근바닥플라스크에 PVP 2g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, MgO 1g을 넣고 1시간 동안 교분 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 15
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, MgO 1g을 넣고 1시간 동안 교분 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 16
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, MgO 1g을 넣고 1시간 동안 교분 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 17
둥근바닥플라스크에 PVP 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. MgO 1g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 18
둥근바닥플라스크에 PVP 2g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. MgO 1g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 19
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. MgO 1g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실시예 20
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. MgO 1g을 넣고 1시간 교반 후, 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 1
둥근바닥플라스크에 PVP 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 2
둥근바닥플라스크에 PVP 2g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 3
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 4
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 5
둥근바닥플라스크에 PVP 1g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 6
둥근바닥플라스크에 PVP 2g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 7
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 8
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반 하여 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 9
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, HPMC(6mPas) 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 10
둥근바닥플라스크에 PVP 4g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, HPMC(6mPas) 1g, poloxamer 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
참조예 11
둥근바닥플라스크에 PVP 8g을 무수 에탄올 50mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반 후, sodium dodecyl sulfate 1g을 넣고 1시간 동안 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
비교예 1
둥근바닥플라스크에 Poloxamer407 1g을 무수 에탄올 15mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g과 HPMC(6mPas) 0.5g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
비교예 2
둥근바닥플라스크에 Poloxamer407 1g을 무수 에탄올 15mL에 녹인 용액에 Niclosamide 1g과 HPMC(6mPas) 1g을 용액에 넣고 1시간 정도 교반한다. 용액을 회전증발 농축기를 통해 용매를 완전히 제거하여 노란빛의 파우더를 수득한다.
실험예 1: 실시예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (햄스터 또는 rat)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 1 내지 3의 조성물, 비교예 1 및 2의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 1 내지 3의 조성물은 햄스터에 단일 경구투여하고, 비교예 1 및 2는 rat에 단일 경구 투여하는 방식으로 수행되었으며, 상기 방식으로 진행 후 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 1 내지 3의 조성물을 각각 50mg/kg 용량으로 투여하여 실험을 진행하였으며, 비교예 1 및 2의 경우 50mg/kg 용량으로 투여하여 진행하였다.
상기 분석에서 실시예 1 내지 3의 투여 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1 의 그래프는 햄스터에서의 혈장내 NIC 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 2에 기재하였으며, 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 도 2에 나타내었다. 실험 결과, 부형제인 PVP, HPMC, poloxamer 등이 니클로사마이드와 제형화 시, 약물의 생체이용률 향상에 기여한다는 것을 발견하였으며, PVP, HPMC 조합보다 PVP, HPMC, Poloxamer 조합이 니클로사마이드의 생체이용률 향상에 더 효과적이라는 것을 확인하였다. 또한, 비교예 1 및 2의 투여 결과는 도3에 나타내었다. 도 3의 그래프는 rat에서의 혈장 내 NIC 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 이 실험을 통해서도 부형제인 HPMC와 poloxamer가 니클로사마이드의 생체이용률 향상 뿐 아니라, 혈중농도 지속시간 증대에 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다.
Time Niclosamide PO
50 mg/kg
h 실시예 1 실시예 2 실시예 3
0 ND ND ND
0.25 14838.173 23429.772 30070.216
0.5 4234.492 15561.072 - (사망)
1 923.414 5775.295 - (사망)
2 155.958 1079.444 - (사망)
4 109.866 350.397 - (사망)
6 163.998 194.309 - (사망)
8 188.397 444.770 - (사망)
12 170.154 96.878 - (사망)
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected
PK Parameters Niclosamide PO
실시예 1 실시예 2
AUC(last) 7497.09 18591.20
Cmax 14838.17 21010.39
Tmax 0.25 0.25
t1/2 NC 1.89
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
** NC: Not calculated
실험예 2: 실시예, 참조예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (비글)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 4 내지 10, 참조예 9 내지 11의 조성물을 이용하여 수행되었다. 상기 실시예 4 내지 10, 참조예 9 내지 11조성물을 비글에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 4 내지 10, 참조예 9 내지 11 조성물을 각각 20mg/kg 용량으로 1일 1회 투여하였다.
상기 분석에서 실시예 4 내지 10, 참조예 9 내지 11의 투여 결과는 도 4 내지 7에 나타내었다. 도 4 및 도 6 의 그래프는 비글의 혈장내 NIC 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 3 내지 6에 기재하였다. 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 도 5 및 7에 나타내었다.
Time Niclosamide PO 20 mg/kg
h 참조예 9 참조예 10 실시예 4 실시예 5 실시예 6 참조예 11
0 ND ND ND ND ND ND
0.25 135.347 90.469 1030.266 298.21 847.999 23.757
0.5 80.685 72.908 855.957 201.384 233.772 37.552
1 23.124 85.63 153.111 75.591 114.28 13.461
2 11.338 64.014 16.899 7.102 16.69 10.28
4 2.108 1.977 1.267 0.818 1.312 4.744
6 1.341 0.731 0.771 0.369 3.074 0.816
8 0.569 0.436 0.466 0.293 1.899 0.654
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected
PK Parameters Niclosamide PO 20 mg/kg
참조예 9 참조예 10 실시예 4 실시예 5 실시예 6 참조예 11
AUC(last) 105.91 216.05 723.27 220.08 421.08 57.31
Cmax 150.6 107.43 1030.27 298.21 848 37.55
Tmax 0.38 0.63 0.25 0.25 0.25 0.5
t1/2 1.17 1.22 2.83 0.74 0.99 1.47
Time Niclosamide PO
20 mg/kg , Beagle
h 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
0 ND ND ND ND
0.25 203.524 415.857 229.017 32.162
0.5 86.395 703.003 237.359 124.037
1 13.788 89.667 71.688 126.065
2 73.514 8.616 2.197 10.911
4 0.966 1.18 1.106 0.972
6 0.598 1.21 0.389 0.647
8 0.365 0.468 0.875 0.441
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected
PK Parameters Niclosamide PO
20 mg/kg
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
AUC(last) 207.38 453.01 207.19 169.15
AUC(inf) 208.88 454.09 208.4 171.38
Cmax 203.52 703 237.36 126.07
Tmax 0.25 0.5 0.5 1
t1/2 2.85 1.59 0.96 3.51
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
실험예 3: 실시예, 참조예 및 비교예 조성물의 생체 내(in-vivo) 약물동태(pharmacokinetic) 분석 (미니피그)
생체 내 약물동태 분석은 실시예 11 및 12의 조성물을 미니피그에 단일 경구 투여하여 혈장 약물 농도 정보를 획득하였다.
또한, 상기 실시예 11 및 12의 조성물을 각각 500mg/head 용량으로 1일 1회 투여하였다.
상기 분석에서 실시예 11 및 12의 투여 결과는 도 8 및 9에 나타내었다. 도 8의 그래프는 미니피그의 혈장내 NIC 농도를 시간에 따라 나타낸 것이다. 실험을 통해 장용 코팅제(HP-50, L-100)제가 니클로사마이드의 생체이용률 향상에 기여함을 확인하였고, 특히 염기성의 아미노산인 아르기닌(arginine)의 첨가를 통해 생체이용률이 극대화될 수 있음을 발견하였다. 구체적인 약물동태 파라미터는 하기 표 7 및 8에 기재하였다. 테스트한 조성물과 AUC의 관계는 도 9에 나타내었다.
Time Niclosamide PO 500 mg/head , Mini pig　
h Yomesan 실시예 11 실시예 12
0 ND ND ND
0.25 BQL 34.4 4.428
0.5 BQL 42.413 6.367
1 BQL 46.725 32.492
2 BQL 147.588 29.887
4 0.883 61.124 20.048
6 1.941 8.981 9.278
8 4.119 6.469 7.17
12 2.6 10.913 8.189
* Data are represented as the mean concentration(n=2)
* Plasma concentration: ng/mL
* ND: not detected, BQL: below quantitative limit(< 0.5 ng/mL)
PK Parameters Niclosamide PO 500 mg , Mini pig
　
　
yomesan 실시예 11 실시예 12
AUC(last) 19.06 462.37 169.23
Cmax 4.7 147.59 32.49
Tmax 7 2 1
t1/2 NC 2.51 4.69
* AUC: ng·h/mL, C max : ng/mL, T max & t 1/2 : h
실험예 4: 약물 용출 실험
참조예 3 및 11, 실시예 5 및 6에 대하여 용출실험을 진행하였다. 구체적인 용출 실험 조건은 하기와 같다.
1. pH 1.2
3차 증류수에 sodium chloride 2.0 g을 첨가한 후 hydrochloric acid를 가하여 pH 1.2가 되도록 조절하고 혼합하여 1L가 되도록 하였으며, tween 60 10mL를 넣고 sonication시켜 용액을 투명하게 만든 후에 이 용액 900mL를 용기에 넣어서 용출시험에 사용하였다.
2. pH 6.8
3차 증류수에 potassium phosphate (monobasic) 6.803 g, sodium hydroxide 0.944 g을 첨가한 후 혼합하여 1L가 되도록 하였으며, tween 60 10mL를 넣고 sonication시켜 용액을 투명하게 만든 후에 이 용액 900mL를 용기에 넣어서 용출시험에 사용하였다.
3. NIC 농도
NIC가 약 50mg이 되도록 sample을 칭량한 후에 용출시험에 사용하였다.
4. 용출기 조건
- 온도 : 약 37.0 ℃
- 회전속도 : 100 rpm
- 용출 시간 : 2시간
- 시험액 채취 시간 : 5분, 10분, 20분, 30분, 60분, 90분, 120분
상기 실험 결과는 도 10 내지 13에 기재하였다.
시중에 판매되는 니클로사마이드인 Yomesan의 각 조건에서의 용출 경향을 경우, 2시간 동안 인공위액에서 약 25%의 용출을 보이고, 인공 장액에서는 약 18%의 용출을 보이는데 우리 발명은 그보다 높은 용출을을 보임으로서 약물의 흡수율 증가에 중요한 요인으로 작용합니다.
실험예 5: 니클로사마이드의 항바이러스 효능 테스트
하기와 같은 내용으로 니클로사마이드 및 렘데시비르의 SARS-CoV-2의 변이 중 베타 및 오미크론 바이러스에 대한 항바이러스 효과 여부를 분석하였다. 구체적으로 화합물의 세포독성과 코로나바이러스별 증식 억제 효능 분석(CC50, IC50 측정)을 진행하였다.
- 세포: Vero E6 (passage 35)
- 바이러스: SARS-CoV-2
1)S (BetaCoV/Korea/KCDC03/20), passage 5
2)Omicron (B11529), passage 5
- 바이러스 감염: MOI 001, 48h
- 약물처리농도: 0097-40μM
- 바이러스 증식 분석: qRT-PCR (코젠바이오텍 진단키트, E 유전자)
- 세포 생존율: WST assay
상기의 내용으로 실험한내용은 도 14의 모식도와 같다.
각각 니클로사마이드 및 렘데시비르를 이용하여 세포내 항바이러스 효과를 분석한 결과는 도15 에 나타내었다. 분석 결과는 바이러스 genome copy를 기준으로 SARS-CoV-2 증식 비교를 통해 각 화합물의 항 바이러스 효능을 분석하여 그 결과를 도 15 및 도 16에 기재하였다. 도 15 및 도 16을 살펴보면, 기존 치료제인 렘데시비르의 경우 베타변이 및 오미크론변이에 대한 항 바이러스 효과가 같아 변이 바리어스에 대한 효과가 기존 바이러스에 대하여 차이가 없음을 확인하였다. 반면, 니클로사마이드는 렘데시비르에 대하여 바이러스 증식 저해 기능이 1.7배 이상 우수함을 확인하였으며, 니클로사마이드 자체 또한 기존 변이 바이러스인 베타형에 대비하여 오미크론 변이에 대해 4배이상 높은 항 바이러스 효능이 있음을 확인 하였다.

Claims (18)

  1. 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 및 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산, 폴리감마 글루탐산 및 잔탄검 중 1종 이상을 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물로써,
    상기 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 polyvinylpyrrolidone K10, polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K15, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone K60 및 polyvinylpyrrolidone K90으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 조성물 총 중량을 100 중량%로 하였을 때, 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 50 중량%; 폴리비닐 피롤리돈 0.2 내지 95중량%; 및 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 내지 50중량%을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 셀룰로오스계 화합물은 하이드록프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropylcellulose;HPC), 카복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose;CMC), 에틸 셀룰로오스(ethylcellulose;EC) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate;CA)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물은 폴리에틸렌 글라이콜 200, 폴리에틸렌 글라이콜300, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리에틸렌 글라이콜 500, 폴리에틸렌 글라이콜 1000, 폴리에틸렌 글라이콜 1400, 폴리에틸렌 글라이콜 1500, 폴리에틸렌 글라이콜 4000, 폴리에틸렌 글라이콜 8000, 폴리에틸렌 글라이콜 10000 및 메톡시 폴리에틸렌 글라이콜 550으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 폴록사머계 화합물은 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 182 디벤조에이트, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 선택되는 1종이상을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 제1조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제2조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제3조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 키토산을 포함하는 제4조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물 및 잔탄검을 포함하는 제5조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴록사머계 화합물을 포함하는 제6조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물을 포함하는 제7조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 키토산을 포함하는 제8조합; 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 및 잔탄검을 포함하는 제9조합에서 선택되는 1종 이상의 조합인 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 아미노산계 화합물을 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질을 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 폴리비닐 피롤리돈계 화합물은 중량비로 1:2 내지 1:10 범위를 만족하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  11. 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 폴리비닐 피롤리돈계 화합물; 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산, 폴리감마 글루탐산 및 잔탄검 에서 선택되는 1종 이상의 화합물; 및 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  12. 폴리피롤리돈계 화합물을 유기용매에 용해시켜 제1 용해물을 제조하는 단계;
    상기 제1 용해물에 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 넣어 교반하여 제2 용해물을 제조하는 단계;
    상기 제2 용해물에 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산 및 잔탄검에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 더 혼합하여 제3 용해물을 제조하는 단계; 및
    상기 제3 용해물에서 용매를 증발시켜 파우더를 제조하는 단계를 포함하는, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제조하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 상기 제2 용해물에 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 제2 용해물에서의 폴리피롤리돈계 화합물과 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량비는 2:1 내지 10:1인 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물을 제조하는 방법.
  15. 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 폴리감마 글루탐산과 아미노산계 화합물에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 항바이러스용 또는 항암용 조성물로써,
    상기 상기 아미노산계 화합물은 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 류신(leucine), 이소류신(isoleucine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 프롤린(proline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 시스테인(cystein), 타이로신(tyrosine), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 아스파트산(asparic acid), 글루탐산(glutamic acid), 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 및 히스티딘(histidine)에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 상기 조성물 총 중량을 100 중량%로 하였을 때, 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.1 내지 50 중량%; 및 마그네슘 옥사이드(MgO), 하이드로 탈사이트 및 마그네슘 하이드록사이드에서 선택되는 1종 이상을 0.1 내지 70중량%를 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서,
    상기 항바이러스용 또는 항암용 조성물은 폴리비닐 피롤리돈계 화합물, 셀룰로오스계 화합물, 폴록사머계 화합물, 폴리에틸렌 글라이콜계 화합물, 키토산, 잔탄검, 결정화 억제제, 팽윤성 고분자, 기포발생제 및 팽윤성 부형제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종이상의 물질을 더 포함하는 것인, 항바이러스용 또는 항암용 조성물.

KR1020230086310A 2022-03-08 2023-07-04 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법 KR20230132397A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020230086310A KR20230132397A (ko) 2022-03-08 2023-07-04 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220029601 2022-03-08
KR1020230086310A KR20230132397A (ko) 2022-03-08 2023-07-04 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220029601 Division 2022-03-08 2022-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230132397A true KR20230132397A (ko) 2023-09-15

Family

ID=87935439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230086310A KR20230132397A (ko) 2022-03-08 2023-07-04 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20230132397A (ko)
WO (1) WO2023172065A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10980756B1 (en) * 2020-03-16 2021-04-20 First Wave Bio, Inc. Methods of treatment
WO2021194290A1 (ko) * 2020-03-26 2021-09-30 신풍제약주식회사 유행성 rna 바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11045434B1 (en) * 2020-04-01 2021-06-29 UNION therapeutics A/S Niclosamide formulations for treating disease
WO2021208910A1 (zh) * 2020-04-13 2021-10-21 山东华铂凯盛生物科技有限公司 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途
KR102594715B1 (ko) * 2020-04-17 2023-10-27 영남대학교 산학협력단 경구 생체 이용률이 증가된 니클로사마이드 함유 고체분산체 및 이의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Contribution to the Improvement of an Oral Formulation of Niclosamide, an Antihelmintic Drug Candidate for Repurposing in SARS-CoV-2 and Other Viruses(Eduardo Jose Barbosa 외 5인 공저)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023172065A1 (ko) 2023-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2062572A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2012501971A (ja) 共結晶および共結晶を含む薬学的処方物
KR20100092944A (ko) 안정화된 카리스바메이트 소아용 현탁액
TW201446286A (zh) 抗病毒化合物之固態分散調製劑
WO2009015560A1 (fr) Utilisation d&#39;allylcystéine ou de ses analogues et composition pharmaceutique
JP2010506887A5 (ko)
JP3967924B2 (ja) 溶出性の改善されたプランルカスト固体分散系及びその製造方法
WO2021196659A1 (zh) 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物
EP3883548A1 (en) Methods of improving pharmaceutical substance solubilization and products thereof
JPWO2008081829A1 (ja) 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
CN101747305A (zh) 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途
KR20230132397A (ko) 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법
KR102081176B1 (ko) 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
KR20140114406A (ko) 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법
CN113214207B (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
EP3981469A1 (en) Therapeutic for gout or hyperuricemia
US20110262540A1 (en) Solid Pharmaceutical Composition Comprising Exemestane
CN103301067B (zh) 一种改善吸收性能的固体分散体及其制备
EP2925320B1 (en) Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs
CN115124532A (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2023182736A1 (ko) 다층정 복합제제 및 이의 제조방법
CN106176642B (zh) 一种治疗呼吸系统疾病的分散片剂及其制备方法
TW202335666A (zh) 含有多西他賽或其藥學上可接受的鹽的藥學組合物及其製備方法
CN113350349B (zh) 奥拉帕尼溶出增强组合物
EP3831381A1 (en) Solid dispersion of hydantoin derivative