KR20140114406A - 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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드냐네쉬와르 투카람 신가레
아몰 다타트레야 가란데
푸르나 찬드라 레이
딜리프 고팔크리쉬나 사오지
마크란드 아바차트
기리즈 팔 싱
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Abstract

본 발명은 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 (Raltegravir potassium premix), 이의 제조 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 이의 제조 방법{STABLE AMORPHOUS RALTEGRAVIR POTASSIUM PREMIX AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스, 이의 제조 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
랄테그라빌 포타슘은 화학적으로, 포타슘 N-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-1-{[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)카르보닐]아미노}에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리미딘-4-카르복사미드로 공지되어 있다. 랄테그라빌 포타슘은 HL1 감염, AIDS, 및 에이즈 관련 증후군 (Aids Related Complex; ARC)의 치료에 사용되는 강력한 HL1 인테그라제 저해제이다.
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랄테그라빌은 일반적으로 미국 특허 7,169,780 B2에 개시되어 있으며, 랄테그라빌의 칼륨염은 미국 특허 7,754,731 B2에 구체적으로 기술되어 있다. 랄테그라빌은 불량한 수용성을 나타내는 반면, 랄테그라빌의 칼륨염은 훨씬 더 수용성이며 동물 모델에서 랄테그라빌 유리 염기를 능가하는 향상된 약물 동력학 (pharmacokinetics)을 나타낸다.
동질 이상 (polymorphism)은, 결정 격자에서 분자의 배열이 서로 다른 상이한 결정질 상이 2가지 이상 존재하는 화합물의 능력이다. 다형체 (polymorph)는 동일한 화학 조성을 가지지만, 이들은 포장 (packing) 및 기하학적 배열이 서로 다르며, 용융점, X-선 회절 패턴, 밀도, 안정성, 및 용해도와 같은 상이한 물리적 특성을 나타낸다.
수용성, 개선된 생체이용률, 화학적 안정성, 저장 기간 등과 같은 성능 특징이 개선된 적합한 다형체를 수득하기 위해 광범위한 연구가, 다양한 약물 성분들의 상이한 다형체의 개발을 위한 약학 산업에서 수행된다.
문헌 조사에서, 랄테그라빌 포타슘은 안정성, 물리적 특성 및 약물 동력학이 서로 다른 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 확인된다. 선행 기술에서 극소수의 문헌만이 랄테그라빌 포타슘의 다형체에 관한 것으로서, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
PCT 출원 WO 2006/060712 A2는 랄테그라빌 포타슘의 2가지 무수 결정질 형태, 즉, 형태 1 및 형태 3과, 1가지의 결정질 수화물, 즉, 형태 2를 개시하고 있다. 형태 1은 특히, 랄테그라빌 유리 염기보다 우수한 생체이용률 및 개선된 약물 동력학을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 이는, 칼륨 염기, 랄테그라빌, 물 및 알코올의 혼합물로부터 랄테그라빌 포타슘의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
수화된 결정질 형태 2는 랄테그라빌, KOH, 아세톤 및 미량의 물의 혼합물을 소니케이션 (sonicating)함으로써 제조되는 반면, 무수 결정질 형태 3은 에탄올로부터 비정질 랄테그라빌 포타슘을 결정화함으로써 수득된다.
PCT 출원 WO 2010/140156 A2는 랄테그라빌 포타슘의 비정질 형태 및 결정질 형태 H1을 기술하고 있다. 결정질 형태 H1의 제조 방법은, 다이메틸 포름아미드, 다이메틸 아세타미드 또는 이의 혼합물에서의 랄테그라빌 포타슘의 용액을 제공하는 단계, 및 수득된 고체를 추가로 분리 및 단리하는 단계를 포함한다. 비정질 형태는 -180℃에서 랄테그라빌 포타슘의 수용액을 동결 건조함으로써 수득된다. 상세한 설명은 분무 건조 방법에 의한 비정질 랄테그라빌 포타슘의 제조를 기술하고 있지만, 개시내용을 가능화 개시내용 (enabling disclosure)을 제공하고 있지는 않다.
비정질 랄테그라빌 포타슘 및 이의 제조 방법이 특허 출원 WO 2010/140156 A2에 기술되어 있지만, 프리믹스 형태의 랄테그라빌 포타슘은, 쉽게 제형되어 약학 조성물을 제공할 수 있는 보다 양호한 용해도를 가진 상당히 더 안정한 비정질 생성물을 수득하기 위한, 본 발명자들이 생각해낸 신규 방법이다.
프리믹스는 안정성, 유동성, 및 용해도와 같은 다양한 관련 특성들을 특징으로 한다. 전형적인 프리믹스는 프리믹스의 안정성 및 용해도 증가와 같이, 상기 특성의 절충물 (compromise)을 나타낸다. 여러 가지 프리믹스가 존재하지만, 당해 기술분야에서는 특성의 개선된 혼합을 나타내는 프리믹스에 대한 연구가 계속되고 있다. 따라서, 본 발명은, 랄테그라빌 포타슘이 안정한 비정질 형태로 존재하는 프리믹스, 및 상기 프리믹스의 제조 방법, 및 상기 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 안정성 및 용해도가 증대된 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스, 및 이의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
도 1: 만니톨이 포함된 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.
도 2: PEG-4000이 포함된 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.
도 3: 에어로질 200이 포함된 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.
도 4: 비정질 랄테그라빌 포타슘의 X-선 분말 회절 패턴을 예시한 것이다.
본원에서, 용어 "프리믹스"는 랄테그라빌 포타슘과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합을 기술하고자 사용되며, 여기서, 구성분의 개별 입자들은 광학 현미경과 같은 기술로는 구별될 수 없다. 구현예에서, 약물은 부형제 입자의 표면에서 규칙적으로 또는 불규칙적으로 분포되는 것으로 생각된다. 다른 구현예에서, 프리믹스는 분자 분산액, 또는 고체 용액과 유사한 것으로 생각된다. 분말 성분들을 단순히 혼합한 것으로는 프리믹스를 구성하지 않을 것이다.
용어 "부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적 생성물 중 활성 성분이 아닌 구성분을 의미하며, 충전제, 희석제, 붕괴제, 활주제, 안정화제, 표면활성제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제는 일반적으로, 안전하며, 무독성이고 생물학적으로나 다른 면에서 탐탁치 않은 것이 아니며, 동물 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 것이다. 1종의 부형제가 1가지가 넘는 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 안정성이 증대되고, 약학 조성물로 쉽게 제형될 수 있는 용해도를 가진 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 랄테그라빌 포타슘 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 제공한다.
명세서에서 기술되는 약학적으로 허용가능한 부형제 중 임의의 부형제는 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조 방법에 사용될 수 있다.
안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조 방법에 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 또한, "프리믹싱제 (premixing agent)"로도 명명될 수 있다.
안정한 비정질 프리믹스는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 추가로 혼합되어, 본 발명의 약학 제형 또는 조성물을 제조할 수 있다.
명세서에서 기술되는 적합한 프리믹싱제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제(들)로는, 희석제, 윤활제, 붕괴제, 활주제, 안정화제 및 표면활성제 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조 방법에 사용되는 프리믹싱제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제는, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈이라고도 함), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올(만니톨), 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드질 이산화규소 (에어로질 (aerosil)), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 사이클로덱스트린, 젤라틴, 하이프로멜로스 프탈레이트, 당, 및 전술한 것들 중 1종 이상을 포함하는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 포비돈, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 aerosol 200으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 (i) 내지 (iii)의 단계를 포함하는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조 방법을 제공한다:
(i) 용매에서의 결정질 랄테그라빌 포타슘의 용액을 제공하는 단계;
(ii) 적합한 프리믹싱제(들)를 첨가하는 단계; 및
(iii) 상기 용액으로부터 상기 용매를 실질적으로 제거하여, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 수득하는 단계.
용매를 "실질적으로 제거하는"이라는 용어는, 용매를 용매 용액으로부터 80% 이상, 구체적으로는 약 85% 초과, 보다 구체적으로는 약 90% 초과, 보다 더 구체적으로는 약 99% 초과, 가장 구체적으로는 본질적으로 전부 (100%) 제거한다는 것을 지칭한다.
단계 (i)에 사용되는 용매는, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름 및 카본 테트라클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 및 t-부틸 알코올과 같은 알코올; 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 다이에틸 에테르, 다이메틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 1,4-다이옥산과 같은 에테르; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 물; 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
반응 단계 (i)은 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 5℃ 내지 45℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 (i)에서 사용되는 결정질 랄테그라빌 포타슘은 당해 기술분야에 공지된 랄테그라빌 포타슘의 결정질 형태(들)이다.
단계 (ii)의 적합한 프리믹싱제는 명세서에서 기술되는 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제(들)일 수 있으며, 희석제, 윤활제, 붕괴제, 활주제, 안정화제 및 표면활성제 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
단계 (ii)에서 사용되는 예시적인 프리믹싱제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제로는, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈이라고도 함), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올 (만니톨), 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드질 이산화규소(에어로질), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 사이클로덱스트린, 젤라틴, 하이프로멜로스 프탈레이트, 당, 및 전술한 것들 중 1종 이상을 포함하는 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 프리믹싱제는 포비돈, 만니톨,폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 aerosol 200으로부터 선택된다.
단계 (iii)에서 용매의 제거는, 예를 들어, 불활성 분위기 하에, 용매의 실질적으로 완전한 증발, 용액의 농축, 또는 용매의 증류에 의해 달성되어, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스가 수득된다.
또 다른 구현예에서, 용매는 증발에 의해 제거된다. 증발은 동결 건조 또는 냉동-건조 기술에 의해 영점하 온도 (sub-zero temperature)에서 달성될 수 있다. 용액은 또한, 예를 들어, 플래쉬 증발 기술에 의해 약 720 mm Hg보다 높은 진공 하에, 교반 박막 건조기 (agitated thin film dryer; "ATFD")를 사용하여, 파일럿 플랜트 로타 증발기 (pilot plant Rotar vapor), 진공 패들 건조기 (Vacuum Paddle Dryer) 또는 통상의 반응기에서 완전히 증발되거나 또는 분무 건조에 의해 증발되어, 건조 비정질 분말을 수득할 수 있다.
증류 과정은 대기압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 구체적으로는, 용매는 약 760 mm Hg 이하, 보다 구체적으로는 약 400 mm Hg 이하, 보다 더 구체적으로는 약 80 mm Hg 이하, 가장 구체적으로는 약 30 mm Hg 내지 약 80 mm Hg의 압력에서 제거된다.
용매는 또한, 분무-건조에 의해 제거될 수 있는데, 이때, 랄테그라빌 포타슘 및 프리믹싱제를 포함하는 용액은 10 ml/hr 내지 300 ml/hr, 구체적으로는 40 ml/hr 내지 200ml/hr이 유속에서 분무 건조기 내로 분무된다. 사용되는 분무 건조기로의 공기 주입구 온도는 약 30℃ 내지 약 150℃, 구체적으로는 약 65℃ 내지 약 110℃일 수 있으며, 사용되는 배출구 공기 온도는 약 30℃ 내지 약 90℃일 수 있다.
또 다른 적합한 방법은 수직형 교반 박막 건조 (vertical agitated thin-film drying) (또는 증발)이다. 교반 박막 증발 기술은, 조절된 조건 하에, 유동 필름 (flowing film)의 기계적 교반과 결부된 간접 열 이전을 이용하여 휘발성 구성분을 분리하는 단계를 포함한다. 수직형 교반 박막 건조 (또는 증발) (ATFD-V)에서, 출발 용액은 상부로부터, 중심의 회전식 교반기 (centered rotary agitator)와 외부의 가열 재킷 (heating jacket) 사이의 실린더형 공간 내로 공급된다. 로터 회전 (rotor rotation)은 저류하는 용액을 교반하는 한편, 가열 재킷은 이를 가열한다.
본원에서 개시되는 방법에 의해 수득되는 프리믹싱제와 함께 랄테그라빌 포타슘은 추가로 건조, 바람직하게는 스핀 건조될 수 있는데, 예를 들어, 진공 트레이 건조기 (Vacuum Tray Dryer), 로토콘 진공 건조기 (Rotocon Vacuum Dryer), 진공 패들 건조기 또는 파일럿 플랜트 로타 증발기에서 건조되어, 잔여 용매를 추가로 낮출 수 있다. 건조는, 잔여 용매의 함량이 의약품 국제조화회의 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; "ICH")의 가이드라인에서 제공되는 한계 내에 있는 함량과 같은 바람직한 함량으로 줄어들 때까지, 감압 하에 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스와 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
프리믹스는 분말, 과립, 캡슐, 정제, 펠렛 등과 같은 다양한 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 건조 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화, 직접 타정법 (direct compression), 이중 타정법 (double compression), 압출 구형화 (extrusion spheronization), 층화 (layering) 등과 같이 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 제형화될 수 있다. 조성물 또는 제형은 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다. 정제 및 당의정 (caplet)과 같은 조성물의 코팅은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 필요에 따라, 프리믹스를 최종 약학 투약량 형태로 전환하는 데에 이용될 수 있으며, 이로는, 예를 들어, 희석제, 결합제, 안정화제, 윤활제, 활주제, 붕괴제, 계면활성제, 및 고체 약학 투약량 형태의 제조에 보편적으로 사용되는 기타 첨가제 중 임의의 1종 이상을 포함한다.
희석제:
여러 가지 유용한 충전제 또는 희석제로는, 전분, 락토스, 만니톨 (PearlitolTM SD200), 셀룰로스 유도체, 정제 설탕 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 서로 다른 등급의 락토스로는, 락토스 모노하이드레이트, 락토스 DT (직접 정제화 (direct tableting)), 락토스 무수, FlowlacTM, PharmatoseTM 및 그외를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 상이한 전분으로는, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화분 (pregelatinized) 전분, 및 Colorcon 사의 전분 1500, 전분 1500 LM 등급 (저 수분함량 등급), 완전 전호화분 전분 및 그외를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 상이한 셀룰로스 화합물로는, 결정질 셀룰로스 및 분말형 셀룰로스를 포함한다. 결정질 셀룰로스 제품의 예로는, CEOLUSTM KG801, AvicelTMPH101, PH102, PH301, PH302 및 PH-F20, PH112 미세결정질 셀룰로스 114, 및 미세결정질 셀룰로스 112를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그외의 유용한 희석제로는, 카멜로스 (carmellose), 만니톨 (PearlitolTM SD200), 소르비톨 및 자일리톨과 같은 당 알코올, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 다이베이직 칼슘 포스페이트 (dibasic calcium phosphate), 및 트리베이직 칼슘 포스페이트 (tribasic calcium phosphate)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
결합제:
여러 가지 유용한 결합제로는, HPC (KlucelTM LF, Klucel EXF)라고도 하며 다양한 등급으로 이용가능한 하이드록시프로필셀룰로스, 하이프로멜로스 또는 HPMC (MethocelTM)라고도 하며 다양한 등급으로 이용가능한 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈 (예컨대 등급 PVP-K25, PVP-K29, PVP-K30, 및 PVP-K90), PlasdoneTM S-630 (코포비돈 (copovidone)), 분말형 아카시아 (powdered acacia), 젤라틴, 구아 검, 카보머 (carbomer) (CarbopolTM), 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 및 전분을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
붕괴제:
여러 가지 유용한 붕괴제로는, 카멜로스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 가교형 포비돈 (crosslinked povidone), KollidonTMCL, PolyplasdoneTM XL, XI-10, 및 INF-10을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 시판중인 크로스포비돈 제품의 예들, 및 저-치환 하이드록시프로필셀룰로스를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 저-치환 하이드록시프로필셀룰로스로는, 저-치환 하이드록시프로필셀룰로스 LH11, LH21, LH31, LH22, LH32, LH20, LH30, LH32 및 LH33을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그외의 유용한 붕괴제로는 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드질 이산화규소, 및 전분을 포함한다.
안정화제:
여러 가지 유용한 안정화제로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염기성 무기 염과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 염기성 무기 염을 포함한다. 나트륨의 염기성 무기 염의 예는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등이다. 칼륨의 염기성 무기 염의 예는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨 등이다. 마그네슘의 염기성 무기 염의 예는 중질 (heavy) 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 하이드로탈사이트 (synthetic hydrotalcite) [Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O], 수산화알루미늄-마그네슘 [2.5MgO.Al2O3.xH2O] 등이다. 칼슘의 염기성 무기 염의 예로는 침전형 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다.
표면활성제:
유용한 표면활성제로는, 비-이온성, 양이온성 및 음이온성 표면활성제를 포함한다. 유용한 비-이온성 표면활성제로는, 에틸렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 다이에틸렌 글리콜 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 소르비탄 에스테르 (SPANTM) 및 폴리하이드록시에틸렌 처리된 소르비탄 에스테르 (TWEENTM), 지방족 알코올 및 PEG 에테르, 페놀 및 PEG 에테르를 포함한다. 유용한 양이온성 표면활성제로는 4차 암모늄 염 (예를 들어, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드) 및 아민 염 (예를 들어, 옥타데실아민 하이드로클로라이드)를 포함한다. 유용한 음이온성 표면활성제로는, 소듐 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트, 암모늄 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 다이옥틸설포숙시네이트, 및 소듐 도데실벤젠설포네이트를 포함한다. 인지질, 예를 들어, 다이아실포스파티딜글리세롤, 다이아세일포스파티딜콜린, 및 다이아세일포스파티드산, 이의 전구체 및 유도체, 예컨대, 대두 레시틴 및 난황 등과 같은 천연 표면활성제가 또한 사용될 수 있다.
윤활제:
임의의 약학적으로 허용가능한 정제화 윤활제 (tableting lubricant)의 유효량이 첨가되어 정제의 압축에 일조할 수 있다. 유용한 정제 윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 팔미트산, 탈크, 카나우바 왁스, 칼슘 스테아레이트 소듐, 소듐 라우릴 설페이트 또는 마그네슘 라우릴 설페이트, 칼슘 소프 (soap), 아연 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌모노스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 이산화규소, 수소화된 식물성 오일 및 지방, 스테아르산, 및 이들의 조합을 포함한다.
활주제:
분말 블렌드의 유동을 향상시키고 투약량 형태의 중량 변화를 최소화하는 활주제 물질이 1종 이상 사용될 수 있다. 유용한 활주제로는, 이산화실리콘 (silicone dioxide), 탈크, 및 이들이 조합을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
착색제:
착색제는 조성물에 색상 표시를 하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들어, 조성물에 포함된 치료제의 유형 및 투약량을 표시하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 착색제로는, FD&C 착색제와 같은 천연 및/또는 인공 화합물, 천연 주스 농축물, 산화티탄, 이산화규소, 산화철, 산화아연과 같은 안료, 이들의 조합 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
코팅제에 유용한 첨가제로는, 가소화제, 접착방지제 (antiadherent), 불투명체 (opacifier), 용매, 및 선택적으로 착색제, 윤활제, 안료, 소포제, 및 연마제 (polishing agent)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
여러 가지 유용한 가소화제로는, 피자마유, 다이아세틸화된 모노글리세라이드, 다이부틸세바케이트, 다이에틸 프탈레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 (triacetin), 및 트리에틸 시트레이트와 같은 성분들을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 가소화제들의 혼합물이 이용될 수 있다. 가소화제의 유형은 코팅제의 유형에 따라 다르다. 이산화티탄과 같은 불투명체가 또한 존재할 수 있으며, 전형적으로 코팅제의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 위해, HIV 인테그라제를 저해하는 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 (단독으로, 또는 약학 조성물의 활성 구성분으로서) 유효량으로, 이러한 저해, 치료, 예방, 또는 지연이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 항-HIV 제제와 조합하여 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 :
하기의 측정 파라미터로 Philips X'Pertpro 기계를 사용해 X-선 회절 패턴을 측정하였다:
스캔축: 고니오 (Gonio)
단계 사이즈: 0.0080°
스캔 유형: 연속형
DL1ergence 슬릿 크기: 0.2393°
애노드 물질: Cu
방사선 유형: K-알파 1
스캔: 3.49 내지 40°2θ
스피닝 (Spinning): 있음
측정 온도: 25℃
프리믹스가 포함된 랄테그라빌 포타슘과 프리믹스가 포함되지 않은 랄테그라빌 포타슘 간의 안정성 비교 데이터:
API 저장 조건
 최초 순도 (%) 1개월 후 (%) 2개월 후 (%) 3개월 후 (%)
랄테그라빌 포타슘 (프리믹스 무함유) 온도:5 ±3℃

 99.89 98.66 - -
10% PEG4000를 포함하는 랄테그라빌 포타슘 온도: 25 ±2℃

Rh: 60 ±5%
 99.54 99.6 99.7 99.4
5% 만니톨을 포함하는 랄테그라빌 포타슘 온도: 25 ±2℃

Rh: 60 ±5%
 99.8 99.9 99.3 99.2
실시예 1:
만니톨을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조:
결정질 랄테그라빌 포타슘 형태-I 20 g을 20℃에서 밀리포어 워터 300 ml에 현탁시키고, 60분 동안 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. 다음, 프리믹스제인 만니톨 1.0 g을 첨가하였다. 생성 물질을 20℃ 내지 25℃에서 10분간 추가로 교반하고, 반응 물질을 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 45℃ 내지 55℃에서 로타증발기 장치에서 농축시켜, 고체를 수득하였다. 그런 다음, 로타 증발기 장치에서 수득한 고체를 진공 하에 60℃에서 건조하여, 만니톨을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 17.96 g (89.8%)을 수득하였다.
HPLC 순도 = 99.8%
실시예 2:
PEG -4000을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조:
결정질 랄테그라빌 포타슘 형태-I 20 g을 20℃에서 밀리포어 워터 300 ml에 현탁시키고, 10분 동안 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. 다음, 프리믹스제인 PEG-4000 2.0 g을 첨가하였다. 생성 물질을 20℃ 내지 25℃에서 60분간 추가로 교반하고, 반응 물질을 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 45℃ 내지 55℃에서 로타 증발기 장치에서 농축시켜, 고체를 수득하였다. 그런 다음, 로타 증발기 장치에서 수득한 고체를 진공 하에 60℃에서 건조하여, PEG-4000을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 19.75 g (98.75%)을 수득하였다.
HPLC 순도 = 99.54%
실시예 3:
에어로질 200을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조:
결정질 랄테그라빌 포타슘 형태-I 20 g을 20℃에서 밀리포어 워터 300 ml에 현탁시키고, 10분 동안 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. 다음, 프리믹스제인 에어로질 200 1.0 g을 첨가하였다. 생성 물질을 20℃ 내지 25℃에서 60분간 추가로 교반하고, 반응 물질을 여과한 다음, 여과물을 진공 하에 45℃ 내지 55℃에서 로타 증발기 장치에서 농축시켜, 고체를 수득하였다. 그런 다음, 로타 증발기 장치에서 수득한 고체를 진공 하에 60℃에서 건조하여, PEG-4000을 포함하는 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 17.55 g (87.75%)을 수득하였다.
HPLC 순도 = 99.66%

Claims (10)

  1. 랄테그라빌 포타슘 (Raltegravir potassium) 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스(premix).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 희석제, 윤활제, 붕괴제 (disintegrant), 안정화제, 활주제(glidant) 또는 표면활성제 또는 이의 혼합물일 수 있는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 폴리비닐피롤리돈(포비돈이라고도 함), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올(만니톨), 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드질 이산화규소(에어로질), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 사이클로덱스트린, 젤라틴, 하이프로멜로스 프탈레이트, 당 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스.
  4. 하기 (i) 내지 (iii)의 단계를 포함하는, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스의 제조 공정:
    (i) 용매에서의 결정질 랄테그라빌 포타슘의 용액을 제공하는 단계;
    (ii) 적합한 프리믹싱제(들)를 첨가하는 단계; 및
    (iii) 상기 용액으로부터 상기 용매를 실질적으로 제거하여, 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스를 수득하는 단계.
  5. 제4항에 있어서,
    단계 i)의 상기 용매가 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 및 t-부틸 알코올, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 다이에틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트, 다이에틸 에테르, 다이메틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 1,4-다이옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 물 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  6. 제4항에 있어서,
    단계 ii)의 상기 프리믹싱제가 폴리비닐피롤리돈(포비돈이라고도 함), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올(만니톨), 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드질 이산화규소(에어로질), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 사이클로덱스트린, 젤라틴, 하이프로멜로스 프탈레이트, 당 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  7. 제4항에 있어서,
    단계 iii)에서의 상기 용매의 제거가, 용매의 완전한 증발, 용액의 농축 또는 증류, 분무 건조, 진공 건조, 동결건조 또는 냉동건조, 교반 박막 건조 (agitated thin-film drying; ATFD), 또는 이들의 조합에 의해 달성되는, 공정.
  8. 제1항에 따른 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    정제, 캡슐, 분말, 당의정(caplet), 과립, 펠렛, 정제-중-정제(tablet in tablet), 캡슐-중-정제(tablet in capsule), 캡슐-중-펠렛(pellets in capsule), 캡슐-중-분말(powder in capsule), 및 캡슐-중-과립(granules in capsule)의 형태인, 약학 제형.
  10. 제1항에 따른 안정한 비정질 랄테그라빌 포타슘 프리믹스 유효량과 부가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며 선택적으로는 다른 항-HIV 제제와 조합된, 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HIV 인테그라제의 치료 또는 저해, HIV 감염의 예방 방법.
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