CN108653303A - 一种具有提供弱酸性胶束微环境的高稳定型紫檀芪滴眼液及其制备方法 - Google Patents
一种具有提供弱酸性胶束微环境的高稳定型紫檀芪滴眼液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有提供弱酸性胶束微环境的高稳定型紫檀芪滴眼液,包括紫檀芪为主药,其特征在于还包括瑞鲍迪苷A与甘草酸为药物辅料,所述紫檀芪和瑞鲍迪苷A质量比在1:15‑1:30之间,所述甘草酸和瑞鲍迪苷A质量比在1:3‑1:6之间,本发明制备的紫檀芪滴眼液,给药浓度可达10mg/ml,且胶束粒径小,分布范围均一,药物稳定性良好,还显著降低了给药刺激性、提高了角膜对药物的吸收,同时瑞鲍迪苷A与甘草酸具有的抗糖尿病、抗炎等活性,使得紫檀芪滴眼液具有很好的协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效,本发明的紫檀芪滴眼液具有很好的经济性。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫檀芪滴眼液,特别涉及一种具有提供弱酸性胶束微环境的高稳定型紫檀芪滴眼液及其制备方法。
背景技术
紫檀芪(Pterostilbene,CAS号537-42-8),是一种来源于紫檀、蓝莓、葡萄和花榈木等植物的有效成分,具有抗癌、抗炎、抗氧化和镇痛剂的作用。目前大量研究表明紫檀芪在皮肤疾病的治疗和防护中有较好的作用,特别是在抗氧化等领域。紫檀芪具有防治心血管疾病、抗肿瘤、抗氧化等多种药理活性,具有良好的药用价值,极具开发潜力。最新的研究表明,因紫檀芪具有显著的抗氧化、抗炎、清除自由基等广泛的药理学活性,在治疗糖尿病及其并发症方面,如糖尿病性角膜病变有着广阔的应用前景。但是紫檀芪存在如下不足,严重影响其开发和利用:(1)水溶解性差,紫檀芪在水相中20℃时,在水中溶解度约为0.03mg/ml;(2)分子结构不稳定,紫檀芪分子结构中含有酚羟基,而酚羟基极其不稳定,这就决定了紫檀芪的稳定性极差,尤其是在水溶液中极其不稳定,容易氧化;(3)半衰期短、透生物膜性能差,口服等生物利用度极低。上述这些不足,严重限制了紫檀芪在临床中的应用,特别是在眼科临床中的应用。因为眼科临床药物治疗中,水溶性滴眼液是使用最为广泛的制剂,眼科临床用药90%以上均为水溶性滴眼液。而紫檀芪的上述不足,严重限制将其开发成水溶液型滴眼液。因此,很有必要进一步探索既安全,又经济又有效的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的紫檀芪药物。
紫檀芪在目前已知的多酚类化合物中,具有很强的抗氧化及抗炎活性。紫檀芪是多酚类化合物白藜芦醇的二甲醚类似物,与白藜芦醇有多种相同的生物学活性,包括抗氧化,抗炎,抗糖尿病,抗癌,神经保护等作用。但研究表明,紫檀芪比白藜芦醇有更好的亲脂性,紫檀芪的口服生物利用度比白藜芦醇高20%-80%,这可能是因为白藜芦醇存在广泛的Ⅱ期代谢,白藜芦醇有三个羟基,羟基上的葡萄糖醛酸化和硫酸化导致白藜芦醇半衰期缩短,生物利用度低。而甲基化物紫檀芪只有一个羟基,其亲脂性增加,膜通透性增强,有更好的代谢稳定性,生物活性增强。但紫檀芪分子结构中的酚羟基极其不稳定,紫檀芪极其差的水溶性和不稳定性严重限制了其应用。本发明人通过实验进行比较,发现目前已有的文献报道和技术均不能满足紫檀芪滴眼溶解度及其水溶液稳定性的要求。本发明人已经对杨梅素(Myricetin,CAS号529-44-2)进行了深入研究,采用瑞鲍迪苷A增溶杨梅素构建其稳定型滴眼液,但是通过实验进行比较发现,本发明人的构建杨梅素滴眼液的技术如简单应用到紫檀芪滴眼液,发现构建的紫檀芪滴眼液的水溶液稳定性差,溶解的紫檀芪容易从胶束中渗漏出来,达不到滴眼液的稳定性的要求,具体原因尚在研究分析当中。
现在广泛研究和应用的多酚类化合物有白藜芦醇、姜黄素、芦丁、紫檀芪等。这些多酚类化合物面临的普遍性问题是难溶于水、水溶液易氧化极其不稳定、对光和热不稳定、生物利用度低等,严重制约这些多酚类化合物的临床应用。而这些多酚类化合物在眼科临床的应用受到其水溶性差、水溶液稳定性等问题制约尤为突出,因眼科临床用药90%以上均为水溶性滴眼液。目前已有一些文献报道对白藜芦醇、姜黄素等多酚类化合物进行研究,以期待解决这些多酚类化学物的水溶性、稳定性和生物利用度等问题,如发明专利申请号CN201510674789.3公开了一种以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料的白藜芦醇胶束滴眼液及其制备方法、申请号CN201610547678.0公开了一种姜黄素乳剂滴眼液及其制备方法等。而目前紫檀芪却仍未有好技术和方法解决其眼科临床应用。
发明人采用其已申请并获得授权的发明专利“一种环孢素A胶束滴眼液及其制备方法”(ZL201210529616.9)技术制备了紫檀芪纳米胶束滴眼液,在治疗效果性评价研究中,紫檀芪纳米胶束眼表给药可部分纠正角膜中的氧化还原失衡,但是因单纯基于聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物构建的胶束且其水溶液在贮存过程中,紫檀芪会逐渐从胶束中游离出来,其水溶液在25℃室温下的有效稳定性只有1个星期,而在35℃环境下,其水溶液10分钟即出现白色沉淀,表现出明显的水溶液极其不稳定性,具体原因也尚在研究分析当中。发明人采用其已申请的发明专利“一种姜黄素胶束滴眼液及其制备方法”(专利申请号:201510391874.9)技术制备了紫檀芪纳米胶束滴眼液,水溶液不稳定性没有有效解决,且在治疗效果性评价研究中,我们还发现因在体系中使用了地喹氯铵,长期使用过程中眼表刺激性较大,长期使用易引起眼表毒性、药源性角膜炎等问题。此外,上述的两项发明专利技术均使用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物来构建的胶束,但是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为不可生物降解性高分子材料,临床长期使用中存在该高分子材料在体内蓄积从而引起毒副作用等潜在风险。
目前常用的眼用纳米药物递送系统如胶束、纳米粒等主要采用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物(PVCL-PVA-PEG)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、羟基乙酸与乳酸的共聚物(PLGA)、乙交酯-丙交酯-己内酯三元无规共聚物(PGLC)等,其本身仅为一种载体而已,没有治疗作用,且这些人工合成的高分子材料载体,因存在降解性等问题,长期使用存在一定的安全隐患。如能使用天然提取物质,特别是天然提取的小分子物质作为一种新型载体,这种载体可起到构建纳米药物递送系统的作用,提高药物稳定性,增强角膜药物吸收、提高疗效。目前已报道的天然小分子物质作为载体的有人参皂苷(发明专利申请号201310155639.2)、甜菊甙(现代食品科技,2014,30(1):115-119;J Agric Food Chem,2013,61(18):4433-4440)等。上述已有研究和报道的天然小分子物质作为载体可满足对白藜芦醇、姜黄素等多酚类化学物的包载,但是本发明人通过实验对比,发现目前已有的文献报道的人参皂苷、甜菊甙均不能满足紫檀芪滴眼溶解度及其水溶液稳定性的要求,且本发明人实验结果发现人参皂苷浓度在15mg/ml、甜菊甙浓度在20mg/ml兔眼局部滴眼后即可表现出强烈的刺激性,不适合作为眼部药物递送的载体。这是因为紫檀芪分子结构中含有酚羟基,只有在偏酸性微环境下才能保持稳定,上述已有文献报道中的人参皂苷、甜菊甙等均不能维持药物分子所需的弱酸微环境,对其包载的紫檀芪没有很好的稳定作用,紫檀芪很快从胶束中渗漏出来,达不到滴眼液的长期稳定作用。因此,如能选择一种本身弱酸性的天然小分子物质,使其能维持紫檀芪所需的弱酸性微环境,提高药物分子的稳定性,维持其药理活性,同时还能有效包封紫檀芪,从而提高紫檀芪在水溶液中的溶解度及其稳定性。
瑞鲍迪苷A(Rebaudioside A,CAS登记号58543-16-1,分子式C44H70O23,分子量967.03)是从菊科植物Stevia Rebaudia(该植物在我国称作甜叶菊)的叶子中提取出来的一种糖苷,作为一种新型天然甜味剂而广泛应用于食品、饮料、调味料的生产中。在南美洲使用甜叶菊作为药草和代糖已经有几百年历史。近年的研究表明,瑞鲍迪苷A具有强抗氧化活性(Saravanan R,Ramachandran V.Modulating efficacy of Rebaudioside A,aditerpenoid on antioxidant and circulatory lipids in experimental diabeticrats.Environ Toxicol Pharmacol.2013,36(2):472-83),同时,瑞鲍迪苷A具有强抗糖尿病、抗炎、免疫调节等作用(V,S,N,etal.Insight into anti-diabetic effect of low dose of stevioside.Biomed Pharmacother.2017,90:216-221)。本发明人研究发现,浓度高达500mg/ml的瑞鲍迪苷A一天滴眼4次,连续滴眼4周,未发现有眼局部刺激性,说明瑞鲍迪苷A眼部应用安全性良好。而从菊科植物Stevia Rebaudia(该植物在我国称作甜叶菊)的叶子中提取出来的另一种成分甜菊甙(又名甜菊糖苷,CAS登记号57817-89-7,分子式C38H60O18,分子量804.87),本发明人研究发现,浓度20mg/ml的甜菊糖苷滴眼即可发现显著的眼局部刺激性,说明甜菊甙则不适用于眼部药物递送。人参皂苷浓度在15mg/ml兔眼局部滴眼后也即可表现出强烈的刺激性(一些文献报道人参皂苷具有引起溶血作用),也不适合作为眼部药物递送的载体。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的是提供一种创新性紫檀芪胶束滴眼液,改善紫檀芪分子稳定性,提高滴眼给药后的药物吸收率,提高滴眼液的贮存稳定性,同时提高眼用安全性,同时,构建紫檀芪胶束滴眼液的载体是一种天然的安全的小分子物质,具有抗糖尿病、抗炎、免疫调节等作用,使得其构建的紫檀芪胶束滴眼液具有协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效,同时选用甘草酸作为胶束修饰剂,提供胶束结构内的弱酸性微环境,提高紫檀芪滴眼液的稳定性。
本发明的另外一个目的是提供上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法。
本发明技术构思:紫檀芪具有明确的抗氧化、抗炎、抗糖尿病和神经保护等药理学活性,但是紫檀芪分子结构极其不稳定、难溶于水、口服生物利用度低等问题严重限制了紫檀芪在眼科药物治疗中的应用,尤其是滴眼液主要为水溶液,而紫檀芪分子结构中的酚羟基,极其不稳定,其在水溶液中极易氧化失活。而将紫檀芪制备为在水溶液中稳定的、眼局部用滴眼液能有效提高眼局部应用的疗效,采用纳米药物递送系统将紫檀芪构建成纳米滴眼液,因纳米药物递送系统的本身所特有的优势,将使紫檀芪滴眼液进一步提高稳定性、延长给药后的角膜滞留时间、增强疗效,采用具有生物活性的小分子天然产物作为构建紫檀芪纳米滴眼液的载体,不仅起到有效构建紫檀芪滴眼液,还因载体具有药理学活性,则可进一步增强紫檀芪滴眼液的疗效。本发明人研究发现,瑞鲍迪苷A和甘草酸在水溶液中可自发形成具有类似胶束的纳米结构,发挥增溶紫檀芪的作用,且因瑞鲍迪苷A本身就有强抗氧化活性,可起到保护包载的紫檀芪不被氧化失活,而甘草酸呈弱酸性,能提供维持紫檀芪稳定的弱酸性胶束内微环境。瑞鲍迪苷A和甘草酸的混合胶束增溶的紫檀芪溶液,即紫檀芪胶束溶液,稳定性显著提高,进一步实验发现紫檀芪胶束溶液具有显著的促进角膜吸收、提高紫檀芪治疗糖尿病性角膜病变的有效性作用。
本发明的技术方案:一种紫檀芪胶束溶液滴眼液,包括紫檀芪为主药,其特征还在于包括瑞鲍迪苷A和甘草酸作为药物辅料,所述紫檀芪主药和瑞鲍迪苷A药物辅料质量比在1:15-1:30之间,所述甘草酸和瑞鲍迪苷A两种药物辅料质量比在1:3-1:6之间。
所述的瑞鲍迪苷A(Rebaudioside A)为菊科植物Stevia Rebaudia(该植物在我国称作甜叶菊)的叶子中提取出来的一种糖苷(CAS登记号:58543-16-1,分子式:C44H70O23,分子量:967.03),瑞鲍迪苷A纯度≥98%。所述的甘草酸(Glycyrrhizic acid)是豆科植物甘草的根提取物(CAS登记号:1405-86-3,分子式:C42H62O16,分子量:822.93),甘草酸纯度≥97%。
本发明的滴眼液的制备方法如下:将紫檀芪和瑞鲍迪苷A、甘草酸溶解到无水乙醇中,通过40℃水浴旋转真空蒸发乙醇在容器内部均匀成膜,再加入蒸馏水以充分洗膜,水浴超声得胶束溶液,测定并调整紫檀芪质量百分浓度为0.2~1.0%,并依据需要加入防腐剂、pH调节剂、等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。其中防腐剂、pH调节剂、等渗调节剂可以按照已有常规技术添加。
上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法,制得的紫檀芪胶束粒径范围在6~15nm之间。
上述紫檀芪胶束滴眼液的制备方法,使用的缓冲液为滴眼液常用的磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液,pH值为6.5~6.8。
本发明制备的紫檀芪胶束滴眼液,使得紫檀芪在水溶液中有良好的溶解性,紫檀芪的溶解度可达10mg/ml,且胶束粒径极小,分布范围均一,药物稳定性良好。该紫檀芪胶束滴眼液不但提高了紫檀芪在水溶液状态中的稳定性,还可显著降低了给药刺激性、提高了角膜对药物的吸收、降低了给药浓度、延长了药物作用时间、减少了给药次数,从而可提高患者的顺从性,同时瑞鲍迪苷A具有的抗糖尿病、抗炎等活性以及甘草酸具有的抗炎、免疫调节等活性使得紫檀芪胶束滴眼液具有很好的协同的眼部治疗糖尿病性角膜病变和角膜神经病变的药效。因此,本发明的紫檀芪胶束滴眼液具有很好的经济性。
附图说明
图1是0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)、采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)、以含15%丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.5%紫檀芪滴眼液(设为溶液3组)、用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml和甘草酸30mg/ml的溶液(设为溶液4组)、用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml的溶液(设为溶液5组),各组对糖尿病小鼠角膜损伤修复作用对比图。
图2是对图1各组小鼠角膜上皮缺损面积定量分析图。
图3给药7天后对各组糖尿病小鼠角膜神经敏感度分析图。
图4是0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)、实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg甜菊甙,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)、采用人参皂苷来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg人参皂苷,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液3组),各组细胞毒性实验结果图。
图5是实施例1制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液1组)与采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组),稳定性实验结果图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施例来进一步详细说明本发明。
实施例1:
将50mg紫檀芪、900mg瑞鲍迪苷A、300mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.5,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束的平均粒径为10.1nm,分散指数PDI=0.015,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存3个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实施例2:
将20mg紫檀芪、300mg瑞鲍迪苷A、50mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.6,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.7nm,分散指数PDI=0.021,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实施例3:
将100mg紫檀芪、3000mg瑞鲍迪苷A、1000mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.8,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.5nm,分散指数PDI=0.019,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实施例4:
将20mg紫檀芪、300mg瑞鲍迪苷A、50mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.8,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.5nm,分散指数PDI=0.019,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实施例5:
将20mg紫檀芪、600mg瑞鲍迪苷A、200mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.8,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为11.2nm,分散指数PDI=0.020,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实施例6:
将50mg紫檀芪、900mg瑞鲍迪苷A、150mg甘草酸置于100mL圆底烧瓶中,加入50mL无水乙醇,充分溶解后,40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇,得到药物和共聚物的均匀分散薄膜,然后加入蒸馏水,充分洗膜,300w功率水浴超声10min,得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后,加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠,pH调节为6.6,定容至10ml,无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得紫檀芪胶束平均粒径为10.7nm,分散指数PDI=0.017,分散均一性良好。将该紫檀芪胶束滴眼剂在室温条件下保存2.5个月,紫檀芪从胶束中渗漏量小于10%。
实验效果例1:本发明的0.5%紫檀芪胶束滴眼液有效性实验。
实验药物:0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)。
对照药物:采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组);以含15%丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.5%紫檀芪滴眼液(设为溶液3组);用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml、甘草酸30mg/ml的溶液(设为溶液4组);用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml的溶液(设为溶液5组)
实验动物与实验方法:因STZ诱导的糖尿病小鼠作为较公认的类似于人糖尿病病变模型,本部分内容采用此模型进行研究。选用C57BL/6小鼠,雄性,6-8周龄,体重18~25克(购买自北京维通利华实验动物技术有限公司)。动物随机分为两组,一组采用新鲜配置的柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)配制STZ溶液后对小鼠进行腹腔注射,连续注射5天,在最后一次(第五次注射)后的第8天(一周后)对每只小鼠测量血糖,连续测量3天,STZ注射组血糖值大于300mg/dL(16.7mmol/L)认为Ⅰ型糖尿病模型成功。在12周实验取材时,对小鼠进行同样的体重和血糖监测,符合各参数指标和取组织材料的条件的小鼠用于实验。另一组注射不含STZ的柠檬酸缓冲液作为正常对照。实验结果表明,STZ腹腔注射建模的小鼠逐渐表现出多饮、多食、多尿、体重下降等糖尿病典型症状,其血糖稳定维持在较高水平,体重较正常小鼠偏低(表1),表明造模成功。
表1正常和糖尿病模型小鼠在取样点时体重及血糖检测(n=40)
小鼠成模12周后行角膜上皮刮除术建立糖尿病角膜/神经损伤模型,分别给予0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)、采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)以含15%丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.5%紫檀芪滴眼液(设为溶液3组);用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml、甘草酸30mg/ml的溶液(设为溶液4组);用磷酸盐缓冲液配置含瑞鲍迪苷A 90mg/ml的溶液(设为溶液5组),上述各组一天滴眼6次,于不同时间点角膜荧光素染色后裂隙灯观察拍照,并进行定量化分析角膜上皮缺损面积,在第7天,选用角膜触觉测量仪检测各组糖尿病小鼠角膜神经敏感度。
结果发现(如图1,及其对图1进行定量化分析而得到的图2):相比于PBS对照组,以含15%丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.5%紫檀芪滴眼液(设为溶液3组)没有显著促进糖尿病小鼠角膜损伤后的愈合作用,各时间点与PBS对照组相比无显著性差异(P≥0.05),而0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)眼表滴眼给药有效促进模型小鼠角膜上皮修复,疗效优于采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组),而不含紫檀芪的瑞鲍迪苷A与甘草酸溶液组则具有一定的促进角膜上皮修复作用(设为溶液4组),而不含紫檀芪的瑞鲍迪苷A也观察到一定的促进角膜上皮修复作用(设为溶液5组),各时间点与PBS对照组相比具有显著性差异(P<0.05)。
角膜敏感度检测结果表明(如图3),相比于PBS对照组,以含15%丙二醇的磷酸盐缓冲液配置0.5%紫檀芪滴眼液(设为溶液3组)没有显著促进糖尿病小鼠角膜敏感度恢复作用,各时间点与PBS对照组相比无显著性差异(P≥0.05),而0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)眼表滴眼给药有效促进模型小鼠敏感度恢复,疗效优于采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组),而不含紫檀芪的瑞鲍迪苷A和甘草酸溶液组则具有一定的促进敏感度恢复作用(设为溶液4组),而不含紫檀芪的瑞鲍迪苷A也观察到一定的促进角膜敏感度恢复作用(设为溶液5组),各时间点与PBS对照组相比具有显著性差异(P<0.05)。
实验效果例2:0.5%紫檀芪胶束滴眼液的细胞毒性实验。
实验药物:0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)。
对照药物:采用甜菊甙来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg甜菊甙,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组);采用人参皂苷来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg人参皂苷,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液3组)
实验方法:采用人角膜上皮细胞系进行实验。24孔培养板中每孔接种2×104个细胞,使用含10%胎牛血清的DMEM/F12(1:1)培养液培养48小时后,更换为无血清培养液用于下游实验。用含10%胎牛血清的培养液将HCECs配成单个细胞悬液,以1000~3000个细胞/孔的密度接种到96孔板,培养24小时后加入空白滴眼液、0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)、采用甜菊甙来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg甜菊甙,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)、采用人参皂苷来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg人参皂苷,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液3组)进行处理。细胞加入上述溶液后分别孵育4小时和24小时后,弃去原培养液,换为含0.5mg/mlMTT的无血清培养基,继续孵育4小时,弃掉上清,每孔加150ul DMSO,振荡10分钟以充分溶解细胞中的蓝紫色结晶物,酶联免疫检测仪测定490nm处的光吸收值。
显然,从图4中可以发现,本发明的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)细胞孵育4小时后没有发现细胞毒性,而对照实验组的采用甜菊甙来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg甜菊甙,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)、采用人参皂苷来制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液,制备方法及过程采用实施例1制备方法,即把实施例1中的300mg瑞鲍迪苷A和50mg甘草酸换成300mg人参皂苷,其余不变,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液3组)则表现出显著的细胞毒性。
这是因为:甜菊甙和人参皂苷均具有明显的表面活性剂作用(具有显著的溶血作用),引起角膜上皮细胞溶解,从而表现出了显著的细胞毒性。
实验效果例3:0.5%紫檀芪胶束滴眼液的贮存稳定性。
实验药物:0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)。
对照药物:采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)。
实验方法:制备0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)和采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组),分别封装于2ml安瓶中避光25℃保存,定期取滴眼液,采用0.22μm微孔滤膜过滤,高效液相色谱法测定过滤前后溶液中的紫檀芪药物浓度,计算其贮存稳定性。
实验结果如图5,本发明的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(实施例1制备,设为溶液1组)贮存稳定性良好,储存20周后的紫檀芪含量在90%以上,采用高效液相色谱检测与分离,初步证实紫檀芪未发生氧化等化学结构变化。而对照实验的采用本发明专利实施例1制备方法,但是不加甘草酸,其余制备过程一致,制备的0.5%紫檀芪胶束滴眼液(设为溶液2组)贮存稳定性差,储存4周后的紫檀芪含量在90%以下。说明在制备过程中加入一定量的甘草酸有利于紫檀芪胶束滴眼液的稳定性提高。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种具有提供弱酸性胶束微环境的高稳定型紫檀芪滴眼液,包括紫檀芪为主药,其特征在于还包括瑞鲍迪苷A与甘草酸为药物辅料,所述紫檀芪主药和瑞鲍迪苷A药物辅料质量比在1:15-1:30之间,所述甘草酸和瑞鲍迪苷A质量比在1:3-1:6之间。
2.如权利要求1所述的紫檀芪滴眼液,其特征在于所述紫檀芪主药浓度为0.2%~1.0%。
3.如权利要求1所述的紫檀芪滴眼液,其特征在于所述瑞鲍迪苷A(CAS登记号58543-16-1,分子式C44H70O23,分子量967.03)纯度≥98%,所述甘草酸(CAS登记号:1405-86-3,分子式:C42H62O16,分子量:822.93)纯度≥97%。
4.一种如权利要求1所述的紫檀芪滴眼液的制备方法,其特征在于包括以下步骤:将紫檀芪主药和瑞鲍迪苷A与甘草酸药物辅料溶解在无水乙醇中,通过40℃水浴旋转真空蒸发有机溶剂在容器内部均匀成膜,再加入蒸馏水以充分洗膜,水浴超声得胶束溶液,紫檀芪最终质量百分浓度为0.2%~1.0%,最后加入防腐剂、pH调节剂,等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。
5.如权利要求4所述的紫檀芪滴眼液的制备方法,其特征在于制得的紫檀芪的粒径范围在6-15nm之间。
6.如权利要求4所述的紫檀芪滴眼液的制备方法,其特征在于所述缓冲液为常用磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液,pH值为6.5~6.8。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114948872A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-30 | 中南大学 | 一种甘草酸胶束水凝胶递送系统及其制备方法和应用 |
CN115212197A (zh) * | 2021-04-16 | 2022-10-21 | 山东威智百科药业有限公司 | 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100151055A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Aroma Composition to Reduce or Suppress Undesirable Bitter and Astringent Taste Impressions of Sweeteners |
CN102639126A (zh) * | 2009-10-30 | 2012-08-15 | 绿色分子有限公司 | 用于预防和/或治疗皮肤疾病、损害或损伤的紫檀芪(pter) |
CN104244916A (zh) * | 2012-03-28 | 2014-12-24 | 富士胶片株式会社 | 组合物、包含该组合物的皮肤外用剂、或功能性食品 |
WO2015171703A1 (en) * | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Ceramide-rubusoside nanomicelles and their use in cancer therapy |
WO2018021527A1 (ja) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | 香港友池有限公司 | Type17コラーゲン産生促進剤 |
-
2018
- 2018-04-02 CN CN201810282586.3A patent/CN108653303A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100151055A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Aroma Composition to Reduce or Suppress Undesirable Bitter and Astringent Taste Impressions of Sweeteners |
CN102639126A (zh) * | 2009-10-30 | 2012-08-15 | 绿色分子有限公司 | 用于预防和/或治疗皮肤疾病、损害或损伤的紫檀芪(pter) |
CN104244916A (zh) * | 2012-03-28 | 2014-12-24 | 富士胶片株式会社 | 组合物、包含该组合物的皮肤外用剂、或功能性食品 |
WO2015171703A1 (en) * | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Ceramide-rubusoside nanomicelles and their use in cancer therapy |
WO2018021527A1 (ja) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | 香港友池有限公司 | Type17コラーゲン産生促進剤 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
HONGJIE SHEN等: "pterostilbene impact on retinal endothelial cells under high glucose environment", 《INT. J. CLIN. EXP. PATHOL.》 * |
JIN LI等: "blueberry component pterostilbene protects corneal epithelial cells from inflammation via anti-oxidative pathway", 《SCIENTIFIC REPORTS》 * |
万会达等: "甜菊糖苷类物质的功能性研究进展", 《食品科学》 * |
张尔婷 等: "紫檀芪抗氧化机制及其应用研究进展", 《皮肤性病诊疗学杂志》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115212197A (zh) * | 2021-04-16 | 2022-10-21 | 山东威智百科药业有限公司 | 一种包含恩格列净的药物制剂及其制备方法 |
CN114948872A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-08-30 | 中南大学 | 一种甘草酸胶束水凝胶递送系统及其制备方法和应用 |
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