CN101283965B - 一种含左旋多巴甲酯的制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含左旋多巴甲酯的制剂及制备方法。该制剂的制备方法如下：将左旋多巴甲酯加入到熔融的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer)188或羟丙基纤维素(HPC)等载体材料，高速搅拌，使药物微粒均匀分散在载体材料中，制得的固体分散体可以根据剂型的需要，进一步制成药物的含量为50mg-500mg的胶囊剂、片剂和颗粒剂。本发明增加了左旋多巴甲酯的分散度，降低其在胃肠道的局部浓度，从而降低了副作用；同时药物吸收也增加，体内药时曲线更平稳。左旋多巴甲酯固体分散体是治疗帕金森氏病的一种新剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种含左旋多巴甲酯的固体分散体的制剂，相比于普通制剂，它能够在胃肠道迅速分散，降低对胃肠道的刺激，增加药物在胃肠道的吸收。本发明还涉及左旋多巴甲酯固体分散体的处方和制备方法。
背景技术
盐酸左旋多巴甲酯为拟多巴胺类药物，临床用于治疗抗帕金森氏病(Parkinson’s Disease，PD)，它是对左旋多巴分子的羧酸部分甲酯化产生的一种高水溶性衍生物；与左旋多巴的药理作用相同，通过配合外周多巴脱羧酶抑制剂(IPDD)用来控制患者肌肉的不自主运动。本品在体内水解为左旋多巴后，通过血脑屏障进入中枢系统，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病症状。盐酸左旋多巴甲酯的结构式如下：
盐酸左旋多巴甲酯的结构式
左旋多巴类药物是治疗帕金森氏病的首选药物。然而当左旋多巴从胃肠道完全吸收，在胃部被芳香族氨基酸脱羧酶脱羧生成多巴胺，长期左旋多巴治疗亦会刺激胃的多巴胺受体，降低胃的蠕动性从而影响吸收。约75％的帕金森氏病患者对左旋多巴的疗效衰减，出现诸如：剂末恶化、“开关”现象等症状波动，从而使帕金森氏病的治疗更加棘手。
左旋多巴类药物具有一定的胃肠道的刺激，虽然左旋多巴甲酯为左旋多巴成酯的衍生物，但作为其前药，这种副作用依然存在。由于一般普通制剂在胃肠道释放会导致局部的药物浓度过高，对胃肠道的刺激尤为明显。同时由于普通制剂药物释放无规律而导致药物吸收后体内血药浓度的快速波动，这是导致这些临床症状波动的原因之一，症状波动与药物的血浆浓度明显相关，更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。
目前关于左旋多巴甲酯制剂的专利有CN100998586，描述了左旋多巴甲酯眼用制剂及其制备方法和用途。为降低血药浓度的波动，使药物作用稳定，从而降低口服制剂存在的胃肠道刺激性毒副作用，在本发明中，制备了左旋多巴甲酯固体分散体制剂。有效减少了药物的胃肠道刺激和药物吸收后体内血药浓度的快速波动，从而提高了疗效与安全性。
发明内容
本发明涉及一种含左旋多巴甲酯的固体分散体的制剂，其特征在于该制剂为左旋多巴甲酯的固体分散体制剂。
一般来说，在制剂领域通常采用一定的制剂手段来控制药物的释放来影响药物对胃肠道的刺激并影响药物的体内行为，从而达到特定的治疗效果和降低毒副作用。水溶性的聚合物制备的固体散体常用来制备速释型的固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性，这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度方面具有重要意义。
固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的。如：增加难溶性药物溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度(水溶性高分子载体)；延缓或控制药物释放(难溶性高分子载体)；控制药物于小肠释放(肠溶性高分子载体)。其次是利用载体的包蔽作用、可延缓药物的水解和氧化等。
运用固体分散技术的两大关键部分是载体的选择和制备方法的运用。固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓(控)释型固体分散体和定位释药型固体分散体。载体的性质类型决定分散体的释药类型。载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类。本发明中，采用了水溶性载体材料如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer)188、羟丙基纤维素(HPC)一种或多种组合使用来分散药物，降低了胃肠道药物的局部浓度，减小对胃肠道的刺激，同时也增加了药物的吸收，更好的改善对PD的治疗作用。
聚乙二醇(PEG)为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一。其中适用于固体分散体的相对分子质量从在1500到20000，最常用的是PEG 4000和PEG 6000。这类聚合物熔点较低(55～65℃)，毒性小。在胃肠道内易于吸收。化学性质稳定(但180℃以上分解)，能与多种药物配伍，并且不干扰药物的含量分析。能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。由于其熔点低的优点，特别适于融熔法制备固体分散体。此外，它对某些药物有增溶作用，可改善药物的润湿性能。
泊洛沙姆(Poloxamer)188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，其平均分子量(Mr)为8350，为一种表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用泊洛沙姆作为载体，并采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。
羟丙基纤维素(HPC)是一种有不同取代值的非离子型纤维素醚。低取代度的HPC有强烈的亲水性，在水中溶胀成为胶体溶液，这种特性可加快药物崩解；高取代度的HPC可做缓释材料。
载体材料的种类和用量在固体分散体的制备中相当重要，一般来说，载体的用量增加，药物的分散度越高，药物的释放也就越快。但是载体材料用量加大，一方面会增加成本，降低收率，另一方面也使固体分散体的载药量(指单位重量的固体分散体含有的药物量)降低。本发明左旋多巴甲酯固体分散体，其中左旋多巴甲酯、载体的重量比为1∶2～1∶10；较优的左旋多巴甲酯、载体重量比为1∶3～1∶6。
固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、研磨法、喷雾(冷冻)干燥法。近年来也有报道利用喷雾冷冻干燥法、静电旋压法和超临界流体技术制备固体分散体。本发明优选熔融法制备左旋多巴甲酯固体分散体。
熔融法是将药物与载体混匀(载体粗粉碎)，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。熔融法的优点是操作简便，可以得到药物的过饱和状态，工业生产易于实现。
左旋多巴甲酯固体分散体具体制备方法为：取1份重量的左旋多巴甲酯与2～20份重量的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer)188或羟丙基纤维素(HPC)载体与0.1～0.3份重量的乳糖。先将载体过65目筛，加热至熔融，逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱，待脆化取出，粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。
左旋多巴甲酯的粒度越小，其分散度越大，本发明将左旋多巴甲酯粉碎后过筛，过100目筛网后的左旋多巴甲酯的固体分散体有较高的分散性，也适于工业生产。
固体分散体制备过程中温度的控制较为重要，对于不同的载体材料有不同的加热温度。
本发明制备的左旋多巴甲酯固体分散体，可以根据剂型的需要，将固体分散体进一步制成药物的含量为50mg-500mg的胶囊剂、片剂和颗粒剂等，这一点为制剂工作者所熟知。
本发明公开的含左旋多巴甲酯的固体分散体的胶囊剂的制备方法为取1份重量的左旋多巴甲酯与2～20份重量的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer)188或羟丙基纤维素(HPC)载体与0.1～0.3份重量的乳糖。先将载体过65目筛，加热至熔融，逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱，待脆化取出，粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。然后将固体分散体制备成药学上可接受的胶囊、片剂和颗粒剂。
本发明对左旋多巴甲酯固体分散体制备的胶囊剂与普通胶囊剂的药代动力学进行了比较。采用4只beagle犬分别单剂量口服100mg两种胶囊剂，在不同时间点取血测定药物的浓度，结果见附图1。
从附图1中可以看出，采用左旋多巴甲酯固体分散体制备的胶囊剂具有血药浓度的波动较小、生物利用度高的优点，在4小时也保持较高的血药浓度。因此，在临床应用上，其可以缩短由“关”期到“开”期的时间，从而有效地改善那些晨僵、“关”状态、吞咽困难患者的症状。左旋多巴甲酯固体分散体胶囊剂作为速溶剂型的多巴胺制剂，具有起效快、作用稳定的优点，比较适合于长期服用左旋多巴和易出现“长期综合征”的患者。因此，在治疗帕金森病时起效也较快，能在短时间内改善病人的症状，减少胃肠道刺激性的毒副作用。
附图
附图1beagle犬口服左旋多巴甲酯固体分散体制备的胶囊剂与普通胶囊剂后的药时曲线图。
具体实施方式
实施例1：
左旋多巴甲酯 1
PEG6000 10
乳糖 0.2
硬脂酸镁 0.2
取1份重量的左旋多巴甲酯与10份重量的PEG6000、0.2份重量的乳糖，先将PEG6000过65目筛，加热至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)，剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱中，待脆化取出粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。取该固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，制得胶囊剂。
实施例2：
左旋多巴甲酯 1
PEG4000 2
乳糖 0.1
微晶纤维素 2
淀粉 3
羧甲基淀粉钠 1
硬脂酸镁 0.06
取1份重量的左旋多巴甲酯与2份重量的PEG4000、0.1份重量的乳糖，先将PEG4000过65目筛，加热至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)，剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱，待脆化取出粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。取该固体分散体与微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，以5％聚维酮K30制粒，烘干，与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
实施例3：
左旋多巴甲酯 1
泊洛沙姆(Poloxamer)188 6
乳糖 0.3
蔗糖 1
硬脂酸镁 0.15
取1份重量的左旋多巴甲酯与6份重量的泊洛沙姆(Poloxamer)188、0.3份重量的乳糖，先将泊洛沙姆(Poloxamer)188过65目筛，加热至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)，剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱，待脆化取出粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。取该固体分散体与1份重量的蔗糖混合均匀，以5％聚维酮K30制粒，烘干，再与硬脂酸镁混合均匀，制得颗粒剂。
实施例4：
左旋多巴甲酯 1
羟丙基纤维素(HPC) 15
乳糖 0.2
硬脂酸镁 0.3
取1份重量的左旋多巴甲酯与15份重量的羟丙基纤维素(HPC)、0.2份重量的乳糖，先将羟丙基纤维素(HPC)过65目筛，加热至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已过100目筛)与乳糖(已过100目筛)，剧烈搅拌至完全熔融，置冷固化。固化后置真空干燥箱，待脆化取出粉碎，过80目筛，得左旋多巴甲酯固体分散体。取该固体分散体与硬脂酸镁混合均匀，装胶囊，制得胶囊剂。
Claims (3)
1.一种含左旋多巴甲酯的固体分散体，含有左旋多巴甲酯、水溶性载体、乳糖，其中水溶性载体选自聚乙二醇、泊洛沙姆188、羟丙基纤维素中的一种或多种，其特征在于左旋多巴甲酯、水溶性载体、乳糖的重量比为：1∶2～20∶0.1～0.3。
2.一种含权利要求1所述的左旋多巴甲酯的固体分散体的制备方法，其特征是采用熔融法制备，将左旋多巴甲酯、乳糖与熔融的水溶性载体材料混合，置冷固化，真空干燥，粉碎，过筛，制得左旋多巴甲酯固体分散体。
3.一种根据权利要求1所述的左旋多巴甲酯的固体分散体的制剂，其特征是采用熔融法制备，将左旋多巴甲酯、乳糖与熔融的水溶性载体材料混合，置冷固化，真空干燥，粉碎，过筛，制得左旋多巴甲酯固体分散体，然后将固体分散体制备成药学上可接受的胶囊、片剂和颗粒剂。
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