CN101141961B - 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种能够在将索非那新或其盐制剂提供于临床时适于包衣的、球形的、而且能够抑制随时间推移的分解的、稳定的索非那新或其盐的颗粒状药物组合物。更具体地，本发明涉及一种当采用Tg或mp值不足174℃的粘合剂将索非那新或其盐进行制剂化时获得的颗粒状药物组合物。而且，在制造该颗粒状药物组合物以后，通过进行促进结晶的处理，可以提供一种更加稳定的索非那新或其盐的颗粒状组合物。

Description

索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物
技术领域
本发明涉及一种采用索非那新或其盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制造方法、含有该颗粒状药物组合物的口腔崩解片以及该颗粒状药物组合物的稳定方法。
背景技术
索非那新如下面的结构式(I)所示：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_G200580045014401D00011
结构式(I)
其在化学上被称为1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉羧酸(1R，3’R)-奎宁环基酯。
据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂(参见专利文献1)。
在专利文献1的实施例8中描述了盐酸索非那新的制备方法，其中通过在混合溶剂(由乙腈和乙醚构成)中进行结晶而获得的晶体其熔点为212-214℃、并且其比旋度[α]25 D(c＝1.00，EtOH)为98.1。
可是，专利文献1没有对索非那新或其盐的非晶体进行记载或暗示， 也没有记载或暗示在将索非那新的琥珀酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的琥珀酸索非那新会显著地随时间推移而分解。
在由日本的厚生劳动省公开发行的非专利文献1(2003年6月公开发行)中对药品规格(即，与新药品的稳定性试验中所观察到的降解产物(杂质)相关的一个概念)进行了描述。根据该文献，当原药的每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的规格值，例如，当制剂的药物含量为5mg时，原药降解产物为1.0％或更低(以原药中所包含的降解产物的百分比计)；例如，当制剂的药物含量为10mg时，原药中所包含的降解产物的百分比为0.5％或更低。
根据临床试验的结果，目前计划上市销售的索非那新制剂为2.5mg、5mg和10mg的片剂。为了使这些制剂具备非专利文献1中所述的稳定性，认为琥珀酸索非那新的主要降解产物(在下文中缩写为F1)的量与琥珀酸索非那新以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4％以下(含0.4％)。
另一方面，已知索非那新和其盐对于各种溶剂具有非常高的溶解度并且具有非常强的苦味和收敛性。因此，为了开发出可在口腔崩解片中含有的索非那新或其盐的颗粒、粉剂等便利性高的制剂，需要掩蔽其苦味和收敛性，因此就需要使用采用高分子基质的膜包衣方法。具体地，使用高分子基质对药物进行包衣的时候，由于需要均匀地包覆药物表面，因而药物必须是粒度整齐的球形微颗粒。
专利文献1：EP 801 067的说明书
非专利文献1：医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬 品のうち製剤の不
Figure S05845014420070629D00003152150QIETU
物に関するガイドラインの改定について」
发明内容
发明所要解决的技术问题
为此，需要提供一种当将索非那新或其盐提供于临床时能够适于包衣的、球形的、而且能够抑制随时间推移的分解的稳定的索非那新或其盐的颗粒状药物组合物。
发明的详细说明
本申请的发明人在将琥珀酸索非那新作为针对尿频、尿失禁的优良的治疗剂进行开发的时候，通过流化床制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP)或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC))进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(40℃、75％RH(相对湿度)、瓶密封)，对所获得的制剂进行了2个月的稳定性预备试验。其结果显示琥珀酸索非那新的残留率降低，在加速试验的最终判断时刻(即保存6个月以后)，相对于琥珀酸索非那新和其分解物的总量，F1(琥珀酸索非那新的氧化物)的生成量超过了0.4％(详细情况请参照后述的表1)。本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索非那新制剂。
在这种技术水平下，本发明人深入研究了索非那新制剂的稳定化问题，其结果得知了令人意想不到的事实，即，在制剂制造过程中产生的非晶体形式的索非那新是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂HPMC等与索非那新非晶体的生成具有很大的关系。
另一个面，为了获得掩蔽索非那新的苦味、收敛味的颗粒状物质，本发明人考虑到，例如将药物溶液喷雾在由结晶纤维素组成的母核粒子上制成微颗粒(颗粒状药物组合物)，再将该微颗粒用适当的高分子物质进行膜包衣的方法应该是有效的。可是，为了制得该微颗粒，需要将索非那新或其盐溶解一次以后再进行喷雾，已经证明，此时存在索非那新特有的下述问题，索非那新很容易变为非晶体形式，而且， 在由非晶体向晶体变化时会产生分解物。即，在将索非那新的一部分或全部溶解于溶剂中来制造颗粒状药物组合物时，要想确保索非那新的稳定性是非常困难的。
在这种条件下，在使用聚乙二醇(别名Macrogol，下面有时也简称为PEG)等具有氧化乙烯链的物质作为粘合剂使用时，本发明人首先意外地发现，尽管PEG本身通常是作为将药物非晶体化目的使用的物质，但是通过抑制索非那新的非晶体化，可以制造出能够抑制索非那新随时间推移的分解的制剂。
本发明人进一步得到了这样一个想法：当制备适于包衣的稳定的索非那新或其盐的颗粒状药物组合物时，例如，当将溶解以后的索非那新与PEG等高分子物质(粘合剂)一起向母核粒子喷雾时，索非那新在此后能否维持非晶体起因于索非那新在高分子物质(粘合剂)内的流动性如何。因此，本发明人进一步进行了深入研究。针对向母核粒子喷雾时采用的粘合剂，着眼于对药物流动性有可能产生影响的高分子所固有的物理属性值(玻璃化转变温度(下面简称为Tg)、熔点(下面简称为mp))，结果发现，对于采用高Tg粘合剂的颗粒状药物组合物来说，尽管作为分解物指标的类似物质在初期时的量很低，但在此后的稳定性上则显示出不稳定。另一方面，对于采用Tg低于一定值的特定粘合剂的颗粒状药物组合物而言，意外地发现，其类似物质在初期时的量和此后产生的类似物质的量均很低，该颗粒状药物组合物稳定、粒度均一、且呈球形，其适合于进行包衣。
通过再进一步的深入研究，本发明人发现进行加湿干燥处理等促进结晶的处理措施，有利于制备更加稳定的颗粒状药物组合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
1、一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含索非那新或其盐、以及对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂。
2、前述1所述的药物组合物，其中，所述对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂为对索非那新或其盐的非晶体维持具有抑制作用的粘合剂。
3、前述1或2所述的药物组合物，其特征是，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂。
4、前述3所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
5、前述3所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
6、前述3所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
7、一种索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物，其可以采用将索非那新或其盐、对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂共溶解和/或悬浮得到的物质而制得。
8、前述7所述的药物组合物，其中，所述对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂为对索非那新或其盐的非晶体维持具有抑制作用的粘合剂。
9、前述7或8所述的药物组合物，其特征是，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂。
10、前述9所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
11、前述9所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽 糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
12、前述9所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
13、前述1至12所述的药物组合物，其进一步通过进行促进结晶的处理来提高稳定性。
14、含有前述1-13所述的药物组合物的口腔崩解片。
一般来说，作为流动性的指标，多采用归因于(来源于)高分子中非晶体部分的玻璃化转变温度(Tg，单位℃)或软化点(单位℃)和归因于(来源于)结晶部分的熔点(mp，单位℃)等物质所固有的热力学参数，这些值是表示物质的热力学状态变化的温度，在小于Tg的温度时，分子的运动被抑制，从而处于接近于结晶态的状态或玻璃状态，可塑性很容易下降，相反，当物质温度为高于Tg的温度时，分子的活动程度提高，成为胶状，柔软性增加。进一步，通过使温度上升，高分子中的结晶部分被破坏，显示出流动性，即高分子熔解。据此，在某一温度下非晶体状态的药物存在于高分子中时，该高分子的Tg越高，高分子本身越难以流动，因此，所述药物很容易以初期状态的非晶体状态存在；相反，高分子的Tg越低则意味着结晶析出越早(Int.J.Pharm.282(2004)151-162)。另一方面，对于低分子量的化合物而言，由于在物质结构上呈结晶性的原因，多不具有Tg，因此，在表示物质热运动性变化的参数这一点上，对低分子量的化合物采用熔点作为指标，对高分子化合物则采用变化更早出现的温度Tg。
而且，本发明还涉及：
15、一种稳定索非那新或其盐的方法，所述方法为将含有索非那新或其盐、和对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂的药物组合物进行促进结晶的处理。
16、一种将索非那新或其盐的非晶体向晶体转变的方法，所述方法为将含有索非那新或其盐、和对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂的稳定的颗粒状药物组合物进行促进结晶的处理。
下面，详细说明本发明的组合物。
本发明所用的术语“索非那新的盐”包括：索非那新与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸)形成的酸加成盐、及其季铵盐，如专利文献1所述。其中，在可以提供用作药品方面，优选索非那新的琥珀酸盐。
本发明中所使用的“索非那新或其盐”通过专利文献1记载的方法、或者通过类似方法、或者通过通常方法均可以很容易地获得。
所谓索非那新或其盐的“结晶”或“晶体”，虽然按字面意义其意指在结晶学上具有结晶结构的索非那新或其盐的物质，但在本发明中，意指当其以对制剂的稳定性没有影响的含量范围存在于制剂中的时候与显示出显著的随时间推移的分解性的索非那新“非晶体”不同的物质。另一方面，本发明中所谓索非那新或其盐的“非晶体形式”或“非晶体”，虽然其意指在结晶学上具有非结晶结构的物质，但在本发明中，意指当其以在所述对制剂的稳定性没有影响的含量范围以上的含量存在于制剂中的时候与随时间推移而分解极少的索非那新“结晶”或“晶体”不同的物质。
本发明中所使用的索非那新或其盐的加入量通常根据药物的种类或者药物用途(适应症)进行适宜选择，只要是治疗学上有效的量或预防学上有效的量均可，不作特别限定。具体地，索非那新或其盐的一日给药量为0.01mg-100mg，优选为0.5mg-50mg，更优选为0.5mg-10mg，最优选为0.5-4mg。
而且，对于本发明的口腔崩解片中的索非那新或其盐的含量，只要每给药单位制剂含有有效量即可，优选为0.001重量％-97重量％，更优选为0.05重量％-50重量％，再更优选为0.05重量％-10重量％，最优选为0.05重量％-4重量％。
在本发明中使用的所谓“对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂”，其意指能够抑制索非那新或其盐的随时间推移的分解的粘合剂， 具体地为通过对非晶体维持的抑制作用而对索非那新或其盐的随时间推移的分解进行抑制的粘合剂。而且，即使是那些本身不具有对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂，例如HPMC或PVP等粘合剂，为了强化粘合剂作用的目的而与本发明所采用的粘合剂一起使用时，只要是在不超出本发明课题的制剂稳定性的规格设定的范围内，也可以使用。
本发明中所述的“对非晶体维持的抑制作用”是指使物质难于以非晶体状态存在的作用和/或容易由非晶体向晶体转变的作用。
作为在本发明中使用的对索非那新或其盐具有稳定作用或者具有对非晶体维持的抑制作用的粘合剂，其属于将索非那新的F1量控制在0.5％以下的粘合剂，进一步优选为将F1量控制在0.4％以下的粘合剂。具体地，其Tg或mp的范围为不到174℃，优选为0℃以上、不到174℃，更优选为0℃以上、不到156℃，再更优选为0℃以上、不到137℃，最优选为10℃以上、不到137℃。关于粘合剂的具体种类，只要其Tg在前述范围内的情况下均可，不做特别限定，优选为具有氧化乙烯链的物质、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、淀粉和麦芽糖。但从制造方法的角度考虑，由于聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、淀粉的结合力弱，难以对颗粒进行包覆，因此，优选PEG、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等具有氧化乙烯链的物质、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖；更优选为PEG、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素；特别优选为PEG、羟丙基纤维素；最优选为PEG。只要通过添加这些粘合剂能达到抑制索非那新或其盐的非晶体化的本发明目的，对其分子量大小、聚合度等均不做特别限定，在分子量大小上，优选重量平均分子量为400-1000000的范围，进一步优选重量平均分子量为2000-200000的范围。可以同时使用上文所述的粘合剂中的2种以上的粘合剂。
这里，具有氧化乙烯链的物质只要是具有氧化乙烯链即可，对其不做特别限定。只要通过添加具有氧化乙烯链的物质能达成抑制索非那新或其盐的非晶体化的本发明目的，对其分子量大小、聚合度等均不做特别限定，在分子量大小上，优选重量平均分子量为400-1000000的范围，进一步优选重量平均分子量为2000-200000的范围。可以单独使用或混合使用2种以上的所述具有氧化乙烯链的物质。在本发明中，具有氧化乙烯链的物质具体地可以列举PEG、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等；其中，本发明中优选为PEG、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，特别优选PEG。就PEG而言，在常温下为固体的PEG是适合的。具体地，可以列举PEG4000(日局，分子量为2600-3800，商品名为Macrogol4000，三洋化成工业、日本油脂、ライオン等公司生产)、PEG6000(日局，分子量为7300-9300，商品名为Macrogol6000，三洋化成工业、日本油脂、ライオン等公司生产)、PEG20000(日局，分子量为15000-25000，商品名为Macrogol20000，三洋化成工业、日本油脂、ライオン等公司生产)、聚乙二醇8000(USP/NF，分子量7000-9000，商品名为polyethylen glycol8000，Dow Chemical等公司生产)。PEG优选的重量平均分子量为400-40000的范围，更优选为2000-25000的范围，进一步优选为2000-10000的范围。
本发明的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物，随其组成比不同而存在多种物质，只要是具有抑制索非那新或其盐的非晶体化的性质的组成比均可。具体地，使用聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(别名：泊洛沙姆F68)。
本发明中所谓的“将索非那新或其盐、对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂共溶解和/或悬浮得到的物质”是指将索非那新或其盐与对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂一起溶解于水等溶剂中而得到的溶解物，索非那新或其盐不一定全部溶解于溶剂中，只要能够获得适于此后进行的用于遮蔽苦味等的包衣的含有药物的颗粒，就包括采用将索非那新或其盐的一部分溶解于溶剂中得到的悬浮液制得的颗粒。
本发明中，所谓的“采用”将索非那新或其盐与对索非那新或其 盐具有稳定作用的粘合剂共溶解的共溶解物“得到的”组合物，是指适于进行遮蔽苦味等包衣的含有药物的颗粒，例如可以列举向结晶纤维素等母核粒子喷涂溶液状的药物后得到的组合物，或者不喷涂液态药物，而将不溶性母核粒子与这些共溶解物混合以后，使药物析出后获得的在不溶性母核粒子的周围均匀配置药物的组合物等。而且，作为通过不采用母核粒子的制造方法获得的组合物，例如可以列举将药物和粘合剂的溶液喷雾干燥或冷冻干燥得到的粉体本身，可以将这些粉体作为适于遮蔽苦味等的含有药物的颗粒。但是，考虑到制备效率，优选为向母核粒子喷涂将索非那新或其盐与对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂共溶解的共溶解物而获得的组合物。
本发明中所述的“稳定的颗粒状药物组合物”是指使用索非那新或其盐获得的颗粒，只要是能够抑制随时间推移的分解的稳定的颗粒，对其不做特别限定。这里，所谓“稳定的”具体意指将索非那新或其盐的F1生成量控制在0.5％以下、更优选为0.4％以下的颗粒。而且，当本发明的药物组合物为例如颗粒剂的颗粒时，该颗粒状药物组合物的粒径只要其最长径为2mm以下均可，不做特别限定。对于在口腔崩解片内含有的情况，只要服用时不具有让人感到象沙子一样的令人不快的粗糙感即可，不做特别限定。优选制备的颗粒平均粒径为350μm以下，平均粒径更优选为1-350μm，特别优选为20-350μm。从粒度分布的角度来说，只要是适于进行掩蔽苦味的包衣的颗粒即可，也不做特别限定。优选的粒径分布为1-350μm的占总重量的80％，更优选的分布为50-300μm的占总重量的80％，特别优选的分布是100-250μm的占总重量的80％。
本发明的颗粒状组合物的形状只要是能够进行掩蔽苦味的包衣的状态即可，不做特别限定，从包衣效率的角度考虑，优选为球状即圆球度尽可能接近1的形状。
当本发明的颗粒状药物组合物为颗粒剂时，该颗粒状药物组合物中的粘合剂的加入量只要是可以包覆索非那新或其盐的量并且能够达成本发明的目的即可，不做特别限定，该量优选为占颗粒状药物组合物总量的0.01-91重量％，进一步优选为0.5-75重量％，最优选的 加入量为5-50重量％。而且，当本发明的药物组合物为颗粒剂等的颗粒的情况下，相对于晶体或非晶体的1重量份索非那新或其盐，其粘合剂的加入量优选为1-1000重量％的比例，更优选为5-500重量％的比例，进一步优选为10-100重量％的比例。
本发明的颗粒状药物组合物由溶液状态的索非那新和其盐制备，当向母核粒子喷涂索非那新溶液时，该母核粒子例如可以使用氯化钠、微结晶纤维素、碳酸钙、乳糖、麦芽糖、甘露糖，优选微结晶纤维素、乳糖、甘露糖等，更优选为微结晶纤维素、乳糖。本发明中，可以使用从这些物质组成的组中选择的1种或组合使用2种以上的物质。
这里所谓“促进结晶的处理”只要是能促进结晶化的处理均可，不做特别限定。例如，可以列举加湿处理、微波照射处理、超声波照射处理、低频照射处理、热电子照射处理等。所谓加湿处理，是例如在温度20-30℃、湿度60-85％下进行6-24小时的加湿处理以后，在温度30-40℃、湿度30-40％RH下进行2-6小时的干燥。所谓微波照射处理，并不能一概而定，例如，可以使用10MHz-25GHz的波长的照射处理。而且，处理时间依赖于初期结晶化的程度和所选择的基质，例如可以进行10秒到60分钟的处理。照射本身可以连续进行也可以间断实施，可以根据所制造的是什么样的颗粒状组合物来选择什么样的照射时机。
超声照射处理也不能一概而定，例如，可以使用频率为10kHz-600kHz的声波的照射处理。而且处理时间依赖于初期结晶化的程度和所选择的基质，例如可以进行10秒到24小时的处理。照射本身可以连续进行也可以间断实施，可以根据所制造的是什么样的颗粒状组合物来选择什么样的照射时机。
这些促进结晶的处理优选为加湿处理、微波照射处理、超声波照射处理。本发明的颗粒状药物组合物进一步适于使用各种药物赋形剂从而制剂化。这些赋形剂可以列举乳糖等。而且，只要是制药上许可且药理学上许可的，在不损害本发明目的的范围内也可以使用其它添加剂。例如，可以使用崩解剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、矫味 剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂等等，不做特别限定。例如，作为崩解剂可以列举玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、低取代度的羟丙基纤维素等；作为酸味剂可以列举例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等；作为发泡剂可以列举例如碳酸氢钠等；作为人工甜味剂可以列举糖精钠、甘草甜素二钾、阿司帕坦、甜菊(stevia)、索马甜(Thaumatin)；作为矫味剂可以列举如柠檬香精、柠檬-白柠檬香精、橙香精和薄荷醇等；作为润滑剂可以列举如硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、硬脂酸等；作为着色剂可以列举黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、食用黄色4号、5号、食用红色3号、102号、食用蓝色3号等；作为缓冲剂可以列举柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天门冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等等；作为抗氧化剂可以列举如抗坏血酸、亚硝酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸钠、异抗坏血酸、醋酸生育酚、生育酚、丁基羟基茴香酰、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等；作为表面活性剂可以列举如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪族酯(聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。作为药物赋形剂可以使用1种或2种组合，并适宜、适量添加。
本发明中所谓的“非晶体含量”意指相对于包含索非那新或其盐的非晶体和晶体的全体的比例。
使用上述颗粒的制剂可以有散剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、口腔崩解片、干糖浆剂等，特别优选的是口腔崩解片。
下面就包含本发明的颗粒状药物组合物的口腔崩解片进行说明。
本发明中，所谓“口腔崩解片”意指在不摄入水而服用片剂时、在口腔内实际上仅仅通过唾液在2分钟以内、优选为1分钟以内、更优选为30秒以内崩解的片剂、其它的类似于片剂的制剂。
本发明的颗粒状药物组合物可以包含于这种口腔崩解片内，例如，国际公开95-20380号公报(对应美国专利第5576014号说明书)、国际公开2002-92057号公报(对应美国专利申请公开第2003/099701 号说明书)、美国专利第4305502号说明书、美国专利第4371516号说明书、日本专利第2807346号(对应美国专利第5466464号说明书)、特开平5-271054号公报(对应欧洲专利第553777号说明书)、特开平10-182436号公报(对应美国专利第5958453号说明书)、日本专利第3412694号(对应美国专利第5223264号说明书)、以及国际公开小册子WO98/02185(对应美国专利第6287596号说明书)中记载的公知的口腔崩解剂药物均可以适用该颗粒状药物组合物，可以使用上述公报记载的口腔崩解片基质，按照上述公报记载的方法，制造口腔崩解片。含有这种颗粒状药物组合物的口腔崩解片可以列举专利第3412694号(对应美国专利第5223264号说明书)、特开2003-55197号记载的口腔崩解片。本发明的颗粒状药物组合物可以包含于这些口腔崩解片内。
上述例示的口腔崩解片一般分为模制型、湿制型、常规压片型，本发明的颗粒状药物组合物可以包含于任一类型的口腔崩解片内。模制型的口腔崩解片例如如专利第2807346号(对应美国专利第5466464号说明书)所公开的那样，将赋形剂等溶液或悬浮液填充于模具中，干燥制得。含有本发明的颗粒状药物组合物的模制型的口腔崩解片例如可以将本发明的颗粒状药物组合物、糖类等赋形剂、明胶、琼脂等粘合剂溶液或悬浮液填充于PTP袋中，通过冷冻干燥、减压干燥、低温干燥等方法去除水分而制得。湿制型口腔崩解片例如如日本专利3069458号(对应美国专利第5501861号说明书、对应美国专利第5720974号说明书)所示，将糖类等赋形剂润湿，于低压压片后干燥制得。因此，例如将本发明的颗粒状药物组合物、糖类等赋形剂用少量的水或水和醇的混合溶液进行润湿，将该湿润的混合物在低压下成形、干燥制得。
当为常规压片型的时候，如国际公开95-20380号公报(对应美国专利第5576014号说明书)、国际公开2002-92057号公报(对应美国专利申请公开第2003/099701号说明书)、特开平10-182436号公报(对应美国专利第5958453号说明书)、特开平9-48726号公报、特开平8-19589号公报(对应美国专利第5672364号说明书)、日本 专利2919771号、日本专利3069458号(对应美国专利第5501861号说明书、对应美国专利第5720974号说明书)所示，通过通常的压片工序配制。为了制备包含有本发明的颗粒状药物组合物的常规压片型的口腔崩解片，例如如国际公开95-20380号公报(对应美国专利第5576014号说明书)、日本专利2919771号所示，将本发明的颗粒状药物组合物和成形性低的糖类等赋形剂用成形性高的糖类或水溶性高分子溶液或悬浮液造粒以后，将该造粒物压缩成形而制成压缩成形物，或者也可以进一步将该压缩成形物加湿干燥制得口腔崩解片。而且，如国际公开99-47124号公报(对应美国专利第6589554号说明书)所示，为了制备出常规压片型的口腔崩解片，例如可以将本发明的颗粒状药物组合物和结晶性的糖类等赋形剂以及非晶体的糖类压缩成形以后，再加湿干燥制得口腔崩解片。进一步，如国际公开2002-92057号公报(对应美国专利申请公开第2003/099701号说明书)所示，为了制备出常规压片型的口腔崩解片，例如可以将本发明的颗粒状药物组合物和赋形剂、和比所述赋形剂熔点低的糖类的混合物压缩成形以后，加热，通过熔点低的糖类的熔融固化物形成交联，从而制得口腔崩解片。通过这种加湿干燥或加热处理，可以提高口腔崩解片的片剂强度。
用于本发明的口腔崩解片的赋形剂可以使用一般的赋形剂，而优选使用可药用的糖类。在利用糖类成形性的技术中，可以使用成形性低的糖类，在采用通过糖类的结晶/非晶体性和加湿干燥而提高片剂强度的技术时，可以采用结晶性糖类，在使用通过糖类的熔融固化物的交联化技术的时候，除了一般的赋形剂以外，还可以使用熔点高的糖类。
所谓“成形性低的糖类”，是指例如当将150mg糖类用直径8mm的冲头在压片压力为10-50kg/cm2下压片的时候，片剂的硬度显示为0-2kp。而“成形性高的糖类”则根据同样的方法其硬度显示为2kp以上。成形性低的糖类是可药用的，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、白糖、木糖醇、赤藓糖醇等。这些糖类可以1种或2种以上适宜地组合使用。成形性高的糖类是可药用的，例如可以列举麦芽糖、麦芽糖 醇、山梨糖醇、海藻糖等。这些糖类也可以1种或2种以上适宜地组合使用。
“结晶性糖类”是可药用的，例如可以列举甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等。这些糖类也可以1种或2种以上适宜地组合使用。“非晶体糖类”是可药用的，例如乳糖、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖、海藻糖等，这些糖类也可以1种或2种以上适宜地组合使用。
而且，“较熔点低的糖类熔点高的赋形剂”是可药用的，例如可以从木糖醇、海藻糖、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、白糖、麦芽糖醇、甘露糖醇等之中选择。这些糖类也可以1种或2种以上适宜地组合使用。“熔点低的糖类”是可药用的，例如可以从木糖醇、海藻糖、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、白糖、麦芽糖醇、甘露糖醇等之中选择。这些糖类也可以1种或2种以上适宜地组合使用。口腔崩解片用粘合剂可以列举麦芽糖醇、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone)、赤藓糖醇等。这些粘合剂也可以1种或2种以上适宜地组合使用。
当替代成形性高的糖类而使用水溶性高分子时，例如使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(Povidone)、聚乙烯醇、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉等是合适的。
在包含本发明的颗粒状药物组合物的口腔崩解片中使用的赋形剂的加入量可以根据本发明的颗粒状药物组合物的加入量和/或片剂的大小等适当调整，该赋形剂的加入量通常优选为每1片20-1000mg，更优选为50-900mg，特别适合的是100-800mg。
成形性高的糖类、水溶性高分子、非晶体糖类、熔点低的糖类的加入量只要根据不同技术适当选择即可，不做特别限定。相对于赋形剂的重量，该加入量优选为0.5-40重量％，更优选为2-30重量％，特别优选为5-20重量％，或者相对于制剂总体为1-20重量％是合适的。
关于其它的任何添加剂的种类、组配、加入量等等，前述口腔崩解片的专利文献的有关记载内容在这里被引用作为本说明书的记述。
当口腔崩解片中包含有本发明的颗粒状药物组合物的时候，可以 含有相当于口腔崩解片总体的0.5-90重量％的颗粒状药物组合物。优选为1-80重量％，进一步优选为5-60重量％。
下面，就本发明的颗粒状药物组合物的制造方法进行说明。
为了获得本发明的颗粒状药物组合物，将索非那新或其盐、对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂加入水或乙醇等有机溶剂制成混合液，采用搅拌器搅拌溶解或使其悬浮，以此来配制药物溶液。此时，包含于药物溶液中的水和有机溶剂可以任意设定。作为将索非那新或其盐的药物溶液粉末(颗粒)化的方法，例如可以列举冷冻干燥法、喷雾干燥法、高速搅拌造粒法、流化床造粒法、旋转造粒法等等。只要是将索非那新溶解以后粉末(颗粒)化的方法即可，对装置、方法等均不做特别限定，但特别优选的是喷雾干燥法、流化床造粒法。具体地，可以向作为合适的母核的添加剂颗粒(例如结晶纤维素(颗粒)、精制白糖球状颗粒、白糖·淀粉球状颗粒等)喷涂药物溶液，从而制得本发明的颗粒状药物组合物。
喷涂时使用的装置例如可以列举流化床制粒机(FLO-1，グラット公司制造)、喷雾干燥机(DL41，ヤマト化学公司制造)等。
下面，说明包含本发明的颗粒状药物组合物的口腔崩解片的制造方法。
当为国际公开95-20380号公报(对应美国专利第5576014号说明书)记载的口腔崩解片的情形时，可以采用如下工序：将本发明的颗粒状药物组合物与成形性低的糖类混合，将这种混合物用成形性高的糖类作为粘合剂进行喷涂和/或造粒，并将该造粒物压缩成形。进一步，为了提高制备的成形物的硬度，可以采用加湿、干燥的工序。所谓“加湿”由所包含的糖类的表观临界相对湿度决定，一般加湿至其临界相对湿度以上。例如，湿度为30-100RH％，更优选为50-90RH％。此时的温度优选为15-50℃，更优选为20-40℃，处理时间为1-36小时，优选为12-24小时。所谓“干燥”只要是去除通过加湿吸收的水分的工序即可，不做特别限定。例如，干燥的温度条件可以设定为10-100℃，优选为20-60℃，更优选可以设定为25-40℃。处理时间为0.5-6小时，优选为1-4小时。
当为国际公开2002-92057号公报(对应美国专利申请公开第2003/099701号说明书)记载的口腔崩解片时，将本发明的颗粒状药物组合物、熔点高的赋形剂、熔点低的糖类混合，利用口腔崩解片用粘合剂将这种混合物进行喷涂和/或造粒，并将该造粒物压缩成形。作为喷雾条件，例如当采用流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)的时候，只要索非那新溶液浓度为能够向泵进行送液的粘度即可，不做特别限定，固形物浓度优选为0.01-30％(w/w)。喷雾速度只要是能够喷雾干燥的条件即可，不作限定，优选为0.1-20g/min。喷雾温度只要能够使制品温度设定为10-60℃即可，不做特别限定。这些喷雾条件因制造规模、机器种类而异，只要能制成颗粒状组合物，均不做特别限定。而且，当熔点高的赋形剂和熔点低的糖类组合时，为了提高制备的成形物的硬度，可以采用加热工序。所谓“加热”由所包含的熔点低的糖类的熔点决定，通常加热至熔点低的糖类的熔点以上、但不到熔点高的赋形剂的熔点。处理时间可以是0.5-120分钟，优选为1-60分钟。
而且，关于本发明的颗粒状药物组合物的稳定方法、以及使本发明的颗粒状药物组合物中的索非那新或其盐的非晶体向晶体转变的方法，可以对按上述制造的本发明的颗粒状组合物采用上述的促进结晶的处理方法进行。
附图说明
图1表示琥珀酸索非那新的晶体、PEG8000(商品名Macrogol6000，三洋化成制造)、采用PEG8000制造的琥珀酸索非那新的喷雾干燥品、采用HPMC(商品名TC-5E，信越化学制造)制造的琥珀酸索非那新的喷雾干燥品、以及采用聚乙烯吡咯烷酮(商品名PVPK90，BASF制造，以下简称PVP)制造的琥珀酸索非那新的喷雾干燥品的各自的粉末X射线衍射结果。
图2表示实施例3获得的、采用PEG8000(商品名Macrogol6000，三洋化成制造)将药物包覆在结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)上得到的包覆产物和比较例1获得的采用HPMC的包覆产物 的各自的粉末X射线衍射结果。
图3表示保存2个月时的索非那新主要分解物F1的生成量与并用的粘合剂的Tg或mp的关系图(○：无加湿处理；●：有加湿处理)。
具体实施方式
下文将详细说明本发明的索非那新或其盐的颗粒状药物组合物。下面，列举实施例和比较例，对本发明进一步详细说明，但这些具体例并不用于限定本发明。
实施例1：
以HPC-SL作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、羟丙基纤维素(商品名HPC-SL，日本曹达公司制造，下面简称为HPC)3.4份加入26.6份水和26.6份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラット公司制造)中，在进气温度50℃、空气流速1.00m3/min、粘合液喷雾速度4.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例2
将实施例1得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例3
以PEG6000作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、聚乙二醇(商品名Macrogol6000，三洋化成制造)3.4份加入26.6份水和26.6份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1， グラット公司制造)中，在进气温度50℃、空气流速0.97m3/min、粘合液喷雾速度10g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例4
将实施例3得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例5
以麦芽糖作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、麦芽糖(商品名サンマルト—S，三和淀粉工业公司制造)3.4份加入26.6份水和26.6份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度60℃、空气流速0.98m3/min、粘合液喷雾速度3.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例6
将实施例5得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例7
以HEC作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、羟乙基纤维素(商品名HEC SE400，ダイセル化学工业公司制造)3.4份加入26.6份水和26.6份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度60℃、空气流速0.98m3/min、粘合液喷雾速度3.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2 的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例8
将实施例7得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例9
以泊洛沙姆(Pluronic)作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、泊洛沙姆(Pluronic)F68(商品名LutrolF68，BASF制造)3.4份加入26.6份水和26.6份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度54℃、空气流速0.94m3/min、粘合液喷雾速度3.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在结晶纤维素上，得到本发明的颗粒状组合物。
实施例10
将琥珀酸索非那新和PEG包覆在结晶纤维素上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、PEG(商品名Macrogol6000，三洋化成制造)1份加入16份水和16份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度45℃、空气流速1.0m3/min、粘合液喷雾速度2.0g/min、喷雾空气压2.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在结晶纤维素上，得到本发明的颗粒状粉末。
实施例11
将琥珀酸索非那新和PEG包覆在结晶纤维素上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、PEG(商品名Macrogol6000，三洋化 成制造)10份加入70份水和70份甲醇的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度60℃、空气流速1m3/min、粘合液喷雾速度6.5g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在结晶纤维素上，得到颗粒状粉末。
实施例12
采用不同溶剂组成的情形
将琥珀酸索非那新和PEG包覆在结晶纤维素上的物质
将琥珀酸索非那新10份、PEG(商品名Macrogol6000，三洋化成公司制造)3.4份加入53.2份水中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度80℃、空气流速0.97m3/min、粘合液喷雾速度7.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在结晶纤维素上，得到颗粒状粉末。
实施例13
将琥珀酸索非那新和PEG包覆在结晶纤维素上得到的物质(药物含量50％)
将琥珀酸索非那新10份、PEG(商品名PEG6000，三洋化成制造)3.4份加入26.6份甲醇和26.6份水中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份结晶纤维素(商品名Celphere，旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度54℃、空气流速0.94m3/min、粘合液喷雾速度3.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在结晶纤维素上，得到颗粒状粉末。进一步，将按上述配方制得的另外一个药物溶液在相同机器、相同条件下进行过量包覆(over coating)，得到药物含量高的(药物含量50％)颗粒状粉末。
比较例1：
以HPMC(TC5E)作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结 晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、羟丙基甲基纤维素2910(商品名TC-5E，信越化学制造，以下简称为HPMC)3.4份加入26.6份甲醇和26.6份水的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度50℃、空气流速0.94m3/min、粘合液喷雾速度7.0g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到颗粒状组合物。
比较例2
将比较例1得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到颗粒状组合物。
比较例3
以PVP(K90)作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质
将琥珀酸索非那新10份、聚乙烯吡咯烷酮(商品名PVP K90，BASF制造，以下简称为PVP)3.4份加入26.6份甲醇和26.6份水的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度50℃、空气流速0.97m3/min、粘合液喷雾速度6g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到颗粒状组合物。
比较例4
将比较例3得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到颗粒状组合物。
比较例5
以MC作为粘合剂的、将琥珀酸索非那新包覆在结晶纤维素母核粒子上得到的物质(2)
将琥珀酸索非那新10份、甲基纤维素(商品名メトロ—ズSM100，信越化学制造，以下简称为MC)3.4份加入53.2份甲醇和53.2份水的混合溶液中，用搅拌器(MGM-66，SHIBATA制造)搅拌溶解，配制成药物溶液。接下来，将60份Celphere(旭化成制造)加入到流化床制粒机(FLO-1，グラツト公司制造)中，在进气温度55℃、空气流速0.97m3/min、粘合液喷雾速度5g/min、喷雾空气压3.0kg/cm2的条件下，将前述药物溶液喷涂在Celphere上，得到颗粒状组合物。
比较例6
将比较例5得到的颗粒状组合物在25℃、75％RH下加湿12小时，进一步，在30℃、40％RH下干燥3小时，进行结晶化处理，得到颗粒状组合物。
试验例
<粉末X射线衍射结果>
首先，评价药物和所使用的高分子之间的相互作用。
图1表示本次实施例中使用的PEG和药物、比较例中使用的HPMC、PVP和药物形成的喷雾干燥物的粉末X射线衍射结果(使用的装置为RINT1400：Cu靶、管电压40KV、管电流40mA、扫描速度3000°/min(理学电机制造))。同时分别单独记录了琥珀酸索非那新晶体与PEG的结果作为对照。其结果显示，实施例所示的利用PEG制备的任一物质均显示来源于琥珀酸索非那新晶体的峰，从而确认粉末中的药物以晶体状态存在。与此相对，比较例所示的样品显示非晶体特有的馒头形峰(halo pattern)，从而明确其以非晶体状态存在。
进一步，图2表示本次实施例中使用PEG将药物包覆在Celphere上的包覆产物(实施例3)、和比较例1所示的使用HPMC将药物包覆在Celphere上的包覆产物的粉末X射线衍射结果(使用的装置为RINT2000：Cu靶、管电压50KV、管电流300mA、扫描速度60000°/min(理学电机制造))。如图所示，同样可以确认，也是采用PEG的药物包覆样品具有来源于索非那新的结晶峰。
<稳定性预试验结果>
将这些颗粒状组合物的稳定性预试验结果示于表1、2。通过高速液相色谱法测定经过一段时间保存以后的分解物的量，并示出了得到的各个分解物量中的最大值(作为主要分解物的F1的生成量)。在40℃、75％RH的严酷条件下进行试验，当粘合剂为比较例1所示的HPMC的情况下，不进行加湿处理时，分解物的量在开始保存时为0.04％，在经历了2个月的短时间变化后变为0.34％，达到开始保存时的8倍量。当粘合剂为比较例3所示的PVP的情况下，不进行加湿处理时，分解物的量在经历了2个月变化后变为0.53％，超过了作为基准的0.4％。进一步，当粘合剂为比较例5所示的MC的情形下，不进行加湿处理时，分解物的量在开始保存时为0.06％，在经历了2个月的短时间变化后变为0.74％，达到开始保存时的12倍量。即便在进行加湿处理、促进结晶化的情形下，比较例2、4、6的分解物的量也比实施例的多。当采用HPMC时，分解物的量在开始保存时为0.07％，在经历了2个月的短时间变化后变为0.92％，达到开始保存时的13倍量。当采用MC的情况下，分解物的量在开始保存时为1.09％，在经历了2个月的短时间变化后变为11.75％，达到开始保存时的11倍量。
另一方面，不管是否进行加湿处理，2个月时的实施例1-7所示的样品的分解物的量均为0.2％以下，绝对值小，为比较例的二分之一到390分之一。由于变化幅度较小，制剂中的索非那新在随时间推移的变化上是稳定的。另一方面，当像实施例2、4、6和8那样进行加湿处理、促进结晶化时，则几乎没有分解物的增加，显示出非常稳定的倾向。
此外，表3表示本次使用的粘合剂的Tg(没有的情况下为mp)值，就2个月时的主要分解产物的量(F1％)和Tg(℃)的关系进行了直线回归分析，如图3所示，表示相关性的相关系数的平方(R2)在不进行加湿干燥的情况下为0.73，在进行加湿干燥的情况下为0.60，呈良好的正相关。
以上明确了与索非那新共用的添加剂的热力学参数是制剂中的 索非那新稳定性的支配因素。如前所述，这种现象起因于粘合剂的流动性，即Tg。Tg值越高，制剂中存在的非晶体容易以非晶体状态稳定存在，因此很容易产生分解物。
含有琥珀酸索非那新的颗粒状组合物的稳定性预试验结果
保存条件：40℃、75％RH、密封
包装形态：带金属盖的HDPE瓶包装
试验项目：类似物质(主要分解物F1的生成量，％)
〔表1〕
Figure S05845014420070629D000252
*HDPE：高密度聚乙烯
ND：未检测到(Not Detected)NT：未测试(Not Tested)含有琥珀酸索非那新的进行加湿处理的颗粒状组合物的稳定性预试验结果
保存条件：40℃、75％RH、密封
包装形态：带金属盖的HDPE瓶包装
试验项目：类似物质(主要分解物F1的生成量，％)
〔表2〕
Figure S05845014420070629D000253
各粘合剂的Tg玻璃化转变温度(℃)
〔表3〕
Macrogol           6000*，** 麦芽糖      *，** HPC   ***       HEC***      EC*** PVP   *** HPMC    *** MC*，     ***
      Tg(℃)   60    102    130 137               (135-140) 157               (152-162)    174    240 298               (290-305)
*用熔点(mp，℃)代用
**出自《医药品添加剂手册》，药事日报社，2001年10月10日发行
***出自《高分子词典》丸善，平成6年9月20日发行
产业上利用的可能性(工业实用性)
构成本发明的技术特征的部分就在于：在包含有索非那新或其盐的颗粒状药物组合物中，通过使用特定的粘合剂可以制造出稳定的颗粒状药物组合物，必要时，通过进行加湿干燥等促进结晶的处理，可以提供一种在随时间推移的变化上更加稳定的颗粒状药物组合物，这一点在产业上具有显著的效果。而且，通过采用本发明的颗粒状药物组合物，还可以作为一种能够提供迫切需要开发的、作为对尿频、尿失禁具有优良效果的药品的索非那新或其盐的各种稳定的制剂的技术发挥作用。

Claims (6)

1.一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含索非那新或其盐、以及对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂，其中，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂，并且所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述对索非那新或其盐具有稳定作用的粘合剂为对索非那新或其盐的非晶体维持具有抑制作用的粘合剂。
3.权利要求1所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
4.权利要求1所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1种或2种以上的物质。
5.权利要求1所述的药物组合物，其可以采用将索非那新或其盐、对索非那新或其盐具有稳定作用的且玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂共溶解和/或悬浮得到的物质而制得。
6.含有权利要求1-5中任一项所述的药物组合物的口腔崩解片。
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