CZ23088U1 - Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli - Google Patents
Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ23088U1 CZ23088U1 CZ201124172U CZ201124172U CZ23088U1 CZ 23088 U1 CZ23088 U1 CZ 23088U1 CZ 201124172 U CZ201124172 U CZ 201124172U CZ 201124172 U CZ201124172 U CZ 201124172U CZ 23088 U1 CZ23088 U1 CZ 23088U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solifenacin
- salt
- amorphous
- pharmaceutical
- solid preparation
- Prior art date
Links
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title claims abstract description 137
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical group C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 62
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 37
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 claims description 4
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 238000001320 near-infrared absorption spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 45
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 description 45
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 43
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 37
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 34
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 33
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 17
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 17
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- -1 light Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XOBOCRSRGDBOGH-UHFFFAOYSA-N 5-phenylnonan-5-ol Chemical compound CCCCC(O)(CCCC)C1=CC=CC=C1 XOBOCRSRGDBOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Technické řešení se týká kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž tato kompozice obsahuje krystalický solifenacín nebo jeho sůl s amorfním podílem v s rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu výsledného produktu, jakož i způsobu jeho výroby.
Technické řešení se dále týká farmaceutické kompozice obsahující solifenacín nebo jeho sůl a inhibitor vzniku amorfní fáze.
Dosavadní stav techniky
Solifenacín je reprezentován následujícím vzorcem (I):
Vzorec (I) a má chemický název (IR, 3'R)-3,-chinuklidinyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylát.
Je známo, že řada derivátů chinuklidinu včetně solifenacinu nebo jeho solí má vynikající selek15 tivní antagonistický účinek proti receptorům muscarinu M3 a jsou použitelné jako profylaktické nebo terapeutické účinné látky proti nemocem močového traktu jako jsou nervová polakisurie, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, stažení měchýře a chronická cysticida jakož i respiračním nemocem jako jsou chronické okluzivní nemoci plic, chronická bronchitida, astma a rinitida (viz patentový dokument 1).
Způsob výroby solifenacín hydrochloridu je popsán v příkladu 8 v patentovém dokumentu 1, kde krystal vznikající krystalizací ve směsi rozpouštědel acetonitril a diethylether má bod tání 212 až 214 °C a má specifickou rotaci ([a]25 D 98,1 (c= 1,00, EtOH).
Patentový dokument 1 neobsahuje žádný popis či informaci týkající se významné degradace amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli nebo solifenacín sukcinátu jako aktivní farmaceu25 tické složky v přípravku v průběhu času, když je solifenacín sukcinát připravován běžným farmaceutickým výrobním procesem.
Nepatentový dokument 1, zveřejněný japonským ministerstvem zdravotnictví, Labor and Welfare, červen 2003, zahrnuje popis specifikace lékových produktů, totiž koncept produktů degradace (nečistot) v nových lékových produktech, jak bylo pozorováno v testech stability. Podle 30 tohoto dokumentu, prahový obsah produktů degradace, vyžadujících bezpečnostní kvalifikaci, v lékovém produktu je nižší než buď 1,0 % jako procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce nebo 50 pg jako celková denní dávka produktu degradace, když je množství léčivé látky podávané denně menší než 10 mg. Když je množství léčivé látky podávané denně 10 mg nebo vyšší až 100 mg nebo menší, prahový obsah produktů degradace, vyžadujících bezpečnostní kva35 lifíkaci, v lékovém produktu je nižší než buď 0,5 % jako procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce nebo 200 pg jako celková denní dávka produktu degradace. Specifikace produktu degradace, který může být zjištěn bez nutnosti bezpečnostní kvalifikace produktu degradace, tedy je obecně 1,0 % nebo méně produktu degradace obsaženého v léčivé látce, když má přípravek například obsah 5 mg léčivé látky. Když má přípravek například obsah 10 mg léčivé 40 látky, je procento produktu degradace obsaženého v léčivé látce 0,5 % nebo méně.
- 1 CZ 23088 Ul
Přípravky se solifenacinem, v současné době připravované k uvedení na trh na základě výsledků klinických zkoušek, jsou 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety. Aby tyto přípravky měly stabilitu popsanou v nepatentovém dokumentu 1, je třeba počítat s tím, že množství hlavního produktu degradace (zde dále označovaného zkratkou Fl) solifenacin sukcinátu k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace by mělo být nastaveno na 0,5 % nebo méně, a že by toto množství mělo být řízeno na 0,4 % nebo méně, což bere v úvahu odchylky šarže od šarže a chyby testů.
Patentový dokument i: Popis EP 801 067
Nepatentový dokument 1: Sdělení č. 0624001 vydané japonským výborem pro farmacii (Japanese Committee of Pharmaceutical Affairs) Revísion of Guideline about ímpurities in New Drug products containing Novel Active pharmaceutical ingredients.
Podstata technického řešení
Řešený problém
Původci technického řešení granulovali solifenacin sukcinát pomoci procesu granulace ve fluidním loži za podmínek běžných pro odborníky v oboru a vyrobili tablety pro vývoj solifenacin sukcinátu jako vynikajícího terapeutického činidla proti polakisurii a močové inkontinenci. Poté původci technického řešení prováděli předběžné testy stability výsledných tablet po dobu 6 měsíců v urychleném testu (při 40 °C a 75% RV (relativní vlhkosti) za podmínek utěsněné lahve) jako jednom z obvyklých testů stability. Původci technického řešení následné pozorovali pokles podílu solifenacin sukcinátu, takže množství vzniklého Fl k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktů jeho degradace překročilo 0,4 % (podrobnosti viz níže uvedená tabulka 2). Původcům technického řešení bylo zřejmé, že je obtížné získat přípravek s farmaceuticky dostatečnou stabilitou takovýmto obvyklým farmaceutickým výrobním procesem.
Je velmi žádoucí poskytnout pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli jako vynikající terapeutickou účinnou látku proti polakisurii a močové inkontinenci, jinými slovy, vyvinout pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli stabilní v čase, který může inhibovat množství vzniklého Fl vztažené k celkovému množství solifenacinu nebo jeho soli a produktů jeho degradace na 0,4 % nebo méně.
Prostředky pro řešení problému
Degradace léčivé látky v přípravku obecně zahrnuje například redoxní reakci, hydrolýzní reakci, racemizaci, fotodegradaci a polymeru i degradaci. Bylo popsáno, že tyto reakce korelují s teplem, kyslíkem, světlem, vodou a probíhají v interakci s jinými sloučeninami. Jak je popsáno výše, je nutno brát v úvahu četné příčiny související s degradací léčiva, aby byly získány stabilní lékové produkty. Za tohoto stavu technické úrovně, původci technického řešení provedli výzkumy stabilizace produktů se solifenacinem. Původci technického řešení neočekávaně vysvětlili, že amorfní solifenacin sukcinát vzniklý v průběhu výrobního procesu lékového produktu byl hlavní příčinou degradace účinné farmaceutické látky během času.
Kromě toho, původci technického řešení zjistili, že amorfní podíl v lékových produktech může být inhibován nastavením obsahu vlhkosti v lékovém produktu v průběhu výrobního procesu, když jsou lékové produkty připravovány mokrým granulaČním procesem za použití vodných roztoků obvyklých pojiv nebo procesem zahřívání a/nebo procesem zvlhčování výsledné kompozice po výrobním procesu. Původci technického řešení zjistili, že stabilní pevný přípravek solifenacinu nebo jeho soli, ve kterém může být inhibována jeho degradace v průběhu času, může být vyroben, když má podíl amorfního solifenacinu v krystalickém a amorfním solifenacinu danou hodnotu nebo menší.
Dále, původci technického řešení zjistili, že přípravek solifenacinu, kde může být inhibována degradace solifenacinu v průběhu času, může být vyroben, když je použít polyethylenglykol (jiným názvem Macrogol; dále označovaný zkratkou PEG) jako pojivo bez ohledu na proces jeho
-2CZ 23088 U1 výroby, ačkoliv PEG sám je látka obecně používaná pro účely výroby léčiv v amorfním stavu. Bylo tedy dosaženo technického řešení, jiné než výše popsaný stabilizační proces.
Jinými slovy, technické řešení se týká dále popsaného předmětu.
1. Kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice obsahuje krystalický solifenacin nebo jeho sůl, přičemž amorfní podíl je v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu.
2. Kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, jak je popsáno výše v bodu 1, přičemž amorfní podíl je 77 % nebo menší.
3. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 1 nebo 2, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok míšení solifenacinu nebo jeho soli s pomocnými látkami bez použití rozpouštědla, načež následuje tvarování lisováním.
4. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsaná výše v bodu 1 nebo 2, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok přidání rozpouštědla k solifenacinu nebo jeho soli, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla, je menší než 0,1 mg.
5. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 4, přičemž rozpouštědlo přidané k solifenacinu nebo jeho soli je aceton nebo hexan nebo jejich směs.
6. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 1 nebo 2, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok přidání rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v jeho amorfním stavu, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla, je 10 mg nebo více.
7. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodu 6, přičemž rozpouštědlo pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu je voda, methanol nebo ethanol nebojejich směs.
8. Kompozice pro použití v pevném přípravku, jak je popsána výše v bodech 1 až 7, která je vyrobena způsobem zahrnujícím krok podpoření krystalizace amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli.
9. Směs solifenacinu nebo jeho soli, přičemž směs obsahuje amorfní a kiystalický solifenacin nebo jeho amorfní a krystalickou sůl, a přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli jev rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu.
10. Farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice obsahuje krystalický a amorfní solifenacin nebo jeho krystalickou a amorfní sůl spolu s inhibitorem vzniku amorfní fáze.
11. Farmaceutická kompozice popsaná výše v bodu 10, přičemž inhibitor vzniku amorfní fáze je látka obsahující ethylenoxidový řetězec.
12. Farmaceutická kompozice popsaná výše v bodu 11, přičemž látka obsahující ethylenoxidový řetězec je polyethylenglykol.
Při lisování přípravku ve směsi s přísadou jsou známy postupy, včetně postupu stabilizace (E)-l[4-(2-dimethylamino)ethoxy] fenyI-2-(4-isopropylfenyl)-1 -(4-fosfonooxy)fenyl-1 -bulenu, který má ty vlastnosti, že produkty jeho degradace v průběhu času zrychlujícím se způsobem přibývají vlivem vlhkosti obsažené v přísadě, přibývají při kontaktu tablety obsahující uvnitř přísadu při lisování, a jejich krystalicita se snižuje prostřednictvím stlačení, a který je účinný jako terapeutická účinná látka proti rakovině plic, prostřednictvím snížení obsahu vlhkosti (Chemieal & Pharmaceutical Bulletin, 42(12), 2582(1994)), a postupu stabilizace kompozice obsahující sloučeninu procesem tavení a granulace (JP-A-Hei 9-110698) například stabilizačním postupem (JPA-Hei 10-007547) prostřednictvím v podstatě bezvodého způsobu výroby pevného přípravku s anilidovými sloučeninami ve formě tablet pro použití při roztroušené skleróze, který je spojen s četnými obtížemi při správném podávání ani lidových sloučenin jako základní sloučeniny, protože
-3CZ 23088 Ul v pevném přípravku vznikají v průběhu skladování sloučeniny jiné než jsou základní sloučeniny v množství 6 až 9 %.
Tyto technické dokumenty však neobsahují žádný popis solifenacinu nebo jeho soli se strukturou zcela odlišnou od struktury popsaných sloučenin a s fyzikálně chemickými nebo farmakologic5 kým i vlastnostmi zcela odlišnými od vlastností popsaných sloučenin ani neobsahují nějaký popis nebo návrh týkající se problému degradace pevného přípravku obsahujícího amorfní formu v průběhu času ani týkající se jeho stabilizace nastavením amorfního podílu pod množství vhodné ve výsledném pevném přípravku.
Oficiální zveřejnění JP-A-Hei-5-194218 popisuje postup stabilizace alkylfenylderivátů hetero10 cyklických sloučenin obsahujících dusík s účinkem anti-angiotensinu II, snižování obsahu, které je urychleno prostřednictvím deformace v důsledku hnětení v průběhu výroby, a působení tlaku, abraze, tepla a podobně pri granulaci nebo tvarování lisováním, přičemž tento postup zahrnuje krok přimíšení olejovíté látky s nízkým bodem tání jako například PEG k takovémuto alkylfenylderivátu pro stabilizaci výsledného orálního přípravku, když jsou alkylfenylderiváty zapracovány 15 do přípravku ve směsi s dalšími sloučeninami. V tom případě, mechanismus stabilizace látkou s nízkým bodem tání je prostřednictvím inhibice tepelné degradace farmaceuticky účinné látky přimíšením olejovíté látky s nízkým bodem tání stejnoměrně do farmaceuticky účinné látky. V tomto případě, stabilizační mechanismus látky s nízkým bodem tání je realizován prostřednictvím inhibice tepelné degradace aktivní farmaceutické složky stejnoměrným smísením olejovíté látky s 20 nízkým bodem tání s farmaceuticky účinnou látkou. Není zde obsažen žádný popis týkající se příspěvku látky s nízkým bodem tání ke krystalicitě farmaceuticky účinné látky. Tento mechanismus je zcela odlišný od stabilizačního mechanismu podle technického řešení.
Kromě toho, Intemational Joumal of Pharmaceutics, 216(2001) 43-49, popisuje, že pri společném rozpouštění a krystaiizaci laktózy s PEG existuje srážená laktóza v krystalickém stavu. 25 Alternativně, Intemational Joumal of Pharmaceutics, 127 (1996) 261-272 a Intemational Joumal of Pharmaceutics, 262(2003)125-137 uvádějí, že pri společném rozpouštění a krystaiizaci léčiva s PEG je léčivo v amorfním stavu. V případě společného rozpouštění a krystalizace farmaceuticky účinné látky s polymerem jako je PEG je obecně výsledná farmaceuticky účinná látka často v amorfním stavu, ačkoliv to závist na vlastnostech aktivní farmaceuticky účinné látce. Výzkumné 30 práce týkající se míšení pro účely přípravy amorfního přípravku prostřednictvím solubilizace málo rozpustných léčiv a podobně jsou obecně známy. Všechny sloučeniny popsané v těchto technických dokumentech mají chemickou strukturu zcela odlišnou od struktury solifenacinu. Tento dokument neobsahuje žádný popis solifenacinu nebo jeho soli s odlišnými fyzikálně chemickými nebo farmako logickým i vlastnostmi ani neobsahují nějaký návrh týkající se zjištění, 35 které by předjímalo krystaiizaci nebo amorfní přípravu solifenacinu prostřednictvím smísení s
PEG. Ani pokud jde o stabilizaci, tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje takovou konstituci, aby byla inhibována degradace farmaceuticky účinné látky v průběhu času využitím krystalizace prostřednictvím polymerů jako je PEG.
Kompozice podle technického řešení je dále popsána podrobně.
„Sůl solifenacinu“ pro použití podle technického řešení zahrnuje kyselé adiční soli solifanacinu s minerálními kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, s organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina 45 jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá, kyselina pikrová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina glutamová, a jeho kvartémí amoniové soli, jak je popsáno v patentovém dokumentu 1. Konkrétně, solifenacin sukcinát je výhodný pro poskytnutí farmaceutického produktu a také dosahuje stabilizačního účinku podle technického řešení. Zejména je tedy volena sůl kyseliny jantarové.
„Solifenacin nebo jeho sůl“ pro použití podle technického řešení je snadno dostupná způsobem popsaným v patentovém dokumentu I nebo jinými známými způsoby nebo rutinními postupy. Množství solifenacinu nebo jeho soli pro zapracování do kompozice pro použití v pevném pří
-4CZ 23088 Ul pravku podle technického řešení vhodně obsahuje jeho účinné množství v jednotkové dávce přípravku. Toto množství je s výhodou 0,001 % hmotn. až 97 % hmotn., výhodněji 0,05 % hmotn. až 50 % hmotn., ještě výhodněji 0,05 % hmotn. až 20 % hmotn., nejvýhodněji 0,05 % hmotn. až 10 % hmotn. Když je farmaceutická kompozice podle technického řešení ve formě částic, jako jsou granule, množství léčiva zamíchaného v částici farmaceutické kompozice je vhodně voleno obecně v závislosti na typech léčiva nebo jeho farmaceutického použití (indikaci). Je vhodné jeho terapeuticky účinné množství nebo profylakticky účinné množství, bez konkrétního omezení.
Kromě toho, denní dávka solifenacinu nebo jeho soli je s výhodou 0,01 mg až 100 mg, výhodněji 0,5 mg až 50 mg, ještě výhodněji 0,5 mg až 20 mg, nejvýhodněji 0,5 mg až 10 mg.
,,Krystal“ nebo „krystalická látka“ solifenacinu nebo jeho soli znamená látku solifenacinu nebo jeho soli s krystalickou strukturou ve významu tohoto termínu v oboru krystalografie. Podle technického řešení, krystal nebo krystalický znamená látku s nižší degradací solifenacinu v průběhu času. Termín krystal nebo krystalický znamená jinou látku než je amorfní látka s významnou degradací solifenacinu v průběhu času, když je látka přítomna nad mezí, nad kterou nemá vliv na stabilitu lékového produktu v přípravku.
Podle technického řešení přitom termín „amorfní“ solifenacin nebo jeho sůl nebo „amorfní látka“ solifenacinu nebo jeho soli znamená látku s krystalograficky amorfní strukturou. Podle technického řešení přitom termín „amorfní solifenacin nebo amorfní sůl solifenacinu“ nebo „amorfní látka solifenacinu nebo jeho soli” znamená látku s významnou degradací solifenacinu, když je přítomna nad mezí, nad kterou nemá vliv na stabilitu lékového produktu a kromě toho znamená látku jinou než je „krystal“ nebo „krystalická látka“ s nižší degradací solifenacinu v průběhu času.
Podle technického řešení dále „amorfní podíl“ znamená poměr amorfní látky k celkovému množství amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli.
Podle technického řešení, text „v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu lékového produktu“, znamená, že produkt se solifenacinem nebo jeho solí je stabilní za obtížných podmínek v průběhu distribuce komerčního produktu. Konkrétně, množství hlavního vytvořeného produktu degradace solifenacinu k celkovému množství solifenacinu nebo jeho soli a produktů jeho degradace může být inhibováno na 0,4 % nebo méně, podle předběžného testu stability za použití podmínek utěsněné lahve pri 40 °C a 75% RV po dobu 6 měsíců.
Podle technického řešení tedy je specifický amorfní podíl v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, je 77 % nebo méně, s výhodou 73 % nebo méně, ještě výhodněji 71 % nebo méně, nej výhodněji 63 % nebo méně, vztaženo na celkové množství amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli, měřeno spektroskopií v blízkém infračerveném spektru. Dále, solifenacin nebo jeho sůl s počátečním amorfním podílem bezprostředně po vyrobení přesahujícím mez, nad kterou nemá vliv na stabilitu produktu, přičemž však v průběhu času pokračuje krystalizace tak, že amorfní podíl klesne do rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, také patří do rozsahu technického řešení. Okamžik měření amorfního podílu není specificky omezen. S ohledem na to, že amorfní podíl má sloužit k ověření stability produktu v průběhu distribuce, s výhodou je amorfní podíl měřen v době začátku distribuce produktu nebo ve vhodném čase později.
Způsob stanovení amorfního podílu solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení je obecně kterýkoliv způsob identifikace krystalické struktury solifenacinu nebo jeho soli v kompozici, avšak zahrnuje například rentgenovou difrakční analýzu, metodu DSC, NMR v pevné fázi a spektrometrii v blízkém infračerveném spektru. Způsob měření struktury jednodušším způsobem je spektrometrie v blízkém infračerveném spektru.
Jako způsob měření amorfního podílu solifenacin sukcinátu například metodou spektrometrie v blízkém infračerveném spektru bylo použito měření spektra pomocí Fourierovy tranformační infračervené spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Německo) (rozsah měření: 10 000 cm'1 až 4000 cm1, rozlišení: 2 cm1, počet skenů: 126) a druhá derivace výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvoluční metoda) pro analýzu pomocí softwaru pro analýzu v blízkém
-5CZ 23088 Ul infračerveném spektru (například OPUS, Bruker Optik GmbH, Německo). Před spektrálním měřením tablety, spektra produktů připravených vzájemným míšením různých poměrů krystalického a amorfního solifenacin sukcinátu předem připraveného rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacin sukcinátu jsou analyzována regresní analýzou metodou nejmenších čtverců pro vytvoření standardní křivky. Vložením spektra tablety na standardní křivku může být stanoven amorfní podíl solifenacin sukcinátu.
Jako způsob měření amorfního podílu solifenacin sukcinátu například analýzou NMR v pevné fázi je spektrum tablety měřeno aparátem pro analýzu NMR v pevné fázi (například CMX-300, dodávaný Chemagnetics, USA) (například, použitá kyveta: vyrobená z keramiky, 7,5 mm, doba kontaktu: 9 ms, doba opakování pulzu: 38 s, počet otáček vzorku: 5 kHz). Výsledné spektrum je datově zpracováno (například okno indexové funkce, faktor rozšíření: 30 Hz, lichoběžníkové okno: tl = 0, t2 ~ 0, t3 = 0,5, t4 - 0,6). Dále, krystalický a amorfní solifenacin sukcinát předem připravený rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacin sukcinátu jsou vzájemně míšeny v různých poměrech. Za použití laktózy jako vnitřního standardu se pak stanoví poměr pík/výška krystalického solifenacin sukcinátu pro vytvoření standardní křivky. Vložením poměru pík/výška krystalického solifenacin sukcinátu ze spektra tablety na standardní křivku je možno stanovit obsah krystalického solifenacin sukcinátu a amorfní podíl.
„Kompozice pro použití v pevném přípravku“ podle technického řešení je jakákoliv farmaceutická kompozice pro použití v pevném přípravku bez specifického omezení, přičemž degradace solifenacinu nebo jeho soli v průběhu času může být tnhibována, protože amorfní podíl je v mezích, kdy nemá vliv na stabilitu produktu. Tento termín znamená orální a parenterální kompozice jako tablety, pilulky, prášky, granule a tobolky.
Text „směs solifenacinu nebo jeho soli obsahující amorfní a krystalický solifenacin nebo jeho amorfní a krystalickou sůl, přičemž amorfní podíl je v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu znamená směs amorfního a krystalického solifenacinu nebo jeho amorfní a krystalické soli, přičemž degradace solifenacinu nebo jeho soli je inhibována v průběhu času a směs v podstatě obsahuje amorfní solifenacin nebo jeho amorfní sůl s amorfním podílem v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu.
Pokud jde o množství solifenacinu nebo jeho soli, které má být přimíšeno do kompozice pro použití v pevném přípravku podle technického řešení, kompozice vhodně obsahuje účinné množství solifenacinu nebo jeho soli na jednotkovou dávku přípravku.
Způsob výroby „kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, přičemž kompozice obsahuje krystalický solifenacin nebo jeho krystalickou sůl, přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli je v mezích, kde nemá vliv na stabilitu produktu“ je jakýkoliv způsob bez použití rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu, nebo způsob zahrnující krok omezení styku solifenacinu nebo jeho soli s rozpouštědlem v průběhu rozpouštění solifenacinu nebo jeho soli v rozpouštědle pro připravení solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu pro vytvoření amorfní látky, přičemž amorfní podíl je v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, nebo způsob zahrnující krok ohřevu a/nebo zvlhčení kompozice s amorfním podílem nad rozmezím, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu v průběhu výroby nebo po výrobě, pro nastavení amorfního podílu v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, bez specifického omezení na zařízení nebo prostředky.
Jako podmínky výroby pro nastavení amorfního podílu solifenacinu nebo jeho soli v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu, mohou být navrženy různé podmínky výroby. Konkrétně, jedna z podmínek výroby je charakteristická výrobním procesem bez použití jakéhokoliv rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu. Text „výrobní proces bez použití jakéhokoliv rozpouštědla pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu“ zahrnuje výrobní proces bezprostředním tabletováním, který zahrnuje míšení solifenacinu nebo jeho soli s vhodnými pomocnými látkami bez použití jakéhokoliv rozpouštědla a tvarování lisováním výsledné směsi, je-li to nezbytné pro získání tablety. V případě, že způsob zahrnuje krok přidání rozpouštědla, způsob zahrnuje použití rozpouštědla, které prakticky nevytváří solifenacin nebo jeho sůl v amorfním stavu, přičemž množství solifenacinu nebo jeho soli, které může být
-6CZ 23088 Ul rozpuštěno v 1 ml rozpouštědla pro mokrou granulaci, například acetonu, hexanu nebo jejich směsi, je menší než 0,1 mg.
V případě výrobního procesu pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu, ve výrobním kroku přidání rozpouštědla vytvářejícího solifenacin nebo jeho sůl v amorfním stavu, může být vyrobena stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku za podmínek výroby, při kterých je sníženo množství a rychlost přidávání rozpouštědel, jako například vody pro použití ve výrobním kroku, a za podmínek výroby pro spolehlivé dosažení zamýšlené kvality výsledných granulí, pro nastavení amorfního podílu v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu. Rozpouštědlem pro přípravu solifenacinu nebo jeho soli v amorfním stavu, jak je zde uváděno, se rozumí rozpouštědlo, ve kterém může být rozpuštěno množství solifenacinu nebo jeho soli 10 mg nebo více v 1 ml, například voda, methanol nebo cthanol nebo jejich směsi, s výhodou voda. Konkrétně, v kroku stříkání vodného roztoku jako pojivového roztoku na prášek obsahující solifenacin nebo jeho sůl při výrobě kompozice pro použití v pevném přípravku, produkt se vhodně vyrábí připravením granulí s obsahem vlhkosti nastaveným na danou hodnotu nebo nižší prostřednictvím stříkání pojivového roztoku. Obsah vlhkosti v granulích v průběhu nebo po stříkání pojivového roztoku je nastaven s výhodou na 9 % nebo méně, výhodněji 6 % nebo méně, zvláště výhodně 5 % nebo méně, nejvýhodněji 4 % nebo méně.
Dokonce i když je, nikoliv způsobem výše popsaným, ale běžným způsobem mokré granulace, vyrobena kompozice, ve které je amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli 77 % nebo vyšší, podpoří se proces krystalizace kompozice pro získání kompozice s amorfním podílem solifenacinu nebo jeho soli v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu. Podpořením procesu krystalizace se zde rozumí jakýkoliv zpracovací proces podpoření krystalizace amorfního solifenacinu nebo jeho soli, bez specifického omezení. Tento zpracovací proces zahrnuje například proces ohřevu nebo a/nebo zvlhčování, proces ozařování mikrovlnami, proces nízkofrekvenčního ozařování, proces působení ultrazvuku, a proces termoelektronického ozařování. Proces ohřevu a/nebo zvlhčování zahrnuje zpracovací proces spočívající v ponechání látky stát v termostatu pri konstantní vlhkosti, například za podmínek 25 °C pri 75% RV po dobu jednoho týdne a následném opětovném vysušení. Může být vhodný jakýkoliv proces stejnoměrného ohřevu nebo a/nebo zvlhčování kompozice, bez omezení na konkrétní zařízení nebo prostředky. Pro proces ozařování mikrovlnami může být použita například vlnová délka 10 MHz až 25 GHz. Kromě toho, doba zpracování závisí na výchozím stupni krystalizace a zvoleném substrátu. Výše uvedená vlnová délka se použije pro ozařování například po dobu 10 sekund až 60 minut. Ozařování může být prováděno kontinuálně nebo přerušovaně. Načasování těchto procesů podpoření krystalizace může být v kterémkoliv čase, kdy může být získána stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, bez konkrétního omezení, pri výrobě granulí solifenacinu nebo jeho soli nebo po vyrobení kompozice pro použití v pevném přípravku.
Výrobní proces zahrnuje například proces bezprostředního tabletování míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou přísadou a tvarování lisováním směsi, je-li nutné pro získání tablety, proces mokré granulace míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou přísadou a poté stříkáním pojivového roztoku na výslednou směs pro připravení granulí, a proces granulace taveniny míšením solifenacinu nebo jeho soli s vhodnou látkou s nízkým bodem tání a ohřevem a granulaci směsi. Protože solifenacin nebo jeho sůl má silný sklon k agregaci, takže je obtížné spolehlivě udržovat stejnoměrnost obsahu a v procesu bezprostředního tabletování směs ulpívá k razníkům pri lisování, a je velmi obtížné kontrolovat množství látky s nízkým bodem tání, která má být rozpuštěna při procesu granulace taveniny, je jako proces výroby podle technického řešení výhodný proces mokré granulace.
Proces mokré granulace zahrnuje například proces pulverizace solifenacinu nebo jeho soli pomocí pulverizačního stroje, následně míšení výsledného prášku s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou excipienty a desintegrátory, stříkání pojivového roztoku na směs pro připravení granulí, přimíšení lubrikantu do granulí a lisování směsi do tablet. V souladu s tímto procesem je zřejmé, že krystalický solifenacin nebo jeho krystalická sůl se rozpouští ve stříkaném pojivovém roztoku pri kroku stříkání pojivového roztoku pro granulaci a poté sušením výsledných granulí
-7CZ 23088 U1 vzniká amorfní produkt. Snížením rychlosti stříkání pojivového roztoku v průběhu granulace, snížením celkového množství pojivového roztoku nebo zvýšením teploty vháněného vzduchu nebo podobně pro snížení rozpouštění solifenacinu nebo jeho soli v pojivovém roztoku může být následně sníženo množství vytvářené amorfní formy, takže může být poskytnuta farmaceutická 5 kompozice pro použití v pevném přípravku.
Výhodná rychlost stříkání pojivového roztoku závisí na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Rychlost stříkání je s výhodou 40 až 100 g/min, s výhodou 50 až 80 g/min při výrobě procesem granulace ve fluidním loži v měřítku 5 kg. Výhodné celkové množství pojivového roztoku závisí na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Pro výrobu procesem granulace ve fluidním io loži v měřítku 5 kg je jeho celkové množství s výhodou 1000 kg až 2500 kg, s výhodou 1500 kg až 2200 kg. Výhodná teplota vháněného vzduchuje různá v závislosti na výrobním procesu nebo výrobním měřítku. Pro výrobu procesem granulace ve fluidním loži v měřítku 5 kg je teplota s výhodou 50 až 80 °C, výhodněji 60 až 80 °C.
Pulverizační stroj zahrnuje například kladivový mlýn, kulový mlýn, tryskový mlýn a koloidní mlýn. Obecně, může být vhodný jakýkoliv způsob farmaceutické pulverizace, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Mísící zařízení pro jednotlivé složky použité návazně na pulverizaci zahrnuje například mixer typu V, žebrový mísíc, kontejnerový mísič a vysokorychlostní míchání. Obecně, může být vhodný jakýkoliv způsob farmaceuticky stejnoměrného míšení jednotlivých složek, bez konkrét20 ního omezení na zařízení nebo prostředky.
Granulační zařízení (proces) zahrnuje například proces granulace vysokorychlostním mícháním, proces granulace ve fluidním loži, proces granulace vytlačováním a proces granulace válcováním. Může být vhodný jakýkoliv proces granulace používající pojivový roztok, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Tabletovací zařízení zahrnuje například rotační tabletovací stroj pro jednotlivé tabletování. Obecně může být vhodný jakýkoliv způsob výroby produktů (s výhodou tablet) tvarováním lisováním, bez konkrétního omezení na zařízení nebo prostředky.
Pojivo pro použití v procesu mokré granulace zahrnuje například hydroxypropylmethy(celulózu a polyvinylpyrrolidon. Obecně může být vhodné jakýkoliv pojivo s farmaceuticky přijatelným 30 účinkem pojení prášku, bez konkrétního omezení.
Obecně, množství takovéhoto pojivá, které může být použito, může být množství pro poskytnutí farmaceuticky akceptovatelného produktu granulace, bez konkrétního omezení. Obecně, toto množství je 0,5 až 50 % hmotn. na jednotkovou dávku, s výhodou 0,5 až 10 % hmotn. na jednotkovou dávku, výhodněji 2 až 5 % hmotn. na jednotkovou dávku.
Pro takovouto farmaceutickou kompozici pro použití v pevném přípravku podle technického řešení dále mohou být vhodně použity různé farmaceutické pomocné látky. Takovéto farmaceutické pomocné látky mohou být jakékoliv farmaceuticky přijatelné a farmakologicky přijatelné pomocné látky bez konkrétního omezení. Například mohou být použita pojivá, desintegrátory, kyselá činidla, pěnicí činidla, umělá sladidla, příchuti, lubrikanty, barviva, stabilizátory, pufry, 40 antioxidanty a povrchově aktivní činidla. Například, pojivá zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu a arabskou gumu. Desintegrační činidla zahrnují například kukuřičný škrob, bramborový škrob, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy a sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Kyselá činidla zahrnují například kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou a kyselinu maleinovou. Pěnotvomá činidla zahrnují například hydrogenuhličitan sodný. Umělá sladidla zahrnují například sacharin 45 sodný, dvoj draselnou sůl kyseliny glycyrrhizinové, aspartam, stévii a somatin. Příchuti zahrnují například citron, limetu, pomeranč a mentol. Lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, estery sacharózy a mastných kyselin, polyethylenglykol, talek a kyselinu stearovou. Barviva zahrnují například žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, potravinářskou žluť č. 4 a č. 5, potravinářskou červeň č. 3 a č. 102, a potravinářskou modř č. 3. Pufry zahrnují napříst) klad kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu fúmarovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou nebo jejich soli, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, kyselinu aspartovou, alanin,
-8CZ 23088 Ul arginin nebo jejich soli, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, hydroxid horečnatý, kyselinu fosforečnou, kyselinu boritou nebo jejich soli. Antioxidanty zahrnují například kyselinu askorbovou, d i butylhydroxy toluen, propylgalát. Povrchově aktivní činidla zahrnují například polysorbát 80, laurylsulfát sodný a polyoxyethylenem ztužený ricinový olej. Vhodně může být přidán jeden, dva nebo více typů takovýchto pomocných látek v kombinaci ve vhodném množství.
Dále, „inhibitor vytváření amorfní fáze“ znamená látku inhibující vznik amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli, kdyžje solifenacin nebo jeho sůl rozpuštěn v rozpouštědle a poté solidifikován sušením a podobně, pří přípravě kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku za použití rozpouštědla.
Inhibitor vytváření amorfní fáze je s výhodou látka s ethylenoxidovým řetězcem. Látka s ethylenoxidovým řetězcem, jak je zde uvedena, je jakákoliv látka s ethylenoxidovým řetězcem mez konkrétního omezení. Pokud je přidáním látky dosaženo účelu inhibování vzniku amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení, tato látka může být jakákoliv monomolekulámí látka nebo může mít jakoukoliv molekulovou hmotnost nebo jakýkoliv stupeň polymerace, bez konkrétního omezení. Molekulová hmotnost je s výhodou v rozmezí střední molekulové hmotnosti 400 až 1 000 000, výhodněji v rozmezí střední molekulové hmotnosti 2000 až 200 000. Jako látka s ethylenoxidovým řetězcem mohou být dvě nebo více látek ve směsi. Podle technického řešení látka s ethylenoxidovým řetězcem konkrétně zahrnuje například PEG, polyethylenoxid, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej, ester polyethylenglykolu a mastné kyseliny. Mezi nimi jsou zvláště výhodné PEG, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen nebo polyoxyethylenem ztužený ricinový olej. Nejvýhodnější je PEG.
Blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen podle technického řešení může být kopolymer propylenoxidu a ethylenoxidu. V závislosti na poměru složení mohou existovat různé takovéto kopolymery. Může být vhodný kterýkoliv takový kopolymer s poměrem složení, při kterém inhibuje vytváření amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli. Konkrétně může být použit například polyoxyethylen(105)polyoxypropylen(5)glykol a polyoxyethylen(l60)polyoxypropylen(30)glykol (Pluronic F68).
inhibitor vytváření amorfní fáze se použije v množství s výhodou 0,1 až 90 % hmotn., výhodněji 1 až 60 % hmotn., vztaženo na celkové množství přípravku. Kdyžje PEG použit jako pojivo pro použití pri procesu mokré granulace rozpuštěním PEG v destilované vodě, je jeho množství s výhodou 3 až 20 % hmotn., výhodněji 4 až 10 % hmotn. granulovaného prášku. Jestliže je inhibitor vytváření amorfní fáze vztažen k jednomu hmotnostnímu dílu krystalického a amorfního solifenacinu nebo jeho soli, je jeho množství s výhodou v poměru 0,001 ku 100 000 % hmotn., výhodněji v poměru l ku 1000 % hmotn., ještě výhodněji v poměru 10 ku 600 % hmotn.
Podle technického řešení, slovo „obsahující“ znamená, že solifenacin nebo jeho sůl jako farmaceuticky účinná látka je ve směsi s inhibitorem vytváření amorfní fáze. S výhodou je solifenacin nebo jeho sůl v kontaktu s inhibitorem vytváření amorfní fáze, takže je solifenacin nebo jeho sůl distribuován ve stavu směsi. V případě použití farmaceutické kompozice jako povlékacího činidla přípravku se solifenacinem, přičemž farmaceuticky účinná látka, solifenacin nebo jeho sůl, není v kontaktu s takovýmto inhibitorem vytváření amorfní fáze ani ve směsi s ním, takže ten existuje v lokalizovaném stavu (například inhibitor vytváření amorfní fáze podle technického řešení (PEG)), farmaceutické přípravky například ve stavu kdy solifenacin nebo jeho sůl není ve fyzikálním kontaktu s inhibitorem vytváření amorfní fáze v mezivrstvě za použití jiných přísad a podobně jsou vyloučeny.
Farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku podle technického řešení bude nyní popsána podrobně.
Příklady provedení technického řešení
Technické řešení je podrobněji popsáno v následujících příkladech a srovnávacích příkladech. Nicméně technické řešení není na ně nijak omezeno.
-9CZ 23088 U1 [Referenční příklad 1] dílů solifenacin sukcinátu bylo rozpuštěno ve 140 dílech vody a sušeno rozprašováním pomocí rozprašovacího sušárny (DL-41, od společnosti Yamato Science), pro získání suchého produktu.
Krystalicita výsledného, rozprašováním vysušeného, produktu solifenacin sukcinátu byla měřena pomocí přístroje pro měření rozptylu rentgenového záření (RENT 1400 od společnosti Rigaku Denki). Byl získán kruhový vzor, indikující, že produkt byl amorfní.
< Slabili ta krystalického a amorfního produktu při sk ládován í>
Výsledky měření stability krystalického produktu před rozprašovacím sušením a amorfního produktu jsou uvedeny v tabulce 1. Množství produktů degradace v průběhu času při skladování bylo měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografit. Je uvedeno maximální množství jednotlivých produktů degradace. V krátké době po začátku skladování vznikaly produkty degradace amorfního solifenacin sukcinátu a jeho stabilita byla horši než stabilita krystalického produktu. Je nutno mít zato, že hlavní příčinou degradace farmaceuticky účinné látky v průběhu Času byl amorfní solifenacin sukcinát vytvořený při procesu výroby přípravku.
Výsledky měření stability krystalického produktu a amorfního produktu solifenacin sukcinátu
Podmínky skladování: 40 °C a 75 % RV
Obal: skleněná lékovka
Předmět testu: příslušné látky (hodnoty maxim)
Tabulka 1
| ; Podmínky skladování | Krystalický produkt | Amorfní produkt | |
| i II 1 .......................... Výchozí | ND | ND | |
| Utěsněná skleněná lékovka ! | po jednom týdnu | ND | 0,03 % |
| po dvou týdnech | ND | 0,05 % | |
| E ..................... Otevřená skleněná lékovka 1 | po jednom týdnu | ND | 0,16 % |
| po dvou týdnech | ND | 0,16% | |
| 1 ND: nelze detekovat |
Příklad 1
204 dílů hydroxypropylmethylcelulózy 2910 bylo rozpuštěno a mícháno v 1836 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-1 od společnosti Chuo-Rika Machine) pro připravení pojivového roztoku (o koncentraci 10,0 W/V %). Poté bylo vzájemně smíseno 340 dílů solifenacin sukcinátu a 1360 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 2125 dílů laktózy a 1020 kukuřičného škrobu bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG-5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 65 °C, objemovém průtoku vzduchu 4 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 75 g/min, tlaku stříkacího vzduchu 1,5 kg/cm2, a cyklu stříkání/trepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Obsah vlhkosti v granulích, když byly postříkány celým objemem pojivového roztoku, byl 3,9 %. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 50 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu hořečnatého bylo přidáno k 1188 dílům vysušeného granulovaného produktu a mícháno pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ 7,5 mm při tabletovacím tlaku asi 700 kp/razník na tablety o hmotnosti 150 mg. Dále, 800 dílů výsledných tablet
-10CZ 23088 UI bylo stříkáno a povlečeno roztokem připraveným rozpuštěním/dispergováním 84,3 dílů hydroxypropylmethylcelulózy, 15,8 dílů Macrogol 6000, 25,3 dílu talku, 10,5 dílu oxidu titaničitého, a 0,03 dílu červeného oxidu železitého ve 1223 dílech, za použití povlékacího stroje (high coater HCT-30 od společnosti Freund Industry Corporation) při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, 5 rychlosti otáčení pánve 13 ot/min, a rychlosti přivádění povlékací tekutiny 5 g/min k 2,7% poměru povlékacího činidla ke hmotnosti tablety, pro získání filmem povlečené tablety podle technického řešení.
Příklad 2
G ránu láce byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím i« stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl 0,7 kg/cm2; a cyklus stři kán í/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl
5.5 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 95 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1.5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl
5,7 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 55 °C; objemový průtok vzduchu 25 byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl
8.4 % když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 1]
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 115 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
1.5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 10,6% když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 2]
Granulace byla prováděna stři káním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulo vacim stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 65 °C; objemový průtok vzduchu byl 3 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl 40 1,5 kg/cm2; a cyklus stříkání/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl
10,6% když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
[Srovnávací příklad 3]
Granulace byla prováděna stříkáním pojivového roztoku za podmínek granulace v granulovacím 45 stroji s fluidním ložem tak, že teplota vháněného vzduchu byla 45 °C; objemový průtok vzduchu byl 4 m3/min; rychlost stříkání pojivového roztoku byla 75 g/min; tlak vháněného vzduchu byl
-11 CZ 23088 Ul
1,5 kg/cm2; a cyklus stříkán í/třepání byl 30 sekund/10 sekund. Obsah vlhkosti v granulích byl 10,8% když byl nastříkán celý objem pojivového roztoku. Po granulaci byly vyrobeny filmem povlečené tablety způsobem popsaným v příkladu 1.
<Měření obsahu vlhkosti granulí v průběhu granulace, obsahu amorfního solifenacin sukcinátu v 5 tabletě a množství produktů degradace v průběhu času>
Výsledky měření obsahu vlhkosti granulí po stříkání pojivovým roztokem, obsahu amorfního solifenacin sukcinátu a předběžné stability za podmínek utěsněné lahve při 40 °C a 75% RV po dobu 6 měsíců jsou uvedeny v tabulce 2 pro různé podmínky granulace. Obsah vlhkosti granulí po stříkání pojivového roztoku je uveden jako hodnota naměřená jako ztráta sušením (80 °C, 2 io hodiny), zatímco obsah amorfního solifenacinu sukcinátu je uveden jako hodnota naměřená spektroskopií v blízkém infračerveném spektru. Spektrometrie v blízkém infračerveném spektru byla prováděna měřením spektra pomocí Fourierovy transformační infračervené spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Německo) (rozsah měření: 10 000 cm'1 až 4000 cm1, rozlišení: 2 cm1, počet skenú: 126). Druhá derivace výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvo15 luční metoda) byla analyzována pomocí softwaru pro analýzu v blízkém infračerveném spektru (OPUS, Bruker Optik GmbH, Německo). Před měřením spektra tablet byla spektra produktů připravených míšením krystalického amorfního solifenacin sukcinátu předem připraveného rozprašovacím sušením ve vodném roztoku solifenacin sukcinátu v různých poměrech podrobena regresní analýze metodou nej menších čtverců pro vytvoření standardní křivky. Spektrum tablety 20 bylo vloženo na standardní křivku pro určení množství amorfního solifenacin sukcinátu. Kromě toho, množství produktů degradace po 6 měsících skladování za podmínek utěsněné lahve při 40 °C a 75% RV bylo měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Z množství stanovovaných produktů degradace je uvedeno množství hlavního produktu degradace (Fl) vztažené k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace. Za použití vytvořeného 25 Fl jako indikátoru byla posuzována stabilita solifenacin sukcinátu.
Obsah vlhkosti granulí v průběhu granulování 10 mg tablety solifenacin sukcinátu, obsah amorfního solifenacin sukcinátu v tabletě a předběžný test stability (po dobu 6 měsíců).
Tabulka 2
| Test | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 4 | Srovnávací příklad 1 | Srovnávací příklad 2 | Srovnávací příklad 3 |
| Obsah vlhkosti granulí po stříkání | 3,9 % | 5,5 % | 5,7 % | 8,4 % | 10,6% | 10,6% | 10,8 % |
| Obsah amorfního solifenacin sukcinátu v tabletě (v době začátku skladování) * 1 | 63% | 73% | 71 % | 77% | 92% | 90% | 92% |
| Poměr F1 *2 | 0,31 % | 0,29 % | 0,35 % | 0,38 % | 0,45 % | 0,44 % | 0,43 % |
*1: měřeno spektroskopií v blízkém infračerveném spektru *2: Poměr hlavního produktu degradace solifenacin sukcinátu k celkovému množství solifenacin sukcinátu produktů jeho degradace.
Jak je znázorněno v tabulce 2, 10 mg tablety připravené za různých podmínek výroby mají různé obsahy vlhkosti při granulování. Obecně, čím nižší byly obsahy vlhkosti v granulích, tím nižší byly amorfní podíly v tabletách.
Ve srovnávacích příkladech 1 až 3 jakožto běžných způsobech výroby byly obsahy vlhkosti v granulích po stříkání pojivovým roztokem vyšší než v příkladech. Obsahy amorfního solifenacinu 35 tak byly vyšší než 90 % nebo více. Kromě toho, množství hlavního produktu degradace Fl k celkovému obsahu solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace přesahuje 0,4 %. To nazna
- 12 CZ 23088 Ul čuje, že existuje vážný problém při přípravě kompozice solifenacinu nebo jeho soli, která je stabilní v průběhu času, pro klinickou praxi.
V případě udržování co nejnižšího obsahu vlhkosti v granulích, jako je tomu v příkladech 1 až 4, naproti tomu byly obsahy vlhkosti 77 % nebo nižší, přičemž množství hlavního produktu degradace F1 vztažené k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktů jeho degradace bylo 0,4 nebo méně.
Přípravek se solifenacinem, stabilní v průběhu času, může tedy být připraven nastavením amorfního podílu v přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl na 77 % nebo méně.
Příklad 5
270 dílů PEG (obchodním názvem Macrogol 6000 od společnosti Sanyo Chemical) bylo rozpuštěno a mícháno v 1080 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-1 od společnosti Chuo-Rika Machine) pro připravení pojivového roztoku (o koncentraci 20,0 W/V %). Poté bylo vzájemně smíseno 90 dílů solifenacin sukcinátu a 360 dílů laktózy (obchodním názvem Lactose 200M od společnosti DM V). Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 3906 dílů laktózy a krystalické celulózy (obchodním názvem Avicel PH 102 od společnosti Asahi Chemical) bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 70 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku 100 g/min, tlaku stříkacího vzduchu 1,5 kg/cm2, a cyklu stři kán í/třepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 70 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu hořečnatého (od společnosti NOF) bylo přidáno k 1188 dílů vysušeného granulovaného produktu k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ 5,5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 900 dílů výsledných tablet bylo stříkáno a povlečeno roztokem připraveným rozpuštěním/dispergováním 18,6 dílů hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 (obchodním názvem TC-5R od společnosti Shin-estu Chemical), 3,5 dílu PEG (obchodním názvem Macrogol 6000 od společnosti Sanyo Chemical), 5,6 dílu talku (od společnosti Kihara Chemical), 2,3 dílu oxidu titaničitého (od společnosti Freund Industry Corporation), a 0,05 dílu červeného oxidu železitého ve 270 dílech vody, za použití povlékacího stroje (high coater HCT-30 od společnosti Freund Industry Corporation) při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, rychlosti otáčení pánve 13 ot/min, a rychlosti přivádění povlékací tekutiny 5 g/min k 3,3% poměru povlékacího činidla ke hmotnosti tablety, pro získání filmem povlečené tablety podle technického řešení.
[Srovnávací příklad 4]
180 dílů HPMC 2910 (obchodním názvem TC-5R od společnosti Shin-estu Chemical) bylo rozpuštěno a mícháno v 1620 dílech vody pomocí motorového míchadla (AM-GC-1 od společnosti Chuo-Rika) pro připravení pojivového roztoku (o koncentraci 10,0 W/V %). Poté bylo vzájemně smíseno 75 dílů solifenacin sukcinátu a 300 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 2700 dílů laktózy a 900 dílů kukuřičného škrobu (od společnosti Nihon Shokuhin) bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluidním ložem (WSG5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 60 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku 75 g/min, tlaku stříkacího vzduchu 1,5 kg/cm2, a cyklu stříkání/trepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 60 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 12 dílů stearátu hořečnatého (od společnosti NOF) bylo přidáno k 1188 dílům vysušených granulí k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ
5,5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 900 dílů
-13CZ 23088 Ul výsledných tablet bylo povlečeno způsoben popsaným v příkladu 5 pro získání filmem povlečených tablet podle technického řešení.
[Srovnávací příklad 5]
108 dílů kukuřičného škrobu (od společnosti Nihon Shokuhin) bylo přidáno do 2592 dílů vody poté rozpuštěno při ohřátí na 80 °C. Poté byl výsledný roztok, pro připravení pojivového roztoku, ochlazen na teplotu okolí. Poté bylo vzájemně smíseno 90 dílů solifenacin sukcinátu a 360 dílů laktózy. Poté byla výsledná směs pulverizována kladivovým mlýnem (mlýnek AP-S s 1 mm sítem od společnosti Hosokawa Micron). 3708 dílů laktózy a 1080 dílů kukuřičného škrobu bylo přidáno do smíšeného práškového produktu a směs byla vsazena do granulovacího stroje s fluid10 ním ložem (WSG-5 od společnosti Powlec) pro stříkání pojivového roztoku při teplotě přiváděného vzduchu 70 °C, rychlosti stříkání pojivového roztoku 90 g/min, tlaku stříkacího vzduchu
1.5 kg/cm2, a cyklu stříkání/třepání 30 sekund/10 sekund pro granulaci. Po granulaci byly granule sušeny při teplotě vháněného vzduchu 70 °C po dobu 10 minut, pro získání granulí podle technického řešení. 13 dílů stearátu horečnatého bylo přidáno ke 129 dílům vysušených granulí k míchání pomocí mixeru (typ DC od společnosti Yamanouchi). Poté byla výsledná směs lisována pomocí rotačního tabletovacího stroje (HT P-22 od společnosti Hata Tekkosho) s razníkem φ
5.5 mm při tabletovacím tlaku asi 500 kp/razník na tablety o hmotnosti 60 mg. Dále, 800 dílů výsledných tablet bylo stříkáno a povlečeno způsoben popsaným v příkladu 5 pro získání filmem povlečených tablet podle technického řešení.
<Výsledky předběžného testu stability přípravku se solifenacinem připraveným mokrým granulačním procesem>
Byl proveden předběžný test stability tablet solifenacin sukcinátu vyrobených s jiným pojivovým roztokem než byl použit pro granulaci (za podmínek 25 °C a 60% RV). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tablety podle srovnávacího příkladu 4, vyrobené za použití HPMC, nemohly být dostatečně stabilizovány. Ani když byla zkoušena pojivá jiných typů, škrob nemohl zlepšit stabilitu, jak je uvedeno ve srovnávacím příkladu 5. Jak je znázorněno v příkladu 5, použití PEG zlepšilo stabilitu. Bylo zjištěno, že i za horších podmínek teploty a vlhkosti než 25 °C a 60% RV mohla být zachována stabilita přípravku se solifenacinem.
Výsledky předběžného testu stability tablet se solifenacinem
Podmínky skladování: 25 °C a 60% RV
Balení: lahvička z HDPE s kovovým uzávěrem
Testováno: příslušné látky (množství vzniklého hlavního produktu degradace Fl)
Tabulka 3
| I-------------------------------------------------------------'-------------------------------------------------------------------------------- | Příklad 5 | Srovnávací příklad 4 | Srovnávací příklad 5 |
| ' Výchozí | 0,07 % | 0,10% | 0,07 % |
| J : po 3 měsících | 0,11 % | 0,12% | 0,17% |
| ! po 6 měsících | 0,11 % | 0,34% | 0,35 % |
| po 12 měsících | 0,17 % | - | - |
| : HDPE: Vysokohustotní polyethylen |
Průmyslová využitelnost
Znaky technického řešení spočívají ve vysvětlení příčiny degradace farmaceuticky účinné látky v přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl v průběhu času, kterou byl amorfní solifenacin
- 14CZ 23088 U1 nebo jeho amorfní sůl. Vyrobením tohoto přípravku při nastavení amorfního podílu na stanovenou nebo nižší hodnotu mohl být prvně poskytnut stabilní přípravek solifenacinu nebo jeho soli, který je průmyslově velmi výhodný. V přípravku obsahujícím solifenacin nebo jeho sůl může být navíc obsažen inhibitor vytváření amorfní fáze pro umožnění poskytnutí stabilního přípravku solifenacinu nebo jeho soli, který je průmyslově velmi výhodný.
Technické řešení je tedy použitelné jako technika umožňující poskytnutí stabilní kompozice solifenacinu nebo jeho soli pro použití v pevném přípravku, jehož vyvinutí jako farmaceutického produktu pro léčení polakisurie a močové inkontinence bylo velmi potřebné.
Claims (10)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku, vyznačující se tím, že obsahuje (i) krystalický solifenacin nebo jeho sůl a (ii) farmaceutickou pomocnou látku, přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli je 77 % nebo menší, který je měřen analýzou NMR v pevné fázi použitím přístroje NMR v pevné fázi nebo spektrometrií v blízkém infračerveném spektru použitím měření spektra pomocí Fourierovy transformační infračervené spektrometrie.
- 2. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 1 připravitelná způsobem zahrnující krok míšení solifenacinu nebo jeho soli s farmaceutickou pomocnou látkou bez použití jakéhokoliv rozpouštědla, po kterém následuje tvarování směsi lisováním.
- 3. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 1 připravitelná způsobem zahrnujícím krok podporující krystalizaci amorfního solifenacinu nebo jeho amorfní soli.
- 4. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceutická pomocná látka je vybrána ze skupiny skládající se z pojivá, desintegrátoru, kyselého činidla, pěnícího činidla, umělého sladidla, příchuti, lubrikantu, barviva, stabilizátoru, pufru, antioxidantu a povrchově aktivního činidla.
- 5. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceutická pomocná látka je pojivo.
- 6. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 1, připravitelná mokrým granulačním procesem zahrnující:(i) krok míšení solifenacinu nebo jeho soli s farmaceutickou pomocnou látkou;(ii) krok stříkání pojivového roztoku na kompozici získanou v kroku (i) k přípravě granulí, a (i i i) krok lisování směsi získané v kroku (ii).
- 7. Farmaceutická tableta pro použití v pevném přípravku podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsah vlhkosti granulí, měřený během nebo po stříkání, je 9 % nebo menší.
- 8. Směs solifenacinu nebo jeho soli a farmaceutické pomocné látky, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní a krystalický solifenacin nebo jeho amorfní a krystalickou sůl, a přičemž amorfní podíl solifenacinu nebo jeho soli je 77 % nebo menší.
- 9. Směs solifenacinu podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutická pomocná látka je vybrána ze skupiny skládající se z pojivá, desintegrátoru, kyselého činidla, pěnícího činidla, umělého sladidla, příchuti, lubrikantu, barviva, stabilizátoru, pufru, antioxidantu a povrchově aktivního činidla.
- 10. Směs solifenacinu podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutická pomocná látka je pojivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55602504P | 2004-03-25 | 2004-03-25 | |
| US63838804P | 2004-12-27 | 2004-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ23088U1 true CZ23088U1 (cs) | 2011-12-19 |
Family
ID=35056127
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ201124174U CZ23090U1 (cs) | 2004-03-25 | 2005-03-24 | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
| CZ201124172U CZ23088U1 (cs) | 2004-03-25 | 2005-03-24 | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ201124174U CZ23090U1 (cs) | 2004-03-25 | 2005-03-24 | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8039482B2 (cs) |
| EP (2) | EP2156824B1 (cs) |
| JP (3) | JP5168711B2 (cs) |
| KR (5) | KR101156406B1 (cs) |
| AU (1) | AU2005226357B2 (cs) |
| BG (2) | BG1638U1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0509062A (cs) |
| CA (1) | CA2561167C (cs) |
| CZ (2) | CZ23090U1 (cs) |
| DK (1) | DK2156824T3 (cs) |
| ES (1) | ES2397307T3 (cs) |
| IL (1) | IL178249A (cs) |
| MX (1) | MXPA06010908A (cs) |
| NO (1) | NO340020B1 (cs) |
| PL (1) | PL2156824T3 (cs) |
| PT (1) | PT2156824E (cs) |
| RU (1) | RU2359670C2 (cs) |
| SK (2) | SK6199Y1 (cs) |
| WO (1) | WO2005092889A1 (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
| CZ23090U1 (cs) | 2004-03-25 | 2011-12-19 | Astellas Pharma Inc. | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
| CA2591761A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astellas Pharma Inc. | Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof |
| EP1852117A4 (en) * | 2005-02-25 | 2010-10-27 | Astellas Pharma Inc | PHARMACEUTICAL AGENT COMPRISING SOLIFENACIN |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| WO2008019103A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solifenacin base forms and preparation thereof |
| EP2018850A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| SI2225230T1 (sl) | 2007-12-07 | 2017-03-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline |
| EP2210595A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-28 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Active coating of pharmaceutical dosage forms |
| EA023529B1 (ru) | 2009-02-27 | 2016-06-30 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Способ получения твердых лекарственных форм солифенацина и его фармацевтически приемлемых солей для перорального введения |
| US20100273825A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Solid pharmaceutical composition containing solifenacin amorphous form |
| EA201291189A1 (ru) | 2010-05-07 | 2013-05-30 | Зентива К.С. | Фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин, и способ его получения |
| TW201208684A (en) | 2010-05-19 | 2012-03-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition comprising solifenacin |
| WO2012004264A1 (en) | 2010-07-05 | 2012-01-12 | Ragactives, S.L.U. | Solifenacin salts |
| US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| PT2680694T (pt) | 2011-02-28 | 2019-03-14 | Biomarin Pharm Inc | Inibidores de histona deacetilase |
| EP2500013B1 (en) | 2011-03-15 | 2019-10-02 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising solifenacin |
| EP3167885A1 (en) * | 2011-05-10 | 2017-05-17 | TheraVida, Inc. | Combinations of solifenacin and pilocarpine for the treatment of overactive bladder |
| TWI500223B (zh) * | 2012-09-17 | 2015-09-11 | Delta Electronics Inc | Rj連接器的端子結構、應用其之rj連接器模組及rj連接器系統 |
| EP2778167A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-17 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Stable pharmaceutical composition comprising amorphous solifenacin or its pharmaceutically acceptable salt |
| CN105848657B (zh) * | 2013-11-12 | 2020-05-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 制备用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的方法 |
| KR20150092385A (ko) | 2014-02-03 | 2015-08-13 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법 |
| KR20150102852A (ko) * | 2014-02-28 | 2015-09-08 | 대원제약주식회사 | 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법 |
| JP2015189677A (ja) * | 2014-03-27 | 2015-11-02 | テバ製薬株式会社 | ソリフェナシン非晶質体を含有する医薬組成物 |
| WO2015170237A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable solifenacin composition |
| JP6657222B2 (ja) * | 2014-12-19 | 2020-03-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 医薬調製物用の（ｓ）−ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド組成物 |
| JP6639024B2 (ja) * | 2016-04-08 | 2020-02-05 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性を改善した、非晶質体ソリフェナシン含有製剤 |
| KR20180003340A (ko) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 한미약품 주식회사 | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| JP6805699B2 (ja) * | 2016-10-04 | 2020-12-23 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法 |
| JP6792418B2 (ja) * | 2016-11-08 | 2020-11-25 | 日本化薬株式会社 | カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法 |
| US20200022910A1 (en) | 2017-02-24 | 2020-01-23 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist |
| KR102148414B1 (ko) | 2017-05-15 | 2020-08-26 | 주식회사 서울제약 | 솔리페나신을 유효성분으로 하는 구강붕해필름 |
| PL3697392T3 (pl) * | 2017-10-17 | 2024-03-25 | Synthon B.V. | Tabletki zawierające tamsulosynę i solifenacynę |
| UY38137A (es) | 2018-03-08 | 2019-07-31 | Intas Third Party Sales 2005 S L | Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina |
| KR20200077268A (ko) | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 충북대학교 산학협력단 | 솔리페나신 타르타르산염의 구강 투여용 약학 제제로서의 용도 |
| KR20210114271A (ko) | 2020-03-10 | 2021-09-23 | 주식회사 종근당 | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4573140A (en) | 1983-03-30 | 1986-02-25 | Voicetek Corporation | Method of and apparatus for voice communication storage and forwarding with simultaneous access to multiple users |
| US4870059A (en) * | 1985-11-27 | 1989-09-26 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Dehydration of hydrous matter with anhydrous maltose |
| JPS62136240A (ja) * | 1985-12-11 | 1987-06-19 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 脱水剤及びそれを用いる含水物の脱水方法 |
| US5082669A (en) * | 1989-07-20 | 1992-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked |
| US5075114A (en) | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| CA2052679C (en) | 1990-08-30 | 1997-12-02 | Edward J. Roche | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| JP2841857B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1998-12-24 | 田辺製薬株式会社 | 長期間安定な経口用医薬製剤 |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| JP2682353B2 (ja) | 1991-11-20 | 1997-11-26 | 武田薬品工業株式会社 | 経口用医薬組成物およびその製造法 |
| TW284688B (cs) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ZA938438B (en) * | 1992-11-17 | 1994-06-20 | Sankyo Co | Crystalline carbapenem derivative |
| SK283674B6 (sk) * | 1993-03-12 | 2003-11-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| JPH0971764A (ja) | 1995-06-28 | 1997-03-18 | Ajinomoto Co Inc | 粉 体 |
| JPH0971761A (ja) * | 1995-07-06 | 1997-03-18 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 絶縁耐熱性接着剤およびその製造方法 |
| JPH09110698A (ja) | 1995-10-19 | 1997-04-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 経口用医薬組成物の製造法 |
| DE19612131A1 (de) | 1996-03-27 | 1998-01-22 | Hoechst Ag | Feste Arzneistoffzubereitung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl) -anilid |
| KR20000069899A (ko) | 1997-01-06 | 2000-11-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 |
| JP4947833B2 (ja) * | 1997-07-25 | 2012-06-06 | アルペックス・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法 |
| US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| JP2002104968A (ja) * | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 毛様体筋の緊張緩和剤 |
| US20020119196A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-29 | Narendra Parikh | Texture masked particles containing an active ingredient |
| WO2002085335A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition |
| JP2004532257A (ja) * | 2001-05-31 | 2004-10-21 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 高水溶性薬剤のテイスト・マスキング |
| AU2002315814B2 (en) | 2001-07-10 | 2007-05-31 | Astellas Pharma Inc. | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis |
| WO2003070233A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia Corporation | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence |
| JP4173670B2 (ja) * | 2002-03-08 | 2008-10-29 | 旭化成ファーマ株式会社 | 口腔内崩壊製剤 |
| DE10224107A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz |
| BR0311414A (pt) * | 2002-06-07 | 2005-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Agente terapêutico para uma bexiga hiperativa |
| JP2004026675A (ja) | 2002-06-21 | 2004-01-29 | Lion Corp | 咀嚼型医薬製剤用粒子、それを使用した咀嚼型医薬製剤、及び咀嚼型医薬製剤の不快味抑制方法 |
| JP2006511494A (ja) * | 2002-10-29 | 2006-04-06 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗ムスカリン剤としてのキヌクリジニウム誘導体 |
| JP4523265B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-08-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤 |
| PL378583A1 (pl) * | 2003-03-21 | 2006-05-02 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zaburzeń dolnych dróg układu moczowego z zastosowaniem modulatorów mięśni gładkich i modulatorów podjednostki Ó2Ű kanałów wapniowych |
| EA200600066A1 (ru) * | 2003-07-01 | 2006-06-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д. Ново Место | Тамсулозинсодержащее ядро, покрытое поливинилпирролидоном или поливинилацетатом |
| US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
| EP1679066A4 (en) | 2003-10-27 | 2011-06-22 | Astellas Pharma Inc | MEDICINAL COATING MICROPARTICLES FOR A MOUTH-DISABLE TABLET |
| CA2558877A1 (en) | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin succinate-containing composition |
| WO2005077364A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法 |
| CA2560080A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
| CZ23090U1 (cs) | 2004-03-25 | 2011-12-19 | Astellas Pharma Inc. | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli |
| CA2591761A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astellas Pharma Inc. | Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof |
| US7815939B2 (en) * | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
-
2005
- 2005-03-24 CZ CZ201124174U patent/CZ23090U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2005-03-24 US US10/594,127 patent/US8039482B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-24 EP EP09014500A patent/EP2156824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 RU RU2006137565/15A patent/RU2359670C2/ru active
- 2005-03-24 KR KR1020117007484A patent/KR101156406B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-24 ES ES09014500T patent/ES2397307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-24 PL PL09014500T patent/PL2156824T3/pl unknown
- 2005-03-24 KR KR1020067019783A patent/KR20070010132A/ko not_active Ceased
- 2005-03-24 BR BRPI0509062-8A patent/BRPI0509062A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 MX MXPA06010908A patent/MXPA06010908A/es active IP Right Grant
- 2005-03-24 KR KR1020147008466A patent/KR101836467B1/ko not_active Ceased
- 2005-03-24 WO PCT/JP2005/005377 patent/WO2005092889A1/ja not_active Ceased
- 2005-03-24 JP JP2006511497A patent/JP5168711B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-24 SK SK5020-2011U patent/SK6199Y1/sk unknown
- 2005-03-24 DK DK09014500.4T patent/DK2156824T3/da active
- 2005-03-24 CZ CZ201124172U patent/CZ23088U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2005-03-24 KR KR1020137006732A patent/KR20130041346A/ko not_active Ceased
- 2005-03-24 PT PT90145004T patent/PT2156824E/pt unknown
- 2005-03-24 EP EP05721391A patent/EP1728791A4/en not_active Withdrawn
- 2005-03-24 SK SK5022-2011U patent/SK50222011U1/sk unknown
- 2005-03-24 KR KR1020127004903A patent/KR101270908B1/ko not_active Ceased
- 2005-03-24 CA CA2561167A patent/CA2561167C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-24 AU AU2005226357A patent/AU2005226357B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-09-21 IL IL178249A patent/IL178249A/en active IP Right Review Request
- 2006-10-24 NO NO20064830A patent/NO340020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 JP JP2010049166A patent/JP5177156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-19 US US12/950,492 patent/US20110065746A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-12 BG BG1968U patent/BG1638U1/bg unknown
- 2011-04-12 BG BG1969U patent/BG1639U1/bg unknown
-
2012
- 2012-10-17 JP JP2012229790A patent/JP2013040193A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ23088U1 (cs) | Kompozice pevného farmaceutického prípravku solifenacinu nebo jeho soli | |
| EP1832288B1 (en) | Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt | |
| EP2415472A1 (en) | Solid pharmaceutical composition containing amorphous body of solifenacin | |
| TW201716069A (zh) | 安定的經口投予用醫藥組成物 | |
| ZA200608614B (en) | Composition for solid pharmaceutical preparation of solifenacin or salt thereof | |
| US20190282569A1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| BG1677U1 (bg) | Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол | |
| HK1248544B (zh) | 稳定的口服给药用药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20111219 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20120216 Effective date: 20120213 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20150324 |
|
| MC3K | Revocation of utility model |
Effective date: 20180502 |