SK6199Y1 - Pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation and use of substance with ethylene oxide chain - Google Patents

Pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation and use of substance with ethylene oxide chain Download PDF

Info

Publication number
SK6199Y1
SK6199Y1 SK5020-2011U SK50202011U SK6199Y1 SK 6199 Y1 SK6199 Y1 SK 6199Y1 SK 50202011 U SK50202011 U SK 50202011U SK 6199 Y1 SK6199 Y1 SK 6199Y1
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
solifenacin
salt
amorphous
substance
crystalline
Prior art date
Application number
SK5020-2011U
Other languages
English (en)
Other versions
SK50202011U1 (sk
Inventor
Akio Sugihara
Takehiko Yasuji
Katsuhiro Masaki
Daisuke Murayama
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35056127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK6199(Y1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of SK50202011U1 publication Critical patent/SK50202011U1/sk
Publication of SK6199Y1 publication Critical patent/SK6199Y1/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof, which is stable and inhibited from decomposition with time for use in solid pharmaceutical preparation, comprising crystalline and amorphous solifenacin or a crystalline and amorphous salt thereof, whereby amorphous content is 77 % or less, together with an amorphization inhibitor. A substance having ethylene oxide chain, such as polyethylene glycol, is used as amorphization inhibitor.

Description

SK 6199 Υ1
Oblasť techniky
Technické riešenie sa týka kompozície solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, pričom táto kompozícia obsahuje kryštalický solifenacín alebo jeho soľ s amorfným podielom v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu výsledného produktu, ako aj spôsobu jeho výroby. Technické riešenie sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej solifenacín alebo jeho soľ a inhibítor vzniku amorfnej fázy.
Doterajší stav techniky
Solifenacín je reprezentovaný nasledujúcim vzorcom (I):
a má chemický názov (17?, 37?)-3'-chinuklidinyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolín karboxylát.
Je známe, že rad derivátov chinuklidínu vrátane solifenacínu alebo jeho solí má vynikajúci selektívny antagonistický účinok proti receptorom muskarínu M3 a sú použiteľné ako profylaktické alebo terapeutické účinné látky proti chorobám močového traktu, ako sú nervová polakisúria, neurogénny mechúr, nočné pomočovanie, nestabilný mechúr, stiahnutie mechúra a chronická cysticída, ako aj respiračným chorobám, ako sú chronické okluzívne choroby pľúc, chronická bronchitída, astma a rinitída (pozri patentový dokument 1).
Spôsob výroby solifenacín hydrochloridu je opísaný v príklade 8 v patentovom dokumente 1, kde kryštál vznikajúci kryštalizáciou v zmesi rozpúšťadiel acetonitril a dietyléter má bod topenia 212 až 214 °C a má špecifickú rotáciu ([ol]25 d 98,1 (c = 1,00, EtOH).
Patentový dokument 1 neobsahuje žiadny opis či informáciu týkajúcu sa významnej degradácie amorfného solifenacínu alebo jeho amorfnej soli, alebo solifenacín sukcinátu ako aktívnej farmaceutickej zložky v prípravku v priebehu času, keď je solifenacín sukcinát pripravovaný bežným farmaceutickým výrobným procesom.
Nepatentový dokument 1, zverejnený japonským ministerstvom zdravotníctva, Labor and Welfare, jún 2003, zahŕňa opis špecifikácie liekových produktov, totiž koncept produktov degradácie (nečistôt) v nových liekových produktoch, ako bolo pozorované v testoch stability. Podľa tohto dokumentu prahový obsah produktov degradácie, vyžadujúcich bezpečnostnú kvalifikáciu, v liekovom produkte je nižší než buď 1,0 % ako percento produktu degradácie obsiahnutého v liečivej látke alebo 50 pg ako celková denná dávka produktu degradácie, keď je množstvo liečivej látky podávané denne menšie než 10 mg. Keď je množstvo liečivej látky podávané denne 10 mg alebo vyššie až 100 mg alebo menšie, prahový obsah produktov degradácie, vyžadujúcich bezpečnostnú kvalifikáciu, v liekovom produkte je nižší než buď 0,5 % ako percento produktu degradácie obsiahnutého v liečivej látke alebo 200 pg ako celková denná dávka produktu degradácie. Špecifikácia produktu degradácie, ktorý môže byť zistený bez nutnosti bezpečnostnej kvalifikácie produktu degradácie, teda je všeobecne 1,0 % alebo menej produktu degradácie obsiahnutého v liečivej látke, keď má prípravok napríklad obsah 5 mg liečivej látky. Keď má prípravok napríklad obsah 10 mg liečivej látky, je percento produktu degradácie obsiahnutého v liečivej látke 0,5 % alebo menej.
Prípravky so solifenacínom, v súčasnosti pripravované na uvedenie na trh na základe výsledkov klinických skúšok, sú 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety. Aby tieto prípravky mali stabilitu opísanú v nepatentovom dokumente 1, je potrebné počítať s tým, že množstvo hlavného produktu degradácie (tu ďalej označovaného skratkou Fl) solifenacín sukcinátu k celkovému množstvu solifenacín sukcinátu a produktom jeho degradácie by malo byť nastavené na 0,5 % alebo menej, a že by toto množstvo malo byť riadené na 0,4 % alebo menej, čo berie do úvahy odchýlky šarže od šarže a chyby testov.
Patentový dokument 1: Opis EP 801 067
Nepatentový dokument 1: Oznámenie č. 0624001 vydané japonským výborom pre farmáciu (Japanese Committee of Pharmaceutical Affairs) „Revision of Guideline about Impurities in New Drug products containing Novel Active pharmaceutical ingredients“
SK 6199 Υ1
Podstata technického riešenia
Riešený problém
Pôvodcovia technického riešenia granulovali solifenacín sukcinát pomocou procesu granulácie vo fluidnom lôžku za podmienok bežných pre odborníkov v odbore a vyrobili tablety na vývoj solifenacín sukcinátu ako vynikajúceho terapeutického činidla proti polakisúrii a močovej inkontinencii. Potom pôvodcovia technického riešenia uskutočňovali predbežné testy stability výsledných tabliet počas 6 mesiacov v urýchlenom teste (pri 40 °C a 75 % RV (relatívnej vlhkosti) za podmienok utesnenej fľaše) ako jednom z obvyklých testov stability. Pôvodcovia technického riešenia následne pozorovali pokles podielu solifenacín sukcinátu, takže množstvo vzniknutého F1 k celkovému množstvu solifenacín sukcinátu a produktov jeho degradácie prekročilo 0,4 % (podrobnosti pozri tabuľka 2). Pôvodcom technického riešenia bolo zrejmé, že je ťažké získať prípravok s farmaceutický dostatočnou stabilitou takýmto obvyklým farmaceutickým výrobným procesom.
Je veľmi žiaduce poskytnúť pevný prípravok solifenacínu alebo jeho soli ako vynikajúcu terapeutickú účinnú látku proti polakisúrii a močovej inkontinencii, inými slovami, vyvinúť pevný prípravok solifenacínu alebo jeho soli stabilný v čase, ktorý môže inhibovať množstvo vzniknutého F1 vztiahnuté na celkové množstvo solifenacínu alebo jeho soli a produktov jeho degradácie na 0,4 % alebo menej.
Prostriedky na riešenie problému
Degradácia liečivej látky v prípravku všeobecne zahŕňa napríklad redoxnú reakciu, hydrolýznu reakciu, racemizáciu, fotodegradáciu a polymému degradáciu. Bolo opísané, že tieto reakcie korelujú s teplom, kyslíkom, svetlom, vodou a prebiehajú v interakcii s inými zlúčeninami. Ako je opísané, je nutné brať do úvahy početné príčiny súvisiace s degradáciou liečiva, aby boli získané stabilné liekové produkty. Za tohto stavu technickej úrovne pôvodcovia technického riešenia uskutočnili výskumy stabilizácie produktov so solifenacínom. Pôvodcovia technického riešenia neočakávane vysvetlili, že amorfný solifenacín sukcinát vzniknutý v priebehu výrobného procesu liekového produktu bol hlavnou príčinou degradácie účinnej farmaceutickej látky v priebehu času.
Okrem toho, pôvodcovia technického riešenia zistili, že amorfný podiel v liekových produktoch môže byť inhibovaný nastavením obsahu vlhkosti v liekovom produkte v priebehu výrobného procesu, keď sú liekové produkty pripravované mokrým granulačným procesom s použitím vodných roztokov obvyklých spojív alebo procesom zahrievania, a/alebo procesom zvlhčovania výslednej kompozície po výrobnom procese. Pôvodcovia technického riešenia zistili, že stabilný pevný prípravok solifenacínu alebo jeho soli, v ktorom môže byť inhibovaná jeho degradácia v priebehu času, môže byť vyrobený, keď má podiel amorfného solifenacínu v kryštalickom a amorfnom solifenacíne danú hodnotu alebo menšiu.
Ďalej, pôvodcovia technického riešenia zistili, že prípravok solifenacínu, kde môže byť inhibovaná degradácia solifenacínu v priebehu času, môže byť vyrobený, keď je použitý polyetylénglykol (iným názvom Macrogol; ďalej označovaný skratkou PEG) ako spojivo bez ohľadu na proces jeho výroby, hoci PEG sám je látka všeobecne používaná na výrobu liečiv v amorfnom stave. Bolo teda dosiahnuté technické riešenie, iné než opísaný stabilizačný proces.
Inými slovami, technické riešenie sa týka ďalej opísaného predmetu.
1. Kompozícia solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, pričom kompozícia obsahuje kryštalický solifenacín alebo jeho soľ, pričom amorfný podiel je v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu liekového produktu.
2. Kompozícia solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, ako je opísané v bode 1, pričom amorfný podiel je 77 % alebo menší.
3. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bode 1 alebo 2, ktorá je vyrobená spôsobom zahŕňajúcim krok miešania solifenacínu alebo jeho soli s pomocnými látkami bez použitia rozpúšťadla, po čom nasleduje tvarovanie lisovaním.
4. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bode 1 alebo 2, ktorá je vyrobená spôsobom zahŕňajúcim krok pridania rozpúšťadla k solifenacínu alebo jeho soli, pričom množstvo solifenacínu alebo jeho soli, ktoré má byť rozpustené v 1 ml rozpúšťadla, je menšie než 0,1 mg.
5. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bode 4, pričom rozpúšťadlo pridané k solifenacínu alebo jeho soli je acetón alebo hexán, alebo ich zmes.
6. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bode 1 alebo 2, ktorá je vyrobená spôsobom zahŕňajúcim krok pridania rozpúšťadla na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v jeho amorfnom stave, pričom množstvo solifenacínu alebo jeho soli, ktoré má byť rozpustené v 1 ml rozpúšťadla, je 10 mg alebo viacej.
7. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bode 6, pričom rozpúšťadlo na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave je voda, metanol alebo etanol, alebo ich zmes.
8. Kompozícia na použitie v pevnom prípravku, ako je opísaná v bodoch 1 až 7, ktorá je vyrobená spôsobom zahŕňajúcim krok podporenia kryštalizácie amorfného solifenacínu alebo jeho amorfnej soli.
SK 6199 Υ1
9. Zmes solifenacínu alebo jeho soli, pričom zmes obsahuje amorfný a kryštalický solifenacín alebo jeho amorfnú a kryštalickú soľ, a pričom amorfný podiel solifenacínu alebo jeho soli je v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu liekového produktu.
10. Farmaceutická kompozícia na použitie v pevnom prípravku, pričom kompozícia obsahuje kryštalický a amorfný solifenacín alebo jeho kryštalickú a amorfnú soľ spolu s inhibítorom vzniku amorfnej fázy.
11. Farmaceutická kompozícia opísaná v bode 10, pričom inhibítor vzniku amorfnej fázy je látka obsahujúca etylénoxidový reťazec.
12. Farmaceutická kompozícia opísaná v bode 11, pričom látka obsahujúca etylénoxidový reťazec je polyetylénglykol.
Pri lisovaní prípravku v zmesi s prísadou sú známe postupy, vrátane postupu stabilizácie (E)-l-[4-(2-dimetylamino)etoxy]fenyl-2-(4-izopropylfenyl)-l-(4-fosfonooxy)fenyl-l-buténu, ktorý má tie vlastnosti, že produkty jeho degradácie v priebehu času zrýchľujúcim sa spôsobom pribúdajú vplyvom vlhkosti obsiahnutej v prísade, pribúdajú pri kontakte vnútra tablety s prísadou pri lisovaní, a ich kryštalicita sa znižuje prostredníctvom stlačenia, a ktorý je účinný ako terapeutická účinná látka proti rakovine prsníka, prostredníctvom zníženia obsahu vlhkosti (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 42 (12), 2582 (1994)), a postupu stabilizácie kompozície obsahujúcej zlúčeninu procesom tavenia a granulácie (JP-A-Hei 9-110698) napríklad stabilizačným postupom (JP-A-Hei 10-007547) prostredníctvom v podstate bezvodého spôsobu výroby pevného prípravku s anilidovými zlúčeninami vo forme tabliet na použitie pri roztrúsenej skleróze, ktorý je spojený s početnými ťažkosťami pri správnom podávaní anilidových zlúčenín ako základnej zlúčeniny, pretože v pevnom prípravku vznikajú v priebehu skladovania zlúčeniny iné, než sú základné zlúčeniny v množstve 6 až 9%.
Tieto technické dokumenty však neobsahujú žiadny opis solifenacínu alebo jeho soli so štruktúrou celkom odlišnou od štruktúry opísaných zlúčenín a s fyzikálno chemickými alebo farmakologickými vlastnosťami celkom odlišnými od vlastností opísaných zlúčenín ani neobsahujú nejaký opis alebo návrh týkajúci sa problému degradácie pevného prípravku obsahujúceho amorfnú formu v priebehu času ani týkajúci sa jeho stabilizácie nastavením amorfného podielu pod množstvo vhodné vo výslednom pevnom prípravku.
Oficiálne zverejnenie JP-A-Hei-5-194218 opisuje postup stabilizácie alkylfenylderivátov heterocyklických zlúčenín obsahujúcich dusík s účinkom anti-angiotenzínu II, znižovanie obsahu ktorých je urýchlené prostredníctvom deformácie kryštálov v dôsledku hnetenia v priebehu výroby, a pôsobenia tlaku, abrázie, tepla a podobne pri granulách alebo tvarovaní lisovaním, pričom tento postup zahŕňa krok primiešania olejovitej látky s nízkym bodom topenia, ako napríklad PEG k takémuto alkylfenylderivátu na stabilizáciu výsledného orálneho prípravku, keď sú alkylfenylderiváty zapracované do prípravku v zmesi s ďalšími zlúčeninami. V tom prípade, mechanizmus stabilizácie látkou s nízkym bodom topenia je prostredníctvom inhibície tepelnej degradácie farmaceutický účinnej látky primiešaním olejovitej látky s nízkym bodom topenia rovnomerne do farmaceutický účinnej látky. V tomto prípade, stabilizačný mechanizmus látky s nízkym bodom topenia je realizovaný prostredníctvom inhibície tepelnej degradácie aktívnej farmaceutickej zložky rovnomerným zmiešaním olejovitej látky s nízkym bodom topenia s farmaceutický účinnou látkou. Nie je tu obsiahnutý žiadny opis týkajúci sa príspevku látky s nízkym bodom topenia ku kryštalické farmaceutický účinnej látky. Tento mechanizmus je celkom odlišný od stabilizačného mechanizmu podľa technického riešenia.
Okrem toho Intemational Joumal of Pharmaceutics, 216(2001) 43-49, opisuje, že pri spoločnom rozpúšťaní a kryštalizácii laktózy s PEG existuje zrážaná laktóza v kryštalickom stave. Alternatívne, Intemational Joumal of Pharmaceutics, 127 (1996) 261-272 a Intemational Joumal of Pharmaceutics, 262(2003)125-137 uvádzajú, že pri spoločnom rozpúšťaní a kryštalizácii liečiva s PEG je liečivo v amorfnom stave. V prípade spoločného rozpúšťania a kryštalizácie farmaceutický účinnej látky s polymérom, ako je PEG, je všeobecne výsledná farmaceutický účinná látka často v amorfnom stave, hoci to závisí od vlastností aktívnej farmaceutický účinnej látky. Výskumné práce týkajúce sa miešania na prípravu amorfného prípravku prostredníctvom solubilizácie málo rozpustných liečiv a podobne sú všeobecne známe. Všetky zlúčeniny opísané v týchto technických dokumentoch majú chemickú štruktúru celkom odlišnú od štruktúry solifenacínu. Tieto dokumenty neobsahujú žiadny opis solifenacínu alebo jeho soli s odlišnými fyzikálno chemickými alebo farmakologickými vlastnosťami ani neobsahujú nejaký návrh týkajúci sa zistenia, ktoré by predkladalo kryštalizáciu alebo amorfnú prípravu solifenacínu prostredníctvom zmiešania s PEG. Ani pokiaľ ide o stabilizáciu, tento dokument neopisuje ani nenavrhuje takú konštitúciu, aby bola inhibovaná degradácia farmaceutický účinnej látky v priebehu času využitím kryštalizácie prostredníctvom polymérov, ako je PEG.
Kompozícia podľa technického riešenia je ďalej opísaná podrobne.
„Soľ solifenacínu“ na použitie podľa technického riešenia zahŕňa kyslé adičné soli solifenacínu s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, s organickými kyselinami, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina uhličitá, kyselina pikrová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová a kyselina glutámová, a jeho kvar
SK 6199 Υ1 téme amóniové soli, ako je opísané v patentovom dokumente 1. Konkrétne, solifenacín sukcinát je výhodný na poskytnutie farmaceutického produktu a tiež dosahuje stabilizačný účinok podľa technického riešenia. Najmä je teda volená soľ kyseliny jantárovej.
„Solifenacín alebo jeho soľ“ na použitie podľa technického riešenia je ľahko dostupný spôsobom opísaným v patentovom dokumente 1 alebo inými známymi spôsobmi alebo rutinnými postupmi. Množstvo solifenacínu alebo jeho soli na zapracovanie do kompozície na použitie v pevnom prípravku podľa technického riešenia vhodne obsahuje jeho účinné množstvo v jednotkovej dávke prípravku. Toto množstvo je výhodne 0,001 % hmotn. až 97 % hmotn., výhodnejšie 0,05 % hmotn. až 50 % hmotn., ešte výhodnejšie 0,05 % hmotn. až 20 % hmotn., najvýhodnejšie 0,05 % hmotn. až 10 % hmotn. Keď je farmaceutická kompozícia podľa technického riešenia vo forme častíc, ako sú granuly, množstvo liečiva zamiešaného v častici farmaceutickej kompozície je vhodne volené všeobecne v závislosti od typov liečiva alebo jeho farmaceutického použitia (indikácie). Je vhodné jeho terapeuticky účinné množstvo alebo profylaktický účinné množstvo bez konkrétneho obmedzenia.
Okrem toho je denná dávka solifenacínu alebo jeho soli výhodne 0,01 mg až 100 mg, výhodnejšie 0,5 mg až 50 mg, ešte výhodnejšie 0,5 mg až 20 mg, najvýhodnejšie 0,5 mg až 10 mg.
„Kryštál“ alebo „kryštalická látka“ solifenacínu alebo jeho soli znamená látku solifenacínu alebo jeho soli s kryštalickou štruktúrou vo význame tohto termínu v odbore kryštalografie. Podľa technického riešenia kryštál alebo kryštalický znamená látku, s nižšou degradáciou solifenacínu v priebehu času. Termín kryštál alebo kryštalický znamená inú látku než je amorfná látka s významnou degradáciou solifenacínu v priebehu času, keď je látka prítomná nad medzou, nad ktorou nemá vplyv na stabilitu liekového produktu v prípravku.
Podľa technického riešenia pritom termín „amorfný“ solifenacín alebo jeho soľ alebo „amorfná látka“ solifenacínu alebo jeho soli znamená látku s kryštalograficky amorfnou štruktúrou. Podľa technického riešenia pritom termín „amorfný solifenacín alebo amorfná soľ solifenacínu“ alebo „amorfná látka solifenacínu alebo jeho soli“ znamená látku s významnou degradáciou solifenacínu, keď je prítomná nad medzou, nad ktorou nemá vplyv na stabilitu liekového produktu a okrem toho znamená látku inú, než je „kryštál“ alebo „kryštalická látka“ s nižšou degradáciou solifenacínu v priebehu času.
Podľa technického riešenia ďalej „amorfný podiel“ znamená pomer amorfnej látky k celkovému množstvu amorfného a kryštalického solifenacínu alebo jeho amorfnej a kryštalickej soli.
Podľa technického riešenia, text „v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu liekového produktu“, znamená, že produkt so solifenacínom alebo jeho soľou je stabilný za ťažkých podmienok v priebehu distribúcie komerčného produktu. Konkrétne, množstvo hlavného vytvoreného produktu degradácie solifenacínu k celkovému množstvu solifenacínu alebo jeho soli a produktov jeho degradácie môže byť inhibované na 0,4 % alebo menej, podľa predbežného testu stability s použitím podmienok utesnenej fľaše pri 40 °C a 75 % RV počas 6 mesiacov.
Podľa technického riešenia teda je špecifický amoríhý podiel v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, 77 % alebo menej, výhodne 73 % alebo menej, ešte výhodnejšie 71 % alebo menej, najvýhodnejšie 63 % alebo menej, vztiahnuté na celkové množstvo amorfného a kryštalického solifenacínu alebo jeho amorfnej a kryštalickej soli, merané spektroskopiou v blízkom infračervenom spektre. Ďalej, solifenacín alebo jeho soľ s počiatočným amorfným podielom bezprostredne po vyrobení presahujúcom rozmedzie, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, pričom však v priebehu času pokračuje kryštalizácia tak, že amorfný podiel klesne do rozmedzia, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, tiež patrí do rozsahu technického riešenia. Okamih merania amorfného podielu nie je špecificky obmedzený. Vzhľadom na to, že amorfný podiel má slúžiť na overenie stability produktu v priebehu distribúcie, výhodne je amorfný podiel meraný v čase začiatku distribúcie produktu alebo vo vhodnom čase neskôr.
Spôsob stanovenia amorfného podielu solifenacínu alebo jeho soli podľa technického riešenia je všeobecne ktorýkoľvek spôsob identifikácie kryštalickej štruktúry solifenacínu alebo jeho soli v kompozícii, ale zahŕňa napríklad rôntgenovú difrakčnú analýzu, metódu DSC, NMR v pevnej fáze a spektrometriu v blízkom infračervenom spektre. Konkrétne, na meranie kryštalickej štruktúry liečiva s nízkym obsahom v zmesovej kompozícii s inými zložkami sa kryštalická štruktúra výhodne meria metódou NMR v pevnej fáze alebo spektrometriou v blízkom infračervenom spektre. Spôsob merania štruktúry jednoduchším spôsobom je spektrometria v blízkom infračervenom spektre.
Ako spôsob merania amorfného podielu solifenacín sukcinátu napríklad metódou spektrometrie v blízkom infračervenom spektre bolo použité meranie spektra pomocou Fourierovej transformačnej infračervenej spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Nemecko) (rozsah merania: 10 000 cm'1 až 4 000 cm'1, rozlíšenie: 2 cm'1, počet skenov: 126) a druhá derivácia výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvolučná metóda) na analýzu pomocou softvéru na analýzu v blízkom infračervenom spektre (napríklad OPUS, Bruker Optik GmbH, Nemecko). Pred spektrálnym meraním tablety spektrá produktov pripravených vzájomným miešaním rôznych pomerov kryštalického a amorfného solifenacín sukcinátu vopred pripraveného rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacín sukcinátu sú analyzované regresnou analýzou metódou najmen
SK 6199 Υ1 ších štvorcov na vytvorenie štandardnej krivky. Vložením spektra tablety na štandardnú krivku môže byť stanovený amorfný podiel solifenacín sukcinátu.
Ako spôsob merania amorfného podielu solifenacín sukcinátu napríklad analýzou NMR v pevnej fáze je spektrum tablety merané aparátom na analýzu NMR v pevnej fáze (napríklad CMX-300, dodávaný Chemagnetics, USA) (napríklad, použitá kyveta: vyrobená z keramiky, 7,5 mm, čas kontaktu: 9 ms, čas opakovania pulzu: 38 s, počet otáčok vzorky: 5 kHz). Výsledné spektrum je dátovo spracované (napríklad okno indexovej funkcie, faktor rozšírenia: 30 Hz, lichobežníkové okno: tl = 0, t2 = 0, t3 = 0,5, t4 = 0,6). Ďalej, kryštalický a amorfný solifenacín sukcinát vopred pripravené rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacín sukcinátu sú vzájomne miešané v rôznych pomeroch. S použitím laktózy ako vnútorného štandardu sa potom stanoví pomer pík/výška kryštalického solifenacín sukcinátu na vytvorenie štandardnej krivky. Vložením pomeru pík/výška kryštalického solifenacín sukcinátu zo spektra tablety na štandardnú krivku je možné stanoviť obsah kryštalického solifenacín sukcinátu a amorfný podiel.
„Kompozícia na použitie v pevnom prípravku“ podľa technického riešenia je akákoľvek farmaceutická kompozícia na použitie v pevnom prípravku bez špecifického obmedzenia, pričom degradácia solifenacínu alebo jeho soli v priebehu času môže byť inhibovaná, pretože amorfný podiel je v medziach, keď nemá vplyv na stabilitu produktu. Tento termín znamená orálne a parenterálne kompozície, ako tablety, pilulky, prášky, granuly a kapsuly.
Text „zmes solifenacínu alebo jeho soli obsahujúca amorfný a kryštalický solifenacín alebo jeho amorfnú a kryštalickú soľ, pričom amorfný podiel je v medziach, kde nemá vplyv na stabilitu produktu“, znamená zmes amorfného a kryštalického solifenacínu alebo jeho amorfnej a kryštalickej soli, pričom degradácia solifenacínu alebo jeho soli je inhibovaná v priebehu času a zmes v podstate obsahuje amorfný solifenacín alebo jeho amorfnú soľ s amorfným podielom v medziach, kde nemá vplyv na stabilitu produktu.
Pokiaľ ide o množstvo solifenacínu alebo jeho soli, ktoré má byť primiešané do kompozície na použitie v pevnom prípravku podľa technického riešenia, kompozícia vhodne obsahuje účinné množstvo solifenacínu alebo jeho soli na jednotkovú dávku prípravku.
Spôsob výroby „kompozície solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, pričom kompozícia obsahuje kryštalický solifenacín alebo jeho kryštalickú soľ, pričom amorfný podiel solifenacínu alebo jeho soli je v medziach, kde nemá vplyv na stabilitu produktu“, je akýkoľvek spôsob bez použitia rozpúšťadla na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave, alebo spôsob zahŕňajúci krok obmedzenia styku solifenacínu alebo jeho soli s rozpúšťadlom v priebehu rozpúšťania solifenacínu alebo jeho soli v rozpúšťadle na pripravenie solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave na vytvorenie amorfnej látky, pričom amorfný podiel je v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, alebo spôsob zahŕňajúci krok ohrevu a/alebo zvlhčenia kompozície s amorfným podielom nad rozmedzím, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu v priebehu výroby alebo po výrobe, na nastavenie amorfného podielu v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, bez špecifického obmedzenia na zariadenia alebo prostriedky.
Ako podmienky výroby na nastavenie amorfného podielu solifenacínu alebo jeho soli v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu, môžu byť navrhnuté rôzne podmienky výroby. Konkrétne, jedna z podmienok výroby je charakteristická výrobným procesom bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave. Text „výrobný proces bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave“ zahŕňa výrobný proces bezprostredným tabletovaním, ktorý zahŕňa miešanie solifenacínu alebo jeho soli s vhodnými pomocnými látkami bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla a tvarovanie lisovaním výslednej zmesi, ak je to nevyhnutné na získanie tablety. V prípade, že spôsob zahŕňa krok pridania rozpúšťadla, spôsob zahŕňa použitie rozpúšťadla, ktoré prakticky nevytvára solifenacín alebo jeho soľ v amorfnom stave, pričom množstvo solifenacínu alebo jeho soli, ktoré môže byť rozpustené v 1 ml rozpúšťadla pre mokrú granuláciu, napríklad acetónu, hexánu alebo ich zmesi, je menšie než 0,1 mg.
V prípade výrobného procesu na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave, vo výrobnom kroku pridania rozpúšťadla vytvárajúceho solifenacín alebo jeho soľ v amorfnom stave, môže byť vyrobená stabilná kompozícia solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku za podmienok výroby, pri ktorých je znížené množstvo a rýchlosť pridávania rozpúšťadiel, ako napríklad vody na použitie vo výrobnom kroku, a za podmienok výroby na spoľahlivé dosiahnutie zamýšľanej kvality výsledných granúl, na nastavenie amorfného podielu v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu. Rozpúšťadlom na prípravu solifenacínu alebo jeho soli v amorfnom stave, ako je tu uvádzané, sa rozumie rozpúšťadlo, v ktorom môže byť rozpustené množstvo solifenacínu alebo jeho soli 10 mg alebo viacej v 1 ml, napríklad voda, metanol alebo etanol, alebo ich zmesi, výhodne voda. Konkrétne, v kroku striekania vodného roztoku ako spojivového roztoku na prášok obsahujúci solifenacín alebo jeho soľ pri výrobe kompozície na použitie v pevnom prípravku sa produkt vhodne vyrába pripravením granúl s obsahom vlhkosti nastaveným na danú hodnotu alebo nižšiu prostredníctvom striekania spojivového roztoku. Obsah vlhkosti v granuliach v priebehu alebo po striekaní spojivového roztoku je nastavený výhodne na 9 % alebo menej, výhodnejšie 6 % alebo menej, zvlášť výhodne 5 % alebo menej, najvýhodnejšie 4 % alebo menej.
SK 6199 Υ1
Dokonca aj keď je nie opísaným spôsobom, ale bežným spôsobom mokrej granulácie, vyrobená kompozícia, v ktorej je amorfný podiel solifenacínu alebo jeho soli 77 % alebo vyšší, podporí sa proces kryštalizácie kompozície na získanie kompozície s amorfným podielom solifenacínu alebo jeho soli v rozmedzí, v ktorom nemá vplyv na stabilitu produktu. Podporením procesu kryštalizácie sa tu rozumie akýkoľvek spracovací proces podporenia kryštalizácie amorfného solifenacínu jeho soli, bez špecifického obmedzenia. Tento spracovací proces zahŕňa napríklad proces ohrevu alebo a/alebo zvlhčovania, proces ožarovania mikrovlnami, proces nízkofrekvenčného ožarovania, proces pôsobenia ultrazvuku a proces termoelektronického ožarovania. Proces ohrevu a/alebo zvlhčovania zahŕňa spracovací proces spočívajúci v ponechaní látky stáť v termostate pri konštantnej vlhkosti, napríklad za podmienok 25 °C pri 75 % RY počas jedného týždňa a následnom opätovnom vysušení. Môže byť vhodný akýkoľvek proces rovnomerného ohrevu a/alebo zvlhčovania kompozície, bez obmedzenia na konkrétne zariadenie alebo prostriedky. Pre proces ožarovania mikrovlnami môže byť použitá napríklad vlnová dĺžka 10 MHz až 25 GHz. Okrem toho, čas spracovania závisí od východiskového stupňa kryštalizácie a zvoleného substrátu. Uvedená vlnová dĺžka sa použije na ožarovanie napríklad počas 10 sekúnd až 60 minút. Ožarovanie môže byť uskutočňované kontinuálne alebo prerušovane. Načasovanie týchto procesov podporenia kryštalizácie môže byť v ktoromkoľvek čase, keď môže byť získaná stabilná kompozícia solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, bez konkrétneho obmedzenia, pri výrobe granúl solifenacínu alebo jeho soli alebo po vyrobení kompozície na použitie v pevnom prípravku.
Výrobný proces zahŕňa napríklad proces bezprostredného tabletovania miešaním solifenacínu alebo jeho soli s vhodnou prísadou a tvarovania lisovaním zmesi, ak je nutné na získanie tablety, proces mokrej granulácie miešaním solifenacínu alebo jeho soli s vhodnou prísadou a potom striekaním spojivového roztoku na výslednú zmes na pripravenie granúl, a proces granulácie taveniny miešaním solifenacínu alebo jeho soli s vhodnou látkou s nízkym bodom topenia a ohrevom a granuláciou zmesi. Pretože solifenacín alebo jeho soľ má silný sklon k agregácii, takže je ťažké spoľahlivo udržiavať rovnomernosť obsahu a v procese bezprostredného tabletovania zmes uľpieva na nárazníkoch pri lisovaní, a je veľmi ťažké kontrolovať množstvo látky s nízkym bodom topenia, ktorá má byť rozpustená pri procese granulácie taveniny, je ako proces výroby podľa technického riešenia výhodný proces mokrej granulácie.
Proces mokrej granulácie zahŕňa napríklad proces pulverizácie solifenacínu alebo jeho soli pomocou pulverizačného stroja, následne miešanie výsledného prášku s farmaceutický prijateľnými prísadami, ako sú excipienty a dezintegrátory, striekanie spojivového roztoku na zmes na pripravenie granúl, primiešanie lubrikantu do granúl a lisovanie zmesi do tabliet.
V súlade s týmto procesom je zrejmé, že kryštalický solifenacín alebo jeho kryštalická soľ sa rozpúšťa v striekanom spojivovom roztoku pri kroku striekania spojivového roztoku na granuláciu a potom sušením výsledných granúl vzniká amorfný produkt. Znížením rýchlosti striekania spojivového roztoku v priebehu granulácie, znížením celkového množstva spojivového roztoku alebo zvýšením teploty vháňaného vzduchu alebo podobne na zníženie rozpúšťania solifenacínu alebo jeho soli v spojivovom roztoku môže byť následne znížené množstvo vytváranej amorfnej formy, takže môže byť poskytnutá farmaceutická kompozícia na použitie v pevnom prípravku.
Výhodná rýchlosť striekania spojivového roztoku závisí od výrobného procesu alebo výrobného meradla. Rýchlosť striekania je výhodne 40 až 100 g/min., výhodne 50 až 80 g/min. pri výrobe procesom granulácie vo fluidnom lôžku v meradle 5 kg. Výhodné celkové množstvo spojivového roztoku závisí od výrobného procesu alebo výrobného meradla. Na výrobu procesom granulácie vo fluidnom lôžku v meradle 5 kg je jeho celkové množstvo výhodne 1 000 kg až 2 500 kg, výhodne 1 500 kg až 2 200 kg. Výhodná teplota vháňaného vzduchu je rôzna v závislosti od výrobného procesu alebo výrobného meradla. Na výrobu procesom granulácie vo fluidnom lôžku v meradle 5 kg je teplota výhodne 50 až 80 °C, výhodnejšie 60 až 80 °C.
Pulverizačný stroj zahŕňa napríklad kladivový mlyn, guľový mlyn, dýzový mlyn a koloidný mlyn. Všeobecne môže byť vhodný akýkoľvek spôsob farmaceutickej pulverizácie bez konkrétneho obmedzenia na zariadenie alebo prostriedky.
Miešacie zariadenie pre jednotlivé zložky použité nadväzne na pulverizáciu zahŕňa napríklad mixér typu V, rebrový miešač, kontajnerový miešač a vysokorýchlostné miešanie. Všeobecne môže byť vhodný akýkoľvek spôsob farmaceutický rovnomerného miešania jednotlivých zložiek bez konkrétneho obmedzenia na zariadenie alebo prostriedky.
Granulačné zariadenie (proces) zahŕňa napríklad proces granulácie vysokorýchlostným miešaním, proces granulácie vo fluidnom lôžku, proces granulácie vytláčaním a proces granulácie valcovaním. Môže byť vhodný akýkoľvek proces granulácie používajúci spojivový roztok bez konkrétneho obmedzenia na zariadenie alebo prostriedky.
Tabletovacie zariadenie zahŕňa napríklad rotačný tabletovací stroj pre jednotlivé tabletovania. Všeobecne môže byť vhodný akýkoľvek spôsob výroby produktov (výhodne tabliet) tvarovaním lisovaním bez konkrétneho obmedzenia na zariadenie alebo prostriedky.
SK 6199 Υ1
Spojivo na použitie v procese mokrej granulácie zahŕňa napríklad hydroxypropyl-metylcelulózu a polyvinylpyrolidón. Všeobecne môže byť vhodné akékoľvek spojivo s farmaceutický prijateľným účinkom spojenia prášku bez konkrétneho obmedzenia.
Všeobecne množstvo takéhoto spojiva, ktoré môže byť použité, môže byť množstvo na poskytnutie farmaceutický akceptovateľného produktu granulácie bez konkrétneho obmedzenia. Všeobecne toto množstvo je 0,5 až 50 % hmotn. na jednotkovú dávku, výhodne 0,5 až 10 % hmotn. na jednotkovú dávku, výhodnejšie 2 až 5 % hmotn. na jednotkovú dávku.
Pre takúto farmaceutickú kompozíciu na použitie v pevnom prípravku podľa technického riešenia ďalej môžu byť vhodne použité rôzne farmaceutické pomocné látky. Takéto farmaceutické pomocné látky môžu byť akékoľvek farmaceutický prijateľné a farmakologicky prijateľné pomocné látky bez konkrétneho obmedzenia. Napríklad môžu byť použité spojivá, dezintegrátory, kyslé činidlá, peniace činidlá, umelé sladidlá, príchute, lubrikanty, farbivá, stabilizátory, pufry, antioxidanty a povrchovo aktívne činidlá. Napríklad, spojivá zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu a arabskú gumu. Dezintegračné činidlá zahŕňajú napríklad kukuričný škrob, zemiakový škrob, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy a sodnú soľ karboxymetylcelulózy. Kyslé činidlá zahŕňajú napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu a kyselinu jablčnú. Penotvomé činidlá zahŕňajú napríklad hydrogenuhličitan sodný. Umelé sladidlá zahŕňajú napríklad sacharín sodný, dvojdraselnú soľ kyseliny glycyrizínovej, aspartám, stéviu a somatín. Príchute zahŕňajú napríklad citrón, limetu, pomaranč a mentol. Lubrikanty zahŕňajú napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, estery sacharózy a mastných kyselín, polyetylénglykol, mastenec a kyselinu steárovú. Farbivá zahŕňajú napríklad žltý oxid železitý, červený oxid železitý, potravinársku žltú č. 4 a č. 5, potravinársku červeň č. 3 a č. 102, a potravinársku modrú č. 3. Pufry zahŕňajú napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu fúmarovú, kyselinu vínnu, kyselinu askorbovú alebo ich soli, kyselinu glutámovú, glutamín, glycín, kyselinu aspartovú, alanín, arginín alebo ich soli, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, hydroxid horečnatý, kyselinu fosforečnú, kyselinu boritú alebo ich soli. Antioxidanty zahŕňajú napríklad kyselinu askorbovú, dibutylhydroxytoluén, propylgalát. Povrchovo aktívne činidlá zahŕňajú napríklad polysorbát 80, laurylsulfát sodný a polyoxyetylénom stužený ricínový olej. Vhodne môže byť pridaný jeden, dva alebo viacero typov takýchto pomocných látok v kombinácii vo vhodnom množstve.
Ďalej, „inhibítor vytvárania amorfnej fázy“ znamená látku inhibujúcu vznik amorfného solifenacínu alebo jeho amorfnej soli, keď je solifenacín alebo jeho soľ rozpustený v rozpúšťadle a potom solidifikovaný sušením a podobne, pri príprave kompozície solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku s použitím rozpúšťadla.
Inhibítor vytvárania amorfnej fázy je výhodne látka s etylénoxidovým reťazcom. Látka s etylénoxidovým reťazcom, ako je tu uvedená, je akákoľvek látka s etylénoxidovým reťazcom bez konkrétneho obmedzenia. Pokiaľ je pridaním látky dosiahnuté inhibovanie vzniku amorfhej fázy solifenacínu alebo jeho soli podľa technického riešenia, táto látka môže byť akákoľvek monomolekuláma látka alebo môže mať akúkoľvek molekulovú hmotnosť alebo akýkoľvek stupeň polymerizácie bez konkrétneho obmedzenia. Molekulová hmotnosť je výhodne v rozmedzí strednej molekulovej hmotnosti 400 až 1 000 000, výhodnejšie v rozmedzí strednej molekulovej hmotnosti 2 000 až 200 000. Ako látka s etylénoxidovým reťazcom môžu byť dve alebo viacej typov látok v zmesi. Podľa technického riešenia látka s etylénoxidovým reťazcom konkrétne zahŕňa napríklad PEG, polyetylénoxid, blokový kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén, polyoxyetylénom stužený ricínový olej, ester polyetylénglykolu a mastnej kyseliny. Medzi nimi sú zvlášť výhodné PEG, blokový kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén alebo polyoxyetylénom stužený ricínový olej. Najvýhodnejší je PEG.
Blokový kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén podľa technického riešenia môže byť kopolymér propylénoxidu a etylénoxidu. V závislosti od pomeru zloženia môžu existovať rôzne takéto kopolyméry. Môže byť vhodný ktorýkoľvek takýto kopolymér s pomerom zloženia, pri ktorom inhibuje vytváranie amorfhej fázy solifenacínu alebo jeho soli. Konkrétne môže byť použitý napríklad polyoxyetylén(105)polyoxypropylén(5)glykol a polyoxyetylén-(160)polyoxypropylén(30)glykol (pod iným názvom Pluronic F68).
Inhibítor vytvárania amorfhej fázy sa použije v množstve výhodne 0,1 až 90 % hmotn., výhodnejšie 1 až 60 % hmotn., vztiahnuté na celkové množstvo prípravku. Keď je PEG použitý ako spojivo na použitie pri procese mokrej granulácie rozpustením PEG v destilovanej vode, je jeho množstvo výhodne 3 až 20 % hmotn., výhodnejšie 4 až 10 % hmotn. granulovaného prášku. Ak je inhibítor vytvárania amorfhej fázy vztiahnutý na jeden hmotnostný diel kryštalického a amorfného solifenacínu alebo jeho soli, je jeho množstvo výhodne v pomere 001 ku 100 000 % hmotn., výhodnejšie v pomere 1 ku 1 000 % hmotn., ešte výhodnejšie v pomere 10 ku 600 % hmotn.
Podľa technického riešenia slovo „obsahujúci“ znamená, že solifenacín alebo jeho soľ ako farmaceutický účinná látka je v zmesi s inhibítorom vytvárania amorfhej fázy. Výhodne je solifenacín alebo jeho soľ v kontakte s inhibítorom vytvárania amorfhej fázy, takže je solifenacín alebo jeho soľ distribuovaný v stave zmesi. V prípade použitia farmaceutickej kompozície ako povliekacieho činidla prípravku so solifenacínom, pričom farmaceutický účinná látka, solifenacín alebo jeho soľ, nie je v kontakte s takýmto inhibítorom vytvárania
SK 6199 Υ1 amorfnej fázy ani v zmesi s ním, takže ten existuje v lokalizovanom stave (napríklad inhibítor vytvárania amorfnej fázy podľa technického riešenia (PEG)), farmaceutické prípravky napríklad v stave, keď solifenacín alebo jeho soľ nie je vo fyzikálnom kontakte s inhibítorom vytvárania amorfnej fázy v medzivrstve s použitím iných prísad a podobne, sú vylúčené.
Farmaceutická kompozícia solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku podľa technického riešenia bude teraz opísaná podrobne.
Príklady uskutočnenia
Technické riešenie je podrobnejšie opísané v nasledujúcich príkladoch a porovnávacích príkladoch. Ale technické riešenie nie je na ne nijako obmedzené.
[Referenčný príklad 1] dielov solifenacín sukcinátu sa rozpustilo v 140 dieloch vody a sušilo rozprašovaním pomocou rozprašovacej sušiarne (DL-41, od spoločnosti Yamato Science) na získanie suchého produktu.
Kryštalicita výsledného, rozprašovaním vysušeného, produktu solifenacín sukcinátu bola meraná pomocou prístroja na meranie rozptylu rôntgenového žiarenia (RINT 1400 od spoločnosti Rigaku Denki). Bol získaný kruhový vzor, indikujúci, že produkt bol amorfný.
<Stabilita kryštalického a amorfného produktu pri skladovaní>
Výsledky merania stability kryštalického produktu pred rozprašovacím sušením a amorfného produktu sú uvedené v tabuľke 1. Množstvo produktov degradácie v priebehu času pri skladovaní bolo merané vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Je uvedené maximálne množstvo jednotlivých produktov degradácie. V krátkom čase po začiatku skladovania vznikali produkty degradácie amorfného solifenacín sukcinátu a jeho stabilita bola horšia než stabilita kryštalického produktu. Je nutné mať za to, že hlavnou príčinou degradácie farmaceutický účinnej látky v priebehu času bol amorfný solifenacín sukcinát vytvorený pri procese výroby prípravku.
Výsledky merania stability kryštalického produktu a amorfného produktu solifenacín sukcinátu Podmienky skladovania: 40 °C a 75 % RV Obal: sklenená liekovka
Predmet testu: príslušné látky (hodnoty maxím)
Tabuľka 1
Podmienky skladovania Kryštalický produkt Amorfný produkt
Východiskové ND ND
Utesnená sklenená liekovka po jednom týždni ND 0,03 %
po dvoch týždňoch ND 0,05 %
Otvorená sklenená liekovka po jednom týždni ND 0,16 %
po dvoch týždňoch ND 0,16%
ND: nie je možné detegovať
Príklad 1
204 dielov hydroxypropylmetylcelulózy 2910 sa rozpustilo a miešalo v 1836 dieloch vody pomocou motorového miešadla (AM-GC-1 od spoločnosti Chuo-Rika Machine) na pripravenie spojivového roztoku (s koncentráciou 10,0 W/V %). Potom bolo vzájomne zmiešané 340 dielov solifenacín sukcinátu a 1360 dielov laktózy. Potom bola výsledná zmes pulverizovaná kladivovým mlynom (mlynček AP-S s 1 mm sitom od spoločnosti Hosokawa Micron). 2125 dielov laktózy a 1020 kukuričného škrobu sa pridalo do zmiešaného práškového produktu a zmes bola vsadená do granulovacieho stroja s fluidným lôžkom (WSG-5 od spoločnosti Powlec) na striekanie spojivového roztoku pri teplote privádzaného vzduchu 65 °C, objemovom prietoku vzduchu 4 m3/min., rýchlosti striekania spojivového roztoku 75 g/min., tlaku striekacieho vzduchu 1,5 kg/cm2 a cyklu striekania/trepania 30 sekúnd/10 sekúnd na granuláciu. Obsah vlhkosti v granuliach, keď boli postriekané celým objemom spojivového roztoku, bol 3,9 %. Po granulách boli granuly sušené pri teplote vháňaného vzduchu 50 °C počas 10 minút, na získanie granúl podľa technického riešenia. 12 dielov stearátu horečnatého sa pridalo k 1188 dielom vysušeného granulovaného produktu a miešalo sa pomocou mixéru (typ DC od spoločnosti Yamanouchi). Potom bola výsledná zmes lisovaná pomocou rotačného tabletovacieho stroja (HT P-22 od spoločnosti Hata Tekkosho) s razníkom φ 7,5 mm pri tabletovacom tlaku asi 700 kp/razník na tablety s hmotnosťou 150 mg. Ďalej, 800 dielov výsledných tabliet bolo striekaných a povlečených roztokom pripraveným rozpustením/dispergovaním 84,3 dielov hydroxypropylmetylcelulózy, 15,8 dielov Macrogol 6000, 25,3 dielu mastenca, 10,5 dielu oxidu titaničitého a 0,03 dielu červeného oxidu
SK 6199 Υ1 železitého v 1223 dieloch, s použitím povliekacieho stroja (high coater HCT-30 od spoločnosti Freund Industry Corporation) pri teplote vháňaného vzduchu 60 °C, rýchlosti otáčania panvy 13 ot./min. a rýchlosti privádzania povliekacej tekutiny 5 g/min. k 2,7 % pomeru povliekacieho činidla ku hmotnosti tablety, na získanie filmom povlečenej tablety podľa technického riešenia.
Príklad 2
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 65 °C; objemový prietok vzduchu bol 4 m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 75 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 0,7 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 5,5 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 3
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 65 °C; objemový prietok vzduchu bol 4 m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 95 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 1,5 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 5,7 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 4
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 55 °C; objemový prietok vzduchu bol 4 m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 75 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 1,5 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 8,4 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
[Porovnávací príklad 1]
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 65 °C; objemový prietok vzduchu bol 4 m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 115 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 1,5 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 10,6 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
[Porovnávací príklad 2]
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 65 °C; objemový prietok vzduchu bol m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 75 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 1,5 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 10,6 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
[Porovnávací príklad 3]
Granulácia bola uskutočňovaná striekaním spojivového roztoku za podmienok granulácie v granulovacom stroji s fluidným lôžkom tak, že teplota vháňaného vzduchu bola 45 °C; objemový prietok vzduchu bol m3/min.; rýchlosť striekania spojivového roztoku bola 75 g/min.; tlak vháňaného vzduchu bol 1,5 kg/cm2 a cyklus striekanie/trepanie bol 30 sekúnd/10 sekúnd. Obsah vlhkosti v granuliach bol 10,8 %, keď bol nastriekaný celý objem spojivového roztoku. Po granulách boli vyrobené filmom povlečené tablety spôsobom opísaným v príklade 1.
<Meranie obsahu vlhkosti granúl v priebehu granulácie, obsahu amorfného solifenacín sukcinátu v tablete a množstva produktov degradácie v priebehu času>
Výsledky merania obsahu vlhkosti granúl po striekaní spojivovým roztokom, obsahu amorfného solifenacín sukcinátu a predbežnej stability za podmienok utesnenej fľaše pri 40 °C a 75 % RV počas 6 mesiacov sú uvedené v tabuľke 2 pre rôzne podmienky granulácie. Obsah vlhkosti granúl po striekaní spojivového roztoku je uvedený ako hodnota nameraná ako strata sušením (80 °C, 2 hodiny), zatiaľ čo obsah amorfného solifenacínu sukcinátu je uvedený ako hodnota nameraná spektroskopiou v blízkom infračervenom spektre. Spek
SK 6199 Υ1 trometria v blízkom infračervenom spektre bola uskutočňovaná meraním spektra pomocou Fourierovej transformačnej infračervenej spektrometrie (Vector 22/N, Bruker Optik GmbH, Nemecko) (rozsah merania: 10 000 cm'1 až 4 000 cm1, rozlíšenie: 2 cm'1, počet skenov: 126). Druhá derivácia výsledného spektra (Savitzky-Gollayova konvolučná metóda) bola analyzovaná pomocou softvéru na analýzu v blízkom infračervenom spektre (OPUS, Bruker Optik GmbH, Nemecko). Pred meraním spektra tabliet boli spektrá produktov pripravených miešaním kryštalického a amorfného solifenacín sukcinátu vopred pripraveného rozprašovacím sušením vodného roztoku solifenacín sukcinátu v rôznych pomeroch podrobené regresnej analýze metódou najmenších štvorcov na vytvorenie štandardnej krivky. Spektrum tablety bolo vložené na štandardnú krivku na určenie množstva amorfného solifenacín sukcinátu. Okrem toho, množstvo produktov degradácie po 6 mesiacoch skladovania za podmienok utesnenej fľaše pri 40 °C a 75 % RV bolo merané vysokotlakovou kvapalinovou chromatografíou. Z množstva stanovovaných produktov degradácie je uvedené množstvo hlavného produktu degradácie (Fl) vztiahnuté na celkové množstvo solifenacín sukcinátu a produktov jeho degradácie. S použitím vytvoreného Fl ako indikátora bola posudzovaná stabilita solifenacín sukcinátu.
Obsah vlhkosti granúl v priebehu granulovania 10 mg tablety solifenacín sukcinátu, obsah amorfného solifenacín sukcinátu v tablete a predbežný test stability (počas 6 mesiacov).
Tabuľka 2
Test Príklad 1 Príklad 2 Príklad 3 Príklad 4 Porovnávací príklad 1 Porovnávací príklad 2 Porovnávací príklad 3
Obsah vlhkosti granúl po striekaní 3,9 % 5,5 % 5,7 % 8,4 % 10,6% 10,6% 10,8 %
Obsah amorfného solifenacín sukcinátu v talete (v čase začiatku skladovania) *1 63% 73% 71 % 77% 92% 90% 92%
Pomer Fl *2 0,31 % 0,29 % 0,35 % 0,38 % 0,45 % 0,44 % 0,43 %
* 1: merané spektroskopiou v blízkom infračervenom spektre *2: Pomer hlavného produktu degradácie solifenacín sukcinátu k celkovému množstvu solifenacín sukcinátu a produktov jeho degradácie.
Ako je znázornené v tabuľke 2, 10 mg tablety pripravené za rôznych podmienok výroby majú rôzne obsahy vlhkosti pri granulovaní. Všeobecne, čím nižšie boli obsahy vlhkosti v granuliach, tím nižšie boli amorfné podiely v tabletách.
V porovnávacích príkladoch 1 až 3 ako bežných spôsoboch výroby boli obsahy vlhkosti v granuliach po striekaní spojivovým roztokom vyššie než v príkladoch. Obsahy amorfného solifenacínu tak boli vyššie než 90 % alebo viacej. Okrem toho, množstvo hlavného produktu degradácie Fl k celkovému obsahu solifenacín sukcinátu a produktom jeho degradácie presahuje 0,4 %. To naznačuje, že existuje vážny problém pri príprave kompozície solifenacínu alebo jeho soli, ktorá je stabilná v priebehu času, pre klinickú prax.
V prípade udržiavania čo najnižšieho obsahu vlhkosti v granuliach, ako je to v príkladoch 1 až 4, naproti tomu boli obsahy vlhkosti 77 % alebo nižšie, pričom množstvo hlavného produktu degradácie Fl vztiahnuté na celkové množstvo solifenacín sukcinátu a produktov jeho degradácie bolo 0,4 % alebo menej.
Prípravok so solifenacínom, stabilný v priebehu času, môže teda byť pripravený nastavením amorfného podielu v prípravku obsahujúcom solifenacín alebo jeho soľ na 77 % alebo menej.
Príklad 5
270 dielov PEG (pod obchodným názvom Macrogol 6000 od spoločnosti Sanyo Chemical) sa rozpustilo a miešalo v 1080 dieloch vody pomocou motorového miešadla (AM-GC-1 od spoločnosti Chuo-Rika Machine) na pripravenie spojivového roztoku (s koncentráciou 20,0 W/V %). Potom bolo vzájomne zmiešaných 90 dielov solifenacín sukcinátu a 360 dielov laktózy (pod obchodným názvom Lactose 200M od spoločnosti DMV). Potom bola výsledná zmes pulverizovaná kladivovým mlynom (mlynček AP-S s 1 mm CHV sitom od spoločnosti Hosokawa Micron). 3906 dielov laktózy a kryštalickej celulózy (pod obchodným názvom Avicel PH 102 od spoločnosti Asahi Chemical) sa pridalo do zmiešaného práškového produktu a zmes bola vsadená do granulovacieho stroja s fluidným lôžkom (WSG-5 od spoločnosti Powlec) na striekanie spojivového roztoku pri teplote privádzaného vzduchu 70 °C, rýchlosti striekania spojivového roztoku 100 g/min., tlaku striekacieho vzduchu 1,5 kg/cm2 a cyklu striekanie/trepanie 30 sekúnd/10 sekúnd na granuláciu. Po granulácii boli granuly sušené pri teplote vháňaného vzduchu 70 °C počas 10 minút, na získanie granúl podľa technického riešenia. 12 dielov stearátu horečnatého (od spoločnosti NOF) sa pridalo k 1188 dielom vysušeného granulovaného produktu namiešanie pomocou mixéru (typ DC od spoločnosti Yamanouchi). Potom bola výsledná zmes lisovaná pomocou rotačného tabletovacieho stroja (HT P-22 od spoločnosti Hata Tekkosho) s razníkom φ 5,5 mm pri tabletovacom tlaku asi 500 kp/razník na tablety s hmotnosťou 60 mg. Ďalej, 900
SK 6199 Υ1 dielov výsledných tabliet bolo striekaných a povlečených roztokom pripraveným rozpustením/dispergovaním 18,6 dielov hydroxypropyl-metylcelulózy HPMC 2910 (pod obchodným názvom TC-5R od spoločnosti Shin-estu Chemical), 3,5 dielu PEG (pod obchodným názvom Macrogol 6000 od spoločnosti Sanyo Chemical), 5,6 dielu mastenca (od spoločnosti Kihara Chemical), 2,3 dielu oxidu titaničitého (od spoločnosti Freund Industry Corporation) a 0,05 dielu červeného oxidu železitého v 270 dieloch vody, s použitím povliekacieho stroja (high coater HCT-30 od spoločnosti Freund Industry Corporation) pri teplote vháňaného vzduchu 60 °C, rýchlosti otáčania panvy 13 ot./min. a rýchlosti privádzania povliekacej tekutiny 5 g/min. k 3,3 % pomeru povliekacieho činidla ku hmotnosti tablety, na získanie filmom povlečenej tablety podľa technického riešenia.
[Porovnávací príklad 4]
180 dielov HPMC 2910 (pod obchodným názvom TC-5R od spoločnosti Shin-estu Chemical) sa rozpustilo a miešalo v 1620 dieloch vody pomocou motorového miešadla (AM-GC-1 od spoločnosti Chuo-Rika) na pripravenie spojivového roztoku (s koncentráciou 10,0 W/V %). Potom bolo vzájomne zmiešané 75 dielov solifenacín sukcinátu a 300 dielov laktózy. Výsledná zmes bola pulverizovaná kladivovým mlynom (mlynček AP-S s 1 mm sitom od spoločnosti Hosokawa Micron). 2700 dielov laktózy a 900 dielov kukuričného škrobu (od spoločnosti Nihon Shokuhin) sa pridalo do zmiešaného práškového produktu a zmes bola vsadená do granulovacieho stroja s fluidným lôžkom (WSG-5 od spoločnosti Powlec) na striekanie spojivového roztoku pri teplote privádzaného vzduchu 60 °C, rýchlosti striekania spojivového roztoku 75 g/min., tlaku striekacieho vzduchu 1,5 kg/cm2 a cyklu striekanie/trepanie 30 sekúnd/10 sekúnd na granuláciu. Po granulách boli granuly sušené pri teplote vháňaného vzduchu 60 °C počas 10 minút, na získanie granúl podľa technického riešenia. 12 dielov stearátu horečnatého (od spoločnosti NOF) sa pridalo k 1188 dielom vysušených granúl na miešanie pomocou mixéra (typ DC od spoločnosti Yamanouchi). Potom bola výsledná zmes lisovaná pomocou rotačného tabletovacieho stroja (HT P-22 od spoločnosti Hata Tekkosho) s razníkom φ 5,5 mm pri tabletovacom tlaku asi 500 kp/razník na tablety s hmotnosťou 60 mg. Ďalej, 900 dielov výsledných tabliet bolo povlečených spôsobom opísaným v príklade 5 na získanie filmom povlečených tabliet podľa technického riešenia.
[Porovnávací príklad 5]
108 dielov kukuričného škrobu (od spoločnosti Nihon Shokuhin) sa pridalo do 2592 dielov vody, potom sa rozpustilo pri ohriatí na 80 °C. Výsledný roztok, na pripravenie spojivového roztoku, bol ochladený na teplotu okolia. Vzájomne bolo zmiešané 90 dielov solifenacín sukcinátu a 360 dielov laktózy. Potom bola výsledná zmes pulverizovaná kladivovým mlynom (mlynček AP-S s 1 mm sitom od spoločnosti Hosokawa Micron). 3708 dielov laktózy a 1080 dielov kukuričného škrobu sa pridalo do zmiešaného práškového produktu a zmes bola vsadená do granulovacieho stroja s fluidným lôžkom (WSG-5 od spoločnosti Powlec) na striekanie spojivového roztoku pri teplote privádzaného vzduchu 70 °C, rýchlosti striekania spojivového roztoku 90 g/min., tlaku striekacieho vzduchu 1,5 kg/cm2 a cyklu striekanie/trepanie 30 sekúnd/10 sekúnd na granuláciu. Po granulácii boli granuly sušené pri teplote vháňaného vzduchu 70 °C počas 10 minút, na získanie granúl podľa technického riešenia. 13 dielov stearátu horečnatého sa pridalo k 129 dielom vysušených granúl na miešanie pomocou mixéra (typ DC od spoločnosti Yamanouchi). Potom bola výsledná zmes lisovaná pomocou rotačného tabletovacieho stroja (HT P-22 od spoločnosti Hata Tekkosho) s razníkom φ 5,5 mm pri tabletovacom tlaku asi 500 kp/razník na tablety s hmotnosťou 60 mg. Ďalej, 800 dielov výsledných tabliet bolo striekaných a povlečených spôsobom opísaným v príklade 5 na získanie filmom povlečených tabliet podľa technického riešenia.
<Výsledky predbežného testu stability prípravku so solifenacínom pripraveným mokrým granulačným procesom>
Bol uskutočnený predbežný test stability tabliet solifenacín sukcinátu vyrobených s iným spojivovým roztokom než bol použitý na granuláciu (za podmienok 25 °C a 60 % RV). Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tablety podľa porovnávacieho príkladu 4, vyrobené s použitím HPMC, nemohli byť dostatočne stabilizované. Ani keď boli skúšané spojivá iných typov, škrob nemohol zlepšiť stabilitu, ako je uvedené v porovnávacom príklade 5. Ako je znázornené v príklade 5, použitie PEG zlepšilo stabilitu. Bolo zistené, že aj za horších podmienok teploty a vlhkosti než 25 °C a 60 % RV mohla byť zachovaná stabilita prípravku so solifenacínom.
Výsledky predbežného testu stability tabliet so solifenacínom
Podmienky skladovania: 25 °C a 60 % RV Balenie: fľaštička z HDPE s kovovým uzáverom Testované: príslušné látky (množstvo vzniknutého hlavného produktu degradácie Fl)
SK 6199 Υ1
Tabuľka 3
Príklad 5 Porovnávací príklad 4 Porovnávací príklad 5
Východiskové 0,07 % 0,10% 0,07 %
po 3 mesiacoch 0,11 % 0,12 % 0,17%
po 6 mesiacoch 0,11 % 0,34 % 0,35 %
po 12 mesiacoch 0,17% - -
HDPE: Vysokohustotný polyetylén
Priemyselná využiteľnosť
Znaky technického riešenia spočívajú vo vysvetlení príčiny degradácie farmaceutický účinnej látky v prípravku obsahujúcom solifenacín alebo jeho soľ v priebehu času, ktorou bol amorfný solifenacín alebo jeho amorfná soľ. Vyrobením tohto prípravku pri nastavení amorfného podielu na stanovenú alebo nižšiu hodnotu mohol byť najprv poskytnutý stabilný prípravok solifenacínu alebo jeho soli, ktorý je priemyselne veľmi výhodný. V prípravku obsahujúcom solifenacín alebo jeho soľ môže byť navyše obsiahnutý inhibítor vytvárania amorfnej fázy na umožnenie poskytnutia stabilného farmaceutického prípravku na použitie v pevnom stave, ktorý je priemyselne veľmi výhodný.
Technické riešenie je teda použiteľné ako technika umožňujúca poskytnutie stabilnej kompozície solifenacínu alebo jeho soli na použitie v pevnom prípravku, ktorého vyvinutie ako farmaceutického produktu na liečenie polakisúrie a močovej inkontinencie bolo veľmi potrebné.
NÁROKY NA OCHRANU

Claims (6)

1. Farmaceutická kompozícia na použitie v pevnom prípravku, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kryštalický a amorfný solifenacín alebo jeho kryštalickú a amorfnú soľ, pričom amorfný podiel je 77 % alebo menší, spolu s látkou, ktorá má etylénoxidový reťazec.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že látka, ktorá má etylénoxidový reťazec, je polyetylénglykol (PEG), polyetylénoxid, blokový kopolymér polyoxyetylénpolyoxypropylén, polyoxyetylénom stužený ricínový olej alebo ester polyetylénglykolu a mastnej kyseliny.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že látka, ktorá má etylénoxidový reťazec, je polyetylénglykol (PEG).
4. Použitie látky, ktorá má etylénoxidový reťazec, na inhibíciu vzniku amorfnej fázy solifenacínu alebo jeho soli.
5. Použitie podľa nároku 4, kde látka, ktorá má etylénoxidový reťazec, je polyetylénglykol (PEG), polyetylénoxid, blokový kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén, polyoxyetylénom stužený ricínový olej alebo ester polyetylénglykolu a mastnej kyseliny.
6. Použitie podľa nároku 4, kde látka, ktorá má etylénoxidový reťazec, je polyetylénglykol (PEG).
SK5020-2011U 2004-03-25 2005-03-24 Pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation and use of substance with ethylene oxide chain SK6199Y1 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55602504P 2004-03-25 2004-03-25
US63838804P 2004-12-27 2004-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50202011U1 SK50202011U1 (sk) 2012-03-02
SK6199Y1 true SK6199Y1 (sk) 2012-08-06

Family

ID=35056127

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5022-2011U SK50222011U1 (sk) 2004-03-25 2005-03-24 Pharmaceutical tablet and mixture comprising solifenacin or its salt
SK5020-2011U SK6199Y1 (sk) 2004-03-25 2005-03-24 Pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation and use of substance with ethylene oxide chain

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5022-2011U SK50222011U1 (sk) 2004-03-25 2005-03-24 Pharmaceutical tablet and mixture comprising solifenacin or its salt

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8039482B2 (sk)
EP (2) EP1728791A4 (sk)
JP (3) JP5168711B2 (sk)
KR (5) KR101836467B1 (sk)
AU (1) AU2005226357B2 (sk)
BG (2) BG1638U1 (sk)
BR (1) BRPI0509062A (sk)
CA (1) CA2561167C (sk)
CZ (2) CZ23088U1 (sk)
DK (1) DK2156824T3 (sk)
ES (1) ES2397307T3 (sk)
IL (1) IL178249A (sk)
MX (1) MXPA06010908A (sk)
NO (1) NO340020B1 (sk)
PL (1) PL2156824T3 (sk)
PT (1) PT2156824E (sk)
RU (1) RU2359670C2 (sk)
SK (2) SK50222011U1 (sk)
WO (1) WO2005092889A1 (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050175689A1 (en) * 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
EP1728791A4 (en) 2004-03-25 2008-12-10 Astellas Pharma Inc COMPOSITIONS FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR BZW. A SALT OF IT
CN101141961B (zh) * 2004-12-27 2011-07-06 安斯泰来制药株式会社 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物
US20090131469A1 (en) * 2005-02-25 2009-05-21 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical agent comprising solifenacin
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
WO2008019057A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of solifenacin intermediate
EP2018850A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-28 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
EP2210595A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
DK2400954T3 (en) 2009-02-27 2017-01-16 Krka D D Novo Mesto Process for forming solid oral dosage forms of solifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
JP4816828B2 (ja) * 2009-03-30 2011-11-16 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシン非晶質体を含有した固形医薬組成物
WO2011137877A2 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Zentiva K.S. A pharmaceutical composition containing solifenacin and a method of its manufacture
PL2572717T3 (pl) 2010-05-19 2016-12-30 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca solifenacynę
WO2012004264A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Ragactives, S.L.U. Solifenacin salts
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP3524324A1 (en) 2011-02-28 2019-08-14 BioMarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2500013B1 (en) 2011-03-15 2019-10-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising solifenacin
BR112013028755A2 (pt) * 2011-05-10 2017-01-31 Theravida Inc combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa
TWI500223B (zh) * 2012-09-17 2015-09-11 Delta Electronics Inc Rj連接器的端子結構、應用其之rj連接器模組及rj連接器系統
EP2778167A1 (en) 2013-03-11 2014-09-17 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Stable pharmaceutical composition comprising amorphous solifenacin or its pharmaceutically acceptable salt
US10231932B2 (en) * 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
KR20150092385A (ko) * 2014-02-03 2015-08-13 씨제이헬스케어 주식회사 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
KR20150102852A (ko) * 2014-02-28 2015-09-08 대원제약주식회사 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
JP2015189677A (ja) * 2014-03-27 2015-11-02 テバ製薬株式会社 ソリフェナシン非晶質体を含有する医薬組成物
WO2015170237A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable solifenacin composition
KR20170094795A (ko) 2014-12-19 2017-08-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 제약 제제용 (s)-n-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1h-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2h)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 조성물
JP6639024B2 (ja) * 2016-04-08 2020-02-05 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性を改善した、非晶質体ソリフェナシン含有製剤
KR20180003340A (ko) * 2016-06-30 2018-01-09 한미약품 주식회사 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
JP6805699B2 (ja) * 2016-10-04 2020-12-23 ニプロ株式会社 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法
JP6792418B2 (ja) * 2016-11-08 2020-11-25 日本化薬株式会社 カペシタビンを有効成分とする医薬製剤の製造方法
WO2018154495A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist
KR102148414B1 (ko) 2017-05-15 2020-08-26 주식회사 서울제약 솔리페나신을 유효성분으로 하는 구강붕해필름
EP4035660A1 (en) * 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin
UY38137A (es) 2018-03-08 2019-07-31 Intas Third Party Sales 2005 S L Una forma de dosificación oral sólida farmacéutica de solifenacina
KR20200077268A (ko) 2018-12-20 2020-06-30 충북대학교 산학협력단 솔리페나신 타르타르산염의 구강 투여용 약학 제제로서의 용도
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4573140A (en) 1983-03-30 1986-02-25 Voicetek Corporation Method of and apparatus for voice communication storage and forwarding with simultaneous access to multiple users
US4870059A (en) 1985-11-27 1989-09-26 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Dehydration of hydrous matter with anhydrous maltose
JPS62136240A (ja) * 1985-12-11 1987-06-19 Hayashibara Biochem Lab Inc 脱水剤及びそれを用いる含水物の脱水方法
US5082669A (en) 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5260072A (en) 1990-08-30 1993-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
CA2052679C (en) 1990-08-30 1997-12-02 Edward J. Roche Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP2841857B2 (ja) * 1990-11-29 1998-12-24 田辺製薬株式会社 長期間安定な経口用医薬製剤
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
TW284688B (sk) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2682353B2 (ja) 1991-11-20 1997-11-26 武田薬品工業株式会社 経口用医薬組成物およびその製造法
ZA938438B (en) 1992-11-17 1994-06-20 Sankyo Co Crystalline carbapenem derivative
SK283674B6 (sk) 1993-03-12 2003-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
US6011062A (en) 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
JPH0971764A (ja) 1995-06-28 1997-03-18 Ajinomoto Co Inc 粉 体
JPH0971761A (ja) * 1995-07-06 1997-03-18 Yokohama Rubber Co Ltd:The 絶縁耐熱性接着剤およびその製造方法
JPH09110698A (ja) 1995-10-19 1997-04-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口用医薬組成物の製造法
DE19612131A1 (de) 1996-03-27 1998-01-22 Hoechst Ag Feste Arzneistoffzubereitung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl) -anilid
TR199901564T2 (xx) 1997-01-06 1999-09-21 Pfizer Inc. H�zl� ��z�lebilen ve tat-maskesi sa�layan dozaj ispen�iyari formu.
DE69834255T2 (de) * 1997-07-25 2006-09-28 Alpex Pharma S.A. Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten
US20040136915A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
JP2002104968A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Senju Pharmaceut Co Ltd 毛様体筋の緊張緩和剤
US20020119196A1 (en) 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
EP1385486A4 (en) 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CA2447693A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
PL208138B1 (pl) 2001-07-10 2011-03-31 Astellas Pharma Inc Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
EP1476146A1 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
JP4173670B2 (ja) 2002-03-08 2008-10-29 旭化成ファーマ株式会社 口腔内崩壊製剤
DE10224107A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
JP2004026675A (ja) 2002-06-21 2004-01-29 Lion Corp 咀嚼型医薬製剤用粒子、それを使用した咀嚼型医薬製剤、及び咀嚼型医薬製剤の不快味抑制方法
BR0315784A (pt) * 2002-10-29 2005-09-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos de amÈnio quaternário
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
JP2006520799A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 平滑筋調節因子およびα２δサブユニットカルシウムチャネル調節因子を用いた、下部尿路障害を処置するための方法
US20060147531A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
WO2005039542A1 (ja) 2003-10-27 2005-05-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子
US20050175689A1 (en) 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
US20080287680A1 (en) * 2004-02-09 2008-11-20 Astellas Pharma Inc. Solifenacin Succinate-Containing Composition
WO2005077364A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法
WO2005087231A1 (ja) 2004-03-16 2005-09-22 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有組成物
EP1728791A4 (en) 2004-03-25 2008-12-10 Astellas Pharma Inc COMPOSITIONS FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION OF SOLIFENACIN OR BZW. A SALT OF IT
CN101141961B (zh) 2004-12-27 2011-07-06 安斯泰来制药株式会社 索非那新或其盐的稳定的颗粒状药物组合物
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140146044A (ko) 2014-12-24
AU2005226357A1 (en) 2005-10-06
JP5177156B2 (ja) 2013-04-03
JPWO2005092889A1 (ja) 2008-02-14
US20080039516A1 (en) 2008-02-14
ES2397307T3 (es) 2013-03-06
EP1728791A1 (en) 2006-12-06
KR101836467B1 (ko) 2018-03-08
CA2561167C (en) 2012-09-11
CZ23090U1 (cs) 2011-12-19
WO2005092889A1 (ja) 2005-10-06
IL178249A (en) 2011-11-30
DK2156824T3 (da) 2012-11-05
KR20130041346A (ko) 2013-04-24
PT2156824E (pt) 2013-01-04
NO340020B1 (no) 2017-02-27
PL2156824T3 (pl) 2013-03-29
MXPA06010908A (es) 2006-12-15
AU2005226357B2 (en) 2010-07-01
BG1638U1 (bg) 2012-12-28
IL178249A0 (en) 2006-12-31
EP2156824A1 (en) 2010-02-24
JP5168711B2 (ja) 2013-03-27
KR20110038189A (ko) 2011-04-13
CZ23088U1 (cs) 2011-12-19
RU2359670C2 (ru) 2009-06-27
RU2006137565A (ru) 2008-04-27
EP1728791A4 (en) 2008-12-10
KR101270908B1 (ko) 2013-06-03
BG1639U1 (bg) 2012-12-28
NO20064830L (no) 2006-11-30
US8039482B2 (en) 2011-10-18
BRPI0509062A (pt) 2007-08-21
CA2561167A1 (en) 2005-10-06
SK50202011U1 (sk) 2012-03-02
KR20070010132A (ko) 2007-01-22
SK50222011U1 (sk) 2012-10-02
EP2156824B1 (en) 2012-10-24
JP2013040193A (ja) 2013-02-28
JP2010163442A (ja) 2010-07-29
US20110065746A1 (en) 2011-03-17
KR20120030597A (ko) 2012-03-28
KR101156406B1 (ko) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6199Y1 (sk) Pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation and use of substance with ethylene oxide chain
US20080103171A1 (en) Stable Particular Pharmaceutical Composition of Solifenacin or Salt Thereof
AU2005297923A1 (en) Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same
JP2013079234A (ja) Ｎ−メチル−２−［３−（（ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドの医薬組成物
AU2011307608B2 (en) Crystalline naloxol-PEG conjugate
US20230277532A1 (en) Stable pharmaceutical composition for oral administration
ZA200608614B (en) Composition for solid pharmaceutical preparation of solifenacin or salt thereof
US20190282569A1 (en) Stable pharmaceutical composition
BG1677U1 (bg) Фармацевтичен състав със стабилни частици на солифенацин или негова сол
JPWO2008143241A1 (ja) 医薬錠剤の製造法