NO340020B1

NO340020B1 - Farmasøytisk tablett som omfatter en blanding som inneholder krystallinsk solifenacin eller et salt derav og en farmasøytisk eksipiens, hvor det er et lavt amorft innhold av solifenacin, samt fremgangsmåte for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO340020B1
Application number: NO20064830A
Authority: NO
Inventors: Akio Sugihara; Takehiko Yasuji; Katsuhiro Masaki; Daisuke Murayama
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2006-10-24
Publication date: 2017-02-27
Also published as: SK50202011U1; PL2156824T3; SK6199Y1; ES2397307T3; MXPA06010908A; JPWO2005092889A1; KR20130041346A; KR101836467B1; NO20064830L; KR20140146044A; SK50222011U1; IL178249A; US20080039516A1; CA2561167A1; JP5177156B2; RU2006137565A; CZ23090U1; AU2005226357B2; JP2010163442A; CA2561167C

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse gjelder en sammensetning av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering, hvor sammensetningen inneholder krystallet av solifenacin eller et salt derav med et innhold av amorft materiale som ligger i et område som ikke påvirker stabiliteten til det resulterende produktet, så vel som en fremgangs-måte for fremstilling derav. I tillegg vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som inneholder solifenacin eller et salt derav og en inhibitor av dannelse av amorft materiale.

Oppfinnelsens bakgrunn

Solifenacin er representert ved den påfølgende formel (I):

[kjemisk formel 1]

og har det kjemiske navnet (lR,3'R)-3'-kinuklidinyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-iso-kinolinkarboksylat.

Det er blitt rapportert at en serie av kinuklidinderivater, innbefattet solifenacin eller salter derav, har en utmerket, selektiv antagonistisk virkning mot muskarine lys-reseptorer og er nyttige som profylaktiske eller terapeutiske midler for urinsykdommer som nervøs pollakisuri, nevrogen urinblære, enuresis nocturna, ustabil urinblære, urin-blærekontraktur og kronisk cystitt, så vel som respirasjonssykdommer som kroniske okklusive lungesykdommer, kronisk bronkitt, astma og rhinitt (se patentreferanse 1).

En fremgangsmåte for fremstilling av solifenacin-hydroklorid er beskrevet i eksempel 8 i patentreferanse 1, hvor krystallet som dannes ved krysta II ise ring fra en løsemiddelblanding av acetonitril og dietyleter, har et smeltepunkt på 212 til 214 °C og en spesifikk rotasjon ([<x]25D på 98,1 (c = 1,00, EtOH).

Patentreferanse 1 inkluderer imidlertid ingen beskrivelse av eller antydning om signifikant degradering over tid av amorft solifenacin eller et amorft salt derav eller solifenacinsukkinat som en aktiv farmasøytisk ingrediens i en formulering når solifenacin-sukkinatproduktet er formulert ved en generell farmasøytisk fremgangsmåte for fremstilling.

Ikke-patentreferanse 1, offentliggjort av det japanske ministerium for helse, arbeid og velferd i juni 2003, inkluderer beskrivelsen av spesifikasjonen av legemiddelprodukter, nemlig tanken om nedbrytningsprodukter (urenheter) i nye legemiddelprodukter som observert ved stabilitetstester. I henhold til referansen er terskelverdien for et nedbrytningsprodukt som krever sikkerhetskvalifisering i et legemiddelprodukt, den laveste av enten 1,0 % som prosentandelen av nedbrytningsproduktet som inngår i en legemiddelsubstans, eller 50 ug som det totale daglige inntak av nedbrytningsproduktet, når mengden av legemiddelsubstans som skal tilføres pr. dag, er lavere enn 10 mg. Når mengden av legemiddelsubstans som skal tilføres daglig, er mellom 10 mg og 100 mg, er terskelverdien for et nedbrytningsprodukt som krever sikkerhetskvalifisering i et legemiddelprodukt, den laveste av enten 0,5 % som prosentandelen av nedbrytningsproduktet som inngår i en legemiddelsubstans, eller 200 ug som det totale daglige inntak av nedbrytningsproduktet. Følgelig er spesifikasjonen av et nedbrytningsprodukt som kan foreligge uten krav om noen form for sikkerhetskvalifisering av nedbrytningsproduktet, vanligvis 1,0 % eller lavere, som prosentandelen av nedbrytningsproduktet som inngår i en legemiddelsubstans, når formuleringen foreksempel er et 5-mg innhold av lege-middelsubstansen. Når formuleringen foreksempel er et 10-mg innhold av legemiddel-substansen, er prosentandelen av nedbrytningsproduktet som inngår i legemiddel-substansen, 0,5 % eller lavere.

Solifenacinformuleringer som i dag planlegges markedsført basert på resultater fra kliniske studier, er 2,5-m, 5-mg og 10-mg tabletter. Foråt disse formuleringene skal ha den stabilitet som er beskrevet i ikke-patentreferanse 1, ble det overveid at mengden av hovednedbrytningsproduktet (forkortet til Fl i det påfølgende) av solifenacinsukkinat relativt til den totale mengde solifenacinsukkinat og nedbrytningsprodukter derav skulle settes til 0,5 % eller lavere, og at mengden skulle kontrolleres til 0,4 % eller lavere, idet variasjon fra lot-til-lot og analysefeil ble tatt i betraktning.

Patentreferanse 1: Spesifikasjonen til EP 801 067

Ikke-patentreferanse 1: Notat nr. 0624001, utgitt av Japanese Committee of Pharmaceutical Affairs, "Revision of Guideline about Impurities in New Drug Products containing Novel Active Pharmaceutical Ingredients".

Beskrivelse av oppfinnelsen

Problemer som oppfinnelsen skal løse

De foreliggende oppfinnere granulerte solifenacinsukkinat ved virvelsjikt-granuleringsprosess under generelle betingelser som er kjent blant fagfolk, og fremstilte

tablettene for utvikling av solifenacinsukkinat som et utmerket terapeutisk middel for pollakisuri og urininkontinens. Oppfinnerne utførte så en preliminær stabilitetstest av de resulterende tablettene over 6 måneder som en akselerasjonstest (ved 40 °C og 75 % RH

(relativ luftfuktighet) under flaskeforseglingsbetingelser) som én av de generelle stabilitetstester. Følgelig observerte oppfinnerne en reduksjon av den gjenværende mengde av solifenacinsukkinat slik at mengden av det dannede Fl relativt til den totale mengde av solifenacinsukkinat og nedbrytningsprodukter derav overskred 0,4 % (se tabell 2 nedenfor for detaljer). Oppfinnerne forsto at det var vanskelig å fremskaffe en formulering derav med tilstrekkelig farmasøytisk stabilitet ved en slik generell farmasøytisk fremstillingsprosess.

Ved å fremskaffe en fast formulering av solifenacin eller et salt derav som et utmerket terapeutisk middel for pollakisuri og urininkontinens er det med andre ord svært ønskelig med utviklingen av en fast formulering av solifenacin eller et salt derav som er stabil over tid og som kan inhibere mengden av Fl som dannes relativt til den totale mengde av solifenacin eller et salt derav og nedbrytningsprodukter derav til 0,4 % eller mindre.

Mater å løse problemene på

Degradering av en legemiddelsubstans i en formulering involverer vanligvis for eksempel redox-reaksjoner, hydrolysereaksjoner, racemisering, fotonedbrytning og polymernedbrytning. Det er blitt beskrevet at disse reaksjonene henger sammen med varme, oksygen, lys, vann og interaksjoner med andre bestanddeler. Som beskrevet ovenfor, bør en rekke årsaker forbundet med legemiddelnedbrytning tas i betraktning ved fremskaffelse av stabile legemiddelprodukter. I en slik tilstand av teknisk nivå, utførte oppfinnerne undersøkelser vedrørende stabilisering av solifenacinprodukter. Oppfinnerne fant uventet at amorft solifenacinsukkinat dannet under en fremstillingsprosess for legemiddelproduktene, var hovedårsaken til nedbrytningen av den aktive farmasøytiske ingrediensen overtid.

I tillegg fant oppfinnerne at innholdet av amorft materiale i legemiddelproduktene kunne reduseres ved å justere fuktighetsinnholdet i et legemiddelprodukt under fremstillingsprosessen når legemiddelproduktene ble fremstilt ved våtgranuleringsprosessen ved anvendelse av vandige løsninger av generelle bindemidler eller ved en oppvarmings-og/eller fuktgjøringsprosess av den resulterende sammensetning etter produksjons-fremstillingsprosessen. Oppfinnerne fant at en stabil, fast formulering av solifenacin eller et salt derav hvor nedbrytningen derav overtid kunne hemmes, kunne fremstilles dersom andelen av amorft solifenacin i krystallinsk og amorft solifenacin var på en gitt verdi eller mindre.

Videre fant oppfinnerne at en formulering av solifenacin hvor nedbrytningen av solifenacin overtid kunne hemmes, kunne fremstilles dersom polyetylenglykol (Macrogol under et annet navn; forkortet PEG i det påfølgende) ble anvendt som bindemiddel, uavhengig av fremstillingsprosessen derav, selv om PEG i seg selv er en forbindelse som vanligvis anvendes for det formål å fremstille legemidler i amorf tilstand. Således ble oppfinnelsen oppnådd bortsett fra stabiliseringsprosessen som er beskrevet ovenfor.

Med andre ord angår oppfinnelsen punktene beskrevet nedenfor:

1. Farmasøytisk tablett som omfatter en blanding som inneholder krystallinsk solifenacin eller et salt derav og en farmasøytisk eksipiens, som kjennetegnes ved at det amorfe innhold av solifenacin eller salt derav er 77 % eller lavere målt ved faststoff NMR ved anvendelse av et faststoff-NMR-apparat eller spektrometri i det nære infrarøde område ved anvendelse av et Fourier-transformasjon nære infrarødt spektrometer. 2. Farmasøytisk tablett ifølge punkt 1, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte for fremstilling som omfatter trinnet å blande solifenacin eller et salt derav med en farmasøytisk eksipiens uten anvendelse av løsemiddel, etterfulgt av kompresjonsstøping. 3. Farmasøytisk tablett for anvendelse i en fast utforming ifølge punkt 1 eller 2, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte for fremstilling som inkluderer et trinn med å fremme krystallisering av amorft solifenacin eller et amorft salt derav. 4. Farmasøytisk tablett ifølge punkt 1, hvor den farmasøytiske eksipiensen er valgt fra gruppen bestående av bindemidler, desintegrasjonsmidler, surgjøringsmidler, skummidler, kunstige søtningsmidler, smaksstoffer, smøremidler, fargestoffer, stabilisatorer, buffere, antioksidanter og surfaktanter. 5. Farmasøytisk tablett ifølge punkt 1, hvor den farmasøytiske eksipiensen er et bindemiddel. 6. Farmasøytisk tablett ifølge punkt 1, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter i. et trinn med blanding av solifenacin eller et salt derav med den farmasøytiske eksipiensen; ii. et trinn med spraying av en vandig løsning av bindemiddel på sammensetningen oppnådd i trinn (i) for å fremstille granulat, og

iii. et trinn med kompresjonsstøping av blandingen oppnådd i trinn (ii).

7. Farmasøytisk tablett for anvendelse i en fast utforming ifølge punkt 6, hvor fuktighetsinnholdet i granulatet målt under eller etter sprayingen med bindemiddel løsningen er 9 % eller lavere. 8. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett ifølge punkt 1, som kjennetegnes ved at fremgangsmåten omfatter:

(A) en direkte kompresjonsfremgangsmåte som omfatter:

(i) et trinn med blanding av solifenacin eller et salt derav med det farmasøytiske

hjelpestoffet uten anvendelse av løsemiddel etterfulgt av kompresjonsstøping;

eller

(B) en våt-granuleringsmetode

9. Fremgangsmåte ifølge punkt 8. hvor fuktighetsinnholdet i granulatet målt under eller etter sprayingen med bindemiddel løsningen er 9 % eller lavere. 10. Fremgangsmåte ifølge punkt 8 eller 9, hvor den omfatter å fremme krystalliseringen av amorft solifenacin eller et amorft salt derav. 11. Fremgangsmåte ifølge punkt 10, hvor krystalliseringen fremmes ved en prosess for oppvarming og/eller fuktgjøring, mikrobølgebehandling, bestråling med bølger med lav frekvens, ultralydbehandling og termoelektronbestråling. 12. Fremgangsmåte ifølge punkt 11, hvor prosessen for oppvarming og/eller fuktgjøring inkluderer en fremgangsmåte for fremstilling hvor forbindelsen inkuberes alene i en termostat ved konstant fuktighet ved betingelsene 25 °C og 75 % RH, i én uke for deretter å tørkes på ny.

Ved kompresjon av en formulering blandet med et tilsetningsstoff er teknikker kjent, innbefattet en stabiliseringsteknikk av (E)-l-[4-(2-dimetylamino)etoksy]fenyl-2-(4-isopropylfenyl)-l-(4-fosfonooksy)fenyl-l-buten som har den egenskap at nedbrytningsprodukter derav øker på en akselererende måte over tid under påvirkning av slik som fuktighet inneholdt i slikt tilsetningsstoff, økning i kontakten av tablettinnsiden med tilsetningsstoffet via trykkforming og reduksjonen av krystal li nitet via trykksetting, og med en virkemåte som et terapeutisk middel for brystkreft via fuktighetsreduksjon (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 42(12), 2582 (1994)), og en stabiliseringsteknikk for en sammensetning som inneholder forbindelsen med smeltegranulerings fremstillingsprosess (JP-A-Hei 9-110698), foreksempel en stabiliseringsteknikk (JP-A-Hei 10-007547) ved en i det vesentlige vannfri prosess for fremstilling av en fast formulering i tablettform av anilidforbindelser for anvendelse ved multippel sklerose, som involverer mange problemer når det gjelder nøyaktig administrering av anilidforbindelsene som hoved-komponent da forbindelser som er forskjellige fra hovedforbindelsen i den faste formulering, dannes i en mengde på 6 til 9 % under lagring.

Disse tekniske referansene omfatter imidlertid ingen beskrivelse av solifenacin eller et salt derav, som har en struktur som er totalt forskjellig fra strukturen til de beskrevne forbindelser og som har fysikalsk-kjemiske eller farmakologiske egenskaper som er totalt forskjellige fra egenskapene til de beskrevne forbindelser, og omfatter ingen beskrivelse av eller antydning om problemet vedrørende degradering av en fast formulering som inneholder en amorf form over tid, eller stabilisering av denne ved å justere innholdet av amorft materiale til under en gitt mengde i den resulterende faste formuleringen.

Den publiserte utgaven av JP-A-Hei-5-194218 beskriver en stabiliseringsteknikk for nitrogenholdige heteroring-alkylfenylderivater med anti-angiotensin II-virkning, for hvilke reduksjonen av innholdet akselereres ved krystallinsk deformasjon grunnet knaing under framstillingsprosessen og trykk, abrasjon, varme og lignende som tilføres under granulering eller trykkformulering, hvor teknikken omfatter trinnet å blande en oljeaktig forbindelse med lavt smeltepunkt, for eksempel PEG, med slike alkylfenylderivater for å stabilisere den resulterende orale formuleringen, når alkylfenylderivatene utformes i blanding med andre bestanddeler. I dette tilfelle er mekanismen for stabiliseringen med forbindelsen med lavt smeltepunkt inhibering av varmenedbrytningen av den aktive bestanddel ved at den oljeaktige forbindelse med lavt smeltepunkt innblandes enhetlig med den aktive, farmasøytiske bestanddel. Ingen beskrivelse gis i dette patentskrift av et bidrag av forbindelsen med lavt smeltepunkt til krystalliniteten av den aktive, farma-søytiske bestanddel. Denne mekanismen er helt forskjellig fra stabiliseringsmekanismen i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

I tillegg rapporterer International Journal of Pharmaceutics, 216(2001) 43-49, at dersom laktose oppløses sammen med og krystalliseres med PEG, vil den utfelte laktose foreligge i krystallinsk tilstand. Alternativt rapporterer International Journal of Pharmaceutics, 127(1996) 261-272 og International Journal of Pharmaceutics, 262(2003) 125-137 at ved å oppløse og krystallisere et medikament sammen med PEG vil medikamentet foreligge i amorf tilstand. Når det gjelder oppløsning og krystallisering av en aktiv, farmasøytisk bestanddel sammen med en polymer som PEG, vil generelt den resulterende aktive, farmasøytiske bestanddel hyppig foreligge i amorf tilstand selv om dette vil avhenge av egenskapene til den aktive, farmasøytiske bestanddel. Forskning vedrørende sammenblanding for fremstilling av amorfe preparater ved solubilisering av lite løselige medikamenter og lignende, er alminnelig kjent. Alle forbindelser som beskrives i disse tekniske referanser, har en kjemisk struktur som er fullstendig forskjellig fra strukturen til solifenacin. Referansene omfatter ingen beskrivelse av solifenacin eller et salt derav med forskjellige fysikalsk-kjemiske og farmakologiske egenskaper, og de inneholder ingen antydninger om funn som ville føre til en forventning om krystallisering eller amorf fremstilling av solifenacin med sammenblanding med PEG. Når det gjelder stabilisering, beskriver eller antyder ingen av disse referansene at degradering av den aktive farmasøytiske bestanddel overtid kan inhiberes ved å benytte krystallisering sammen med polymerer som PEG.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen beskrives nå nedenfor i detalj.

"Saltet av solifenacin" for anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter syreaddisjons-salter av solifenacin med mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre, pikrinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre og glutaminsyre, og kvaternære ammoniumsalter av dem, som beskrevet i patentreferanse 1. Nærmere bestemt foretrekkes solifenacinsukkinat for tilveiebringelse av et farmasøytisk

produkt, og dette gir også i stor grad den stabiliserende virkning i samsvar med oppfinnelsen. Således foretrekkes spesielt sukkinatsaltet.

"Solifenacin eller et salt derav" for anvendelse i samsvar med oppfinnelsen er lett tilgjengelig ved fremgangsmåtene som er beskrevet i patentreferanse 1 eller ifølge rutine-messige fremgangsmåter. Mengden av solifenacin eller et salt derav som skal innblandes i preparatet for anvendelse i en fast formulering ifølge oppfinnelsen, inneholder fortrinnsvis en aktiv mengde derav pr. enhetsdoseformulering. Mengden er fortrinnsvis fra 0,001 %

(vekt/vekt) til 97 % (vekt/vekt), mer foretrukket fra 0,05 % (vekt/vekt) til 50 %

(vekt/vekt), ytterligere mer foretrukket fra 0,05 % (vekt/vekt) til 20 % (vekt/vekt) og mest foretrukket fra 0,05 % (vekt/vekt) til 10 % (vekt/vekt). Dersom det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er en partikkel, for eksempel et granulat, er mengden av medikament som inngår i det partikulære farmasøytiske preparat utvalgt på egnet vis, generelt avhengig av medikamenttypen eller preparatets farmasøytiske anvendelse (indikasjon). En terapeutisk aktiv mengde derav eller en profylaktisk aktiv mengde derav er tilfredsstillende uten noen spesifikk begrensning.

I tillegg er den daglige dose av solifenacin eller et salt derav fortrinnsvis fra 0,01 mg til 100 mg, mer foretrukket fra 0,5 mg til 50 mg, ytterligere mer foretrukket fra 0,5 mg til 20 mg, og mest foretrukket fra 0,5 mg til 10 mg.

"Krystallet" eller den "krystallinske form" av solifenacin eller et salt derav betyr en solifenacinforbindelse eller et salt derav med krystallinsk struktur som dette begrepet oppfattes innen krystallografien. I samsvar med oppfinnelsen betyr krystallet eller den krystallinske form en forbindelse med mindre degradering av solifenacin overtid. Begrepet krystall eller krystallinsk betyr en forbindelse som er forskjellig fra en amorf forbindelse med signifikant degradering av solifenacin overtid, hvor den amorfe forbindelse foreligger i en mengde som er høyere enn området uten påvirkning på legemiddel produktets stabilitet i en formulering.

Videre betyr i samsvar med oppfinnelsen begrepet "amorft" solifenacin eller et salt derav eller "amorf form" av solifenacin eller et salt derav en forbindelse med en krystallografisk amorf struktur. I samsvar med oppfinnelsen betyr videre begrepet "amorft solifenacin eller et amorft salt derav" eller "amorf form av solifenacin eller et salt derav" en forbindelse med signifikant degradering av solifenacin dersom den foreligger i en mengde som er høyere enn den mengde som ikke påvirker legemiddelproduktets stabilitet, og betyr i tillegg en forbindelse som er forskjellig fra "krystallet" av solifenacin eller den "krystallinske form" med mindre degradering av solifenacin over tid.

I samsvar med oppfinnelsen betyr i tillegg "amorft innhold" forholdet mellom mengden av den amorfe forbindelse og summen av amorft og krystallinsk solifenacin eller et amorft og krystallinsk salt derav.

I samsvar med oppfinnelsen betyr uttrykket "innenfor et område uten virkning på legemiddel produktets stabilitet" at produktet av solifenacin eller et salt derav er stabilt under ugunstige betingelser under distribusjonsforløpet for det kommersielle produkt. Nærmere bestemt kan mengden av hovednedbrytningsproduktet av solifenacin relativt til summen av solifenacin og et salt derav og nedbrytningsprodukter derav reduseres til 0,4 % eller lavere i en innledende stabilitetstest ved anvendelse av betingelser for flaske-forsegling på 40 °C og 75 % RH i 6 måneder.

I samsvar med oppfinnelsen er følgelig det spesifikke innhold av amorf form som ikke har påvirkning på produktets stabilitet, 77 % eller lavere, fortrinnsvis 73 % eller lavere, ytterligere foretrukket 71 % eller lavere, og mest foretrukket 63 % eller lavere, relativt til summen av amorft og krystallinsk solifenacin eller et amorft og krystallinsk salt derav, når det gjelder måling ved spektrometri i det nære infrarøde område. Videre omfattes solifenacin eller et salt derav med et utgangsinnhold av amorf form som over-skrider området uten påvirkning på produktets stabilitet umiddelbart etter fremstillingen, men hvor krystallisasjonen forløper over tid slik at det amorfe innhold ligger innenfor området uten påvirkning på produktets stabilitet, også av oppfinnelsen. Det er således ingen begrensninger når det gjelder tidspunktet for måling av amorft innhold. Dersom det tas i betraktning at det amorfe innhold er for å bekrefte produktstabiliteten under distribusjonstiden, måles fortrinnsvis det amorfe innhold på tidspunktet for påbegynt distribusjon av produktet eller innen et egnet tidsrom etter dette.

Fremgangsmåten for måling av det amorfe innhold av solifenacin eller et salt derav i samsvar med oppfinnelsen er generelt hvilken som helst fremgangsmåte for påvisning av den krystallinske struktur av solifenacin eller et salt derav i preparatet, men omfatter for eksempel pulver-røntgendiffraksjonsfremgangsmåten, DSC-fremgangsmåten, fast NMR og spektrometri i det nære infrarøde område. For måling av krystall-strukturen av et medikament i lavt innhold i en blanding med andre bestanddeler måles fortrinnsvis krysta I Istruktu ren ved fast NMR eller spektrometri i det nære infrarøde område. En fremgangsmåte for måling av strukturen på en enkel måte er spektrometri i det nære infrarøde område.

Som fremgangsmåten av det amorfe innhold av solifenacinsukkinat ble for eksempel en fremgangsmåte ved spektrometri i det nære infrarøde område benyttet ved å måle spektret med et Fourier-transformasjonsspektrometer i det nære infrarøde område (vektor 22/N, Bruker Optik GmbH, Tyskland) (måleområde: 10 000 cm"<1>til 4 000 cm"<1>, resolusjon: 2 cm"<1>, antall scan: 126) og annenderivering av det resulterende spektrum (Savitzky-Gollay-konvolusjonsfremgangsmåten) for analyse med programvare for analyse av spektret i det nære infrarøde område (for eksempel OPUS, Bruker Optik GmbH, Tyskland). Før måling av tablettens spektrum analyseres spektrene til produkter fremstilt ved å blande sammen forskjellige forhold av krystallinsk og amorft solifenacinsukkinat, foreløpig fremstilt ved spraytørkingsfremgangsmåten med en vandig solifenacinsukkinat-løsning, ved regresjonsanalyse ved den partielle minste kvadraters metode for fremstilling av en standardkurve. Ved å sammenligne tablettens spektrum med standardkurven, kan det amorfe innhold av solifenacinsukkinat bestemmes.

Som fremgangsmåten for måling av det amorfe innhold av solifenacinsukkinat ved fast NMR, oppsamles for eksempel tablettens spektrum med et fast NMR-apparat (for eksempel CMX-300, fremstilt av Chemagnetics, USA) (for eksempel anvendt probe: keramikk, 7,5 mm probe, kontakttid: 9 msek, pulsrepetisjonstid: 38 sek, prøverotasjons-tall: 5 kHz). Det resulterende spektrum data prosesseres (foreksempel indeksfunksjons-vindu, breddefaktor: 30 Hz, trapezoid vindu: ti = 0, t2 = 0, t3 = 0,5, t4 = 0,6). Videre sammenblandes krystallinsk og amorft solifenacinsukkinat fremstilt ved spraytørking av vandig solifenacinsukkinatløsning, i forskjellige forhold. Ved anvendelse av laktose som intern standard bestemmes så topp/høydeforholdet for krystallinsk solifenacinsukkinat for fremstilling av en standardkurve. Ved innføring av topp/høydeforholdet for krystallinsk solifenacinsukkinat erholdt fra tablettspektret i standardkurven, kan krystallinnholdet og det amorfe innhold av solifenacinsukkinat bestemmes.

"Preparatet for anvendelse i en fast formulering" i samsvar med oppfinnelsen er hvilket som helst farmasøytisk preparat for anvendelse i en fast formulering hvor nedbrytningen av solifenacin eller et salt derav over tid kan forhindres siden det amorfe innhold ligger innenfor et område uten virkning på produkt-stabiliteten. Begrepet omfatter orale og parenterale preparater, foreksempel tabletter, piller, pulvere, granulater og kapsler.

Uttrykket "blanding av solifenacin eller et salt derav inneholdende amorft og krystallinsk solifenacin eller et amorft og krystallinsk salt derav, hvor det amorfe innhold ligger innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten" betyr en blanding av amorft og krystallinsk solifenacin eller et amorft eller krystallinsk salt derav hvor nedbrytningen av solifenacin eller et salt derav over tid er hindret, og blandingen i det vesentlige inneholder amorft solifenacin eller et amorft salt derav med et amorft innhold innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten.

Når det gjelder mengden av solifenacin eller et salt derav som skal blandes inn i preparatet for anvendelse i den faste formuleringen ifølge oppfinnelsen, inneholder preparatet fortrinnsvis en aktiv mengde av solifenacin eller et salt derav pr. enhetsdoseformulering.

Fremgangsmåten for fremstilling av "preparatet av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering, hvor preparatet inneholder krystallinsk solifenacin eller et krystallinsk salt derav, hvor det amorfe innhold av solifenacin eller et salt derav ligger innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten" er hvilken som helst fremgangsmåte som ikke anvender noe løsemiddel for fremstilling av solifenacin eller et salt derav til en amorf tilstand, eller en fremgangsmåte som omfatter et trinn hvor kontakten mellom solifenacin eller et salt derav og et løsemiddel reduseres mens solifenacin eller et salt derav oppløses i løsemidlet for fremstilling av solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand for dannelse av den amorfe forbindelse, hvor det amorfe innhold ligger innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten, eller en fremgangsmåte som omfatter trinnet å oppvarme og/eller fuktgjøre en sammensetning med et amorft innhold som ligger over området uten påvirkning på produktstabiliteten under fremstillingen eller etter fremstillingen for justering av det amorfe innhold til å ligge innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten.

Som fremstillingsbetingelsene for justering av det amorfe innhold av solifenacin eller et salt derav innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten kan forskjellige fremstillingsbetingelser foreslås. Nærmere bestemt er én av fremstillingsbetingelsene typisk en produksjonsprosess som ikke anvender noe løsemiddel for solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand. For uttrykket "produksjonsprosess uten anvendelse av noe løsemiddel for fremstilling av solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand" omfattes en produksjonsprosess ved direkte tablettdannelse som omfatter å blande sammen solifenacin eller et salt derav med egnede eksipienser uten anvendelse av noe løsemiddel, og om nødvendig sammenpressing av den resulterende blanding for tilveiebringelse av en tablett. Dersom fremgangsmåten omfatter trinnet å tilsette et løsemiddel, omfatter fremgangsmåten anvendelse av et løsemiddel som i liten grad gir solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand, hvor mengden av solifenacin eller et salt derav som skal oppløses i 1 ml av løsemidlet, er lavere enn 0,1 mg, for eksempel aceton, heksan eller en blanding av disse, for våtgranulering.

Når det gjelder en fremgangsmåte for fremstilling for å fremstille solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand med et fremstillingstrinn med tilsetning av et løsemiddel som gir solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand, kan et stabilt preparat av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering fremstilles under fremstillingsbetingelsene ved å redusere mengden og tilsetningshastigheten av løsemidlene, for eksempel vann anvendt i fremstillingstrinnet og under fremstillingsbetingelser for trygg oppnåelse av den påtenkte kvalitet av det resulterende granulat, for justering av det amorfe innhold innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten. Løsemidlet for fremstilling av solifenacin eller et salt derav i amorf tilstand som det vises til her, betyr et løsemiddel hvor mengden av solifenacin eller et salt derav som skal løses i 1 ml av løsemidlet, er 10 mg eller mer, for eksempel vann, metanol, etanol eller blandinger av disse, mer foretrukket vann. I et trinn for spraying av en vandig løsning oppløst der som en bindemiddelløsning på et pulver som inneholder solifenacin eller et salt derav for fremstilling av preparatet for anvendelse i en fast formulering, fremstilles nærmere bestemt produktet på en tilfredsstillende måte ved å fremstille et granulat med et fuktighets innhold som er justert til en gitt verdi eller lavere under påsprayingen av bindemiddel-løsningen. Fuktighetsinnholdet i granulatet under eller etter påsprayingen av en bindemiddelløsning justeres til fortrinnsvis 9 % eller lavere, mer foretrukket 6 % eller lavere, spesielt foretrukket 5 % eller lavere, og mest foretrukket 4 % eller lavere.

Selv når et preparat med et amorft innhold av solifenacin eller et salt derav på 77 % eller mer fremstilles, ikke ved fremstillingsprosessen beskrevet ovenfor, men ved den generelle fremgangsmåte for våtgranulering, fremmes krystalliseringsprosessen i preparatet for tilveiebringelse av et preparat med et amorft innhold av solifenacin eller et salt derav innenfor et område uten påvirkning på produktstabiliteten. Fremm ingen av krystallisasjonsprosessen som det vises til her, kan oppnås ved hvilken som helst fremstillingsprosess for fremming av krystallisering av amorft solifenacin eller et salt derav. Fremstillingsprosessen omfatter for eksempel oppvarming og/eller fuktgjøring, mikrobølgebehandling, bestråling med bølger med lav frekvens, ultralydbehandling og termoelektronbestråling. Oppvarmings- og/eller fuktgjøringsprosessen omfatteren fremstillingsprosess hvor forbindelsen inkuberes alene i en termostat ved konstant fuktighet, for eksempel ved 25 °C og 75 % RH, i én uke, og så tørkes på ny. Enhver fremstillingprosess for enhetlig oppvarming og/eller fuktgjøring av preparatet kan være tilfredsstillende. For mikrobølgebestrålingen kan foreksempel en bølgelengde på fra 10 MHz til 25 GHz anvendes. I tillegg avhenger behandlingstiden av den opprinnelige krystallisasjonsgrad og det valgte substrat. Bølgelengden som beskrives ovenfor, anvendes for bestråling i for eksempel fra 10 sekunder til 60 minutter. Bestrålingen kan gjøres kontinuerlig eller oppdelt. Tidsrommet for disse krystallisasjonsfremmende fremgangsmåter kan være hvilket som helst tidsrom hvor et stabilt preparat av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering kan tilveiebringes. Fremstilling av et granulat av solifenacin eller et salt derav eller etter fremstilling av et preparat for anvendelse i en fast formulering.

Fremstillingsprosessen omfatter for eksempel en fremgangsmåte for direkte tablettdannelse som omfatter å blande solifenacin eller et salt derav med et egnet tilsetningsstoff og om nødvendig kompresjon av blandingen for tilveiebringelse av en tablett, en fremgangsmåte for våtgranulering som omfatter å blande solifenacin eller et salt derav med et egnet tilsetningsstoff, og så spraying av en bindemiddelløsning på den resulterende blanding for tilveiebringelse av et granulat, eller en fremgangsmåte for smeltegranulering som omfatter å blande solifenacin eller et salt derav med en egnet forbindelse med lavt smeltepunkt og oppvarming og granulering av blandingen. Siden solifenacin eller et salt derav lett aggregerer slik at det er vanskelig å sikre et uniformt innhold, og blandingen kleber til stemplene under kompresjonen ved direkte tablett - fremstilling, og det er svært vanskelig å kontrollere mengden av en forbindelse med lavt smeltepunkt som skal oppløses i fremgangsmåten for smeltegranulering, foretrekkes fremgangsmåten for våtgranulering som fremstillingsprosessen i samsvar med oppfinnelsen.

Fremgangsmåten for våtgranulering omfatter for eksempel en fremgangsmåte hvor solifenacin eller et salt derav pulveriseres med en pulveriseringsmaskin, hvoretter det resulterende pulver blandes med et farmasøytisk aksepterbart tilsetningsstoff, for eksempel eksipienser og desintegrasjonsmidler, spraying aven bindemiddelløsning på blandingen for fremstilling av et granulat, innblanding av et smøremiddel i granulatet og sammenpressing av blandingen til en tablett. Ifølge fremgangsmåten skal det forstås at krystallinsk solifenacin eller et krystallinsk salt derav oppløses i den påsprøytede bindemiddelløsning i trinnet hvor bindemiddelløsningen påsprøytes for granulering, hvoretter det resulterende granulat tørkes for fremstilling av det amorfe produkt. Ved å redusere påsprøytingshastigheten for bindemiddelløsningen under granuleringen, redusere den totale mengde av bindemiddelløsningen eller heve temperaturen i den tilførte luft eller lignende for å redusere graden av oppløsning av solifenacin eller et salt derav i bindemiddelløsningen, slik at mengden dannet amorf form reduseres, kan et farmasøytisk preparat for anvendelse i en fast formulering tilveiebringes.

Den foretrukne påsprøytingshastighet for en bindemiddelløsning vil avhenge av fremstillingsprosessen eller fremstillingsskalaen. Påsprøytingshastigheten er fortrinnsvis fra 40 til 100 g/min, mer foretrukket fra 50 til 80 g/min, ved fremstilling i 5 kg skala ved en virvelsjiktbasert granuleringsfremgangsmåte. Den foretrukne totale mengde av en bindemiddelløsning vil avhenge av fremstillingsprosessen og fremstillingsskalaen. For fremstilling i 5 kg skala ved virvelsjiktprosessen er den totale mengde av bindemiddel-løsningen fortrinnsvis fra 1 000 kg til 2 500 kg, mer foretrukket fra 1 500 kg til 2 200 kg. Den foretrukne temperatur i luften som tilføres, varierer avhengig av fremstillingsprosessen og fremstillingsskalaen. For fremstilling i 5 kg skala ved virvelsjiktprosessen er imidlertid temperaturen fortrinnsvis fra 50 til 80 °C, mer foretrukket fra 60 til 80 °C.

Pulveriseringsmaskinen omfatter for eksempel en hammermølle, kulemølle, jetmølle og kolloidmølle. Generelt kan hvilken som helst fremgangsmåte som kan gi farmasøytisk pulverisering, være tilfredsstillende.

Apparatet for å blande de enkelte bestanddeler som anvendes kontinuerlig for pulverisering, omfatter for eksempel en type V blander, en blander av båndtype, en beholderblander og omristing ved høy hastighet. Generelt kan hvilken som helst fremgangsmåte som kan gi en farmasøytisk enhetlig blanding av de enkelte bestanddeler, være tilfredsstillende.

Granuleringsapparatet (-fremgangsmåten) omfatter for eksempel granulering med omristing ved høy hastighet, virvelsjiktgranulering, ekstrusjonsgranulering og kulegranulering. Enhver granuleringsfremgangsmåte som benytter en bindemiddelløsning, kan være tilfredsstillende.

Tablettmaskinen omfatter for eksempel en roterende tablettmaskin og en enkelt-tablettmaskin. Generelt kan hvilken som helst fremgangsmåte som kan gi kompresjons-utformede produkter (fortrinnsvis tabletter), være tilfredsstillende.

Bindemidlet for anvendelse i våtgranuleringsfremgangsmåten omfatter for eksempel hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Generelt kan hvilket som helst bindemiddel med en farmasøytisk aksepterbar pulverbindende evne være tilfredsstillende.

Generelt kan mengden av et slikt bindemiddel som skal anvendes, være en mengde som gir et farmasøytisk aksepterbart granuleringsprodukt. Generelt er mengden fra 0,5 til 50 % (vekt/vekt) pr. enhetsdose, fortrinnsvis fra 0,5 til 10 % (vekt/vekt) pr. enhetsdose, mer foretrukket fra 2 til 5 % (vekt/vekt) pr. enhetsdose.

For et slikt farmasøytisk preparat for anvendelse i en fast formulering i samsvar med oppfinnelsen kan videre forskjellige farmasøytiske eksipienser med fordel anvendes for formuleringen. Slike farmasøytiske eksipienser kan være hvilke som helst farmasøytisk aksepterbare og farmakologisk aksepterbare eksipienser. For eksempel kan bindemidler, desintegrasjonsmidler, surgjøringsmidler, skummidler, kunstige søtnings-midler, smaksstoffer, smøremidler, fargestoffer, stabilisatorer, buffere, antioksidanter og surfaktanter anvendes. Bindemidlene omfatter for eksempel hydroksypropylcellulose og gummi arabicum. Desintegrasjonsmidlene omfatter for eksempel maisstivelse, potet-stivelse, kalsiumcarmellose og natriumcarmellose. Surgjøringsmidlene omfatter for eksempel sitronsyre, vinsyre og eplesyre. Skummidlene omfatter for eksempel natrium-bikarbonat. De kunstige søtningsmidlene omfatter for eksempel sakkarin-natrium, glysyrrhizin-dikalium, aspartam, stevia og somatin. Smaksmidlene omfatter for eksempel sitron, lime, appelsin og mentol. Smøremidlene omfatter for eksempel magnesiumstearat, kalsiumstearat, sukrose-fettsyreester, polyetylenglykol, talkum og stearinsyre. Farge-stoffene omfatter for eksempel gult jern-seskvioksid, rødt jern-seskvioksid, Edible Yellow nr. 4 og 5, Edible Red nr. 3 og 102 og Edible Blue nr. 3. Bufferne omfatter for eksempel sitronsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, askorbinsyre eller salter derav, glutaminsyre, glutamin, glysin, asparaginsyre, alanin, arginin eller salter derav, magnesiumoksid, sinkoksid, magnesium-hydroksid, fosforsyre, borsyre eller salter derav. Antioksidantene omfatter for eksempel askorbinsyre, dibutylhydroksytoluen og propylgallat. Surfaktantene omfatter for eksempel polysorbat 80, natriumlaurylsulfat og polyoksyetylen-herdet laksérolje. Én type eller to eller flere typer av slike eksipienser kan med fordel tilsettes i kombinasjon i en egnet mengde.

Videre betyr "inhibitoren av amorf dannelse" en forbindelse som inhiberer dannelsen av amorft solifenacin eller et amorft salt derav dersom solifenacin eller et salt derav oppløses i et løsemiddel og så overføres til fast stoff ved tørking eller lignende, ved fremstilling av et preparat av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering ved anvendelse av et løsemiddel.

Inhibitoren av amorf dannelse er fortrinnsvis en forbindelse med etylenoksidkjeder. Forbindelsen med etylenoksidkjeder som vist til her, er hvilken som helst forbindelse med etylenoksidkjeder. Så lenge som formålet å inhibere dannelsen av amorft materiale av solifenacin eller et salt derav i samsvar med oppfinnelsen oppnås ved tilsetning av en forbindelse, kan forbindelsen være hvilket som helst molekyl eller ha hvilken som helst molekylvekt eller hvilken som helst grad av polymerisering. Molekyl-vekten ligger fortrinnsvis innenfor et gjennomsnittlig molekylvektsområde på fra 400 til 1 000 000, mer foretrukket med en gjennomsnittlig molekylvekt i området 2 000 til 200 000. Som forbindelsen med etylenoksidkjeder kan to eller flere typer av forbindelser anvendes i blanding. I samsvar med oppfinnelsen omfatter forbindelsen med etylenoksidkjeder nærmere bestemt for eksempel PEG, polyetylenoksid, polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer, polyoksyetylen-herdet laksérolje (i det påfølgende forkortet HCO) og polyetylenglykol-fettsyreester. Blant disse foretrekkes spesielt PEG, polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer eller HCO. PEG foretrekkes mest.

Polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymeren i samsvar med oppfinnelsen kan være en kopolymer av propylenoksid og etylenoksid. Avhengig av forholdet mellom disse i sammensetningen finnes forskjellige slike kopolymerer. Enhver slik kopolymer med et sammensetningsforhold som fører til inhibering av dannelsen av amorft materiale av solifenacin eller et salt derav, kan være tilfredsstillende. Nærmere bestemt kan for eksempel polyoksyetylen(105)-polyoksypropylen(5)-glykol og polyoksyetylen(160)-polyoksypropylen(30)-glykol (også betegnet Pluronic F68) anvendes.

Inhibitoren av amorf dannelse anvendes i en mengde på fortrinnsvis mellom 0,1 og 90 % (vekt/vekt), mer foretrukket 1 til 60 % (vekt/vekt) av den totale formulering. Dersom PEG anvendes som bindemiddel for anvendelse i våtgranuleringsfremgangsmåten ved at PEG oppløses i destillert vann, er mengden fortrinnsvis fra 3 til 20 % (vekt/vekt), mer foretrukket 4 til 10 % (vekt/vekt) relativt til pulveret som skal granuleres. Dersom mengden av inhibitoren av amorf dannelse beregnes relativt til én del (vekt/vekt) av krystallinsk eller amorft solifenacin eller et salt derav, er mengden fortrinnsvis fra 0,001 til 100 000 % (vekt/vekt), mer foretrukket fra 1 til 1 000 % (vekt/vekt), ytterligere mer foretrukket fra 10 til 600 % (vekt/vekt).

I samsvar med oppfinnelsen betyr begrepet "inneholde" at solifenacin eller et salt derav som den aktive, farmasøytiske bestanddel foreligger i blanding med inhibitoren av amorf dannelse. Solifenacin eller et salt derav foreligger fortrinnsvis i kontakt med en inhibitor av amorf dannelse slik at solifenacin eller et salt derav er fordelt i en blandet tilstand. Når det gjelder anvendelse av et farmasøytisk preparat med et belegningsmiddel for en solifenacinformulering hvor den aktive, farmasøytiske bestanddel, solifenacin eller et salt derav, ikke er i kontakt med eller sammenblandet med en slik inhibitor av amorf dannelse, slik at det foreligger i en lokalisert tilstand (for eksempel inhibitoren av amorf dannelse i samsvar med oppfinnelsen (PEG)), utelukkes farmasøytiske preparater som for eksempel foreligger i en tilstand hvor solifenacin eller et salt derav ikke er i fysisk kontakt med en inhibitor av amorf dannelse i et intermediært sjikt grunnet anvendelse av andre tilsetningsstoffer og lignende.

Et farmasøytisk preparat av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering i samsvar med oppfinnelsen beskrives nå i detalj. I de påfølgende eksempler og sammenlignende eksempler er oppfinnelsen beskrevet mer detaljert.

[Referanseeksempel 1]

60 deler solifenacinsukkinat ble oppløst i 140 deler vann for spraytørking med en spraytørker (DL-41, fremstilt av Yamato Science), for tilveiebringelse av et spraytørket produkt.

Krystalliniteten av det resulterende spraytørkede produkt av solifenacinsukkinat ble målt med et røntgendiffraksjonsapparat (RINT 1400, fremstilt av Rigaku Denki). Et halomønster ble observert, noe som viser at produktet var amorft.

Resultatene når det gjelder stabiliteten av det krystallinske produkt før spray-tørking og det amorfe produkt er vist i tabell 1. Mengden av nedbrytningsprodukter over tid under lagring ble målt ved høyytelsesvæskekromatografi. Den maksimale mengde av de enkelte nedbrytningsproduktene er vist. I løpet av kort tid etter påbegynt lagring ble nedbrytningsprodukter av amorft solifenacinsukkinat dannet, og stabiliteten av dette produktet var dårligere enn for det krystallinske produkt. Hovedårsaken til degradering av den aktive, farmasøytiske bestanddel med tiden var således formodentlig amorft solifenacinsukkinat dannet i fremstillingsprosessen for formuleringen.

Resultater vedrørende stabilitet av det krystallinske produkt og det amorfe produkt av solifenacinsukkinat

Lagringsbetingelser: 40 °C og 75 % RH

Pakkeform: glassflaske

Analysegjenstander: beslektede forbindelser (enkeltvise maksimalverdier)

[Tabell 1]

Lagringsbetingelser Krystallinsk Amorft produkt produkt Utgangsverdi ND ND

Eksempel 1

204 deler hydroksypropylmetylcellulose 2910 ble oppløst og omrørt i 1 836 deler vann med et luftmotorrøreverk (AM-GC-1, fremstilt av Chuo-Rika Machine) for fremstilling av en bindemiddelløsning (med en konsentrasjon på 10,0 % (vekt/vol)). Så ble 340 deler solifenacinsukkinat og 1 360 deler laktose blandet sammen. Den resulterende blanding ble så pulverisert med en hammermølle (prøvemølle AP-S ved anvendelse av 1 mm sikt, fremstilt av Hosokawa Micron). 2 125 deler laktose og 1 020 deler maisstivelse ble tilsatt til det sammenblandede og pulveriserte produkt og så overført til en virvelsjikt-granuleringsmaskin (WSG-5, fremstilt av Powlec) for påsprøyting av bindemiddelløsningen ved en lufttemperatur på 65 °C, en luftgjennomstrømning på 4 m<3>/min, en påsprøytings-hastighet for bindemiddelløsningen på 75 g/min, et sprøytelufttrykk på 1,5 kg/cm<2>og en sprøyte/ristesyklus på 30 sek/10 sek for granulering. Fuktighetsinnholdet i granulatet etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsningen var 3,9 %. Etter granuleringen ble granulatet tørket ved en lufttemperatur på 50 °C i 10 minutter for tilveiebringelse av granulatet ifølge oppfinnelsen. 12 deler magnesiumstearat ble tilsatt til 1 188 deler av det tørkede, granulerte produkt og innblandet med en blander (type DC, fremstilt av Yamanouchi). Deretter ble den resulterende blanding sammenpresset i en roterende tablettmaskin (HT P-22, fremstilt av Hata Tekkosho) med et 7,5 mm diameter stempel ved et tablettdannelsestrykk på tilnærmet 700 kg/stempel til en tablettvekt på 150 mg. Videre ble 800 deler av den resulterende tablett belagt ved påsprøyting av en løsning fremstilt ved å oppløse/dispergere 84,3 deler hydroksypropylmetylcellulose, 15,8 deler Macrogol 6000, 25,3 deler talkum, 10,5 deler titanoksid og 0,03 deler rødt jern-seskvioksid i 1 223 deler ved anvendelse av en belegningsmaskin med lufttilførsel (high

coater HCT-30, fremstilt av Freund Industry Corporation) ved en lufttemperatur på 60 °C, en kjelerotasjonshastighet på 13 rpm og en tilførselshastighet for belegningsvæsken på 5 g/min til et forhold på 2,7 % mellom belegningsmiddel og tablettvekt, for tilveiebringelse av den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 2

Granuleringen ble utført ved tilsprøyting av bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser med en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 65 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 4 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde- middelløsningen var 75 g/min, påsprøytingslufttrykket var 0,7 kg/cm<2>og syklusen for påsprøyting/risting var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 5,5 % etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsningen. Etter granuleringen ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

Granuleringen ble utført ved å påsprøyte bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser i en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 65 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 4 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde-middelløsningen var 95 g/min, påsprøytingslufttrykket var 1,5 kg/cm<2>, og syklusen for påsprøyting/omristing var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 5,7 % etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsningen. Etter granuleringen ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 4

Granuleringen ble utført ved å påsprøyte bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser i en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 55 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 4 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde-middelløsningen var 75 g/min, påsprøytingslufttrykket var 1,5 kg/cm<2>, og syklusen for påsprøyting/omristing var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 8,4 % etter tilsetning av det totale volum av bindemiddelløsningen. Etter granuleringen ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

[Sammenlignende eksempel 1]

Granuleringen ble utført ved å påsprøyte bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser i en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 65 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 4 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde-middelløsningen var 115 g/min, påsprøytingslufttrykket var 1,5 kg/cm<2>, og syklusen for påsprøyting/omristing var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 10,6 % etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsning. Etter granulering ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

[Sammenlignende eksempel 2]

Granuleringen ble utført ved å påsprøyte bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser i en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 65 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 3 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde-middelløsningen var 75 g/min, påsprøytingslufttrykket var 1,5 kg/cm<2>, og syklusen for påsprøyting/omristing var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 10,6 % etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsningen. Etter granuleringen ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

[Sammenlignende eksempel 3]

Granuleringen ble utført ved å påsprøyte bindemiddelløsningen under granule-ringsbetingelser i en virvelsjikt-granuleringsmaskin slik at lufttemperaturen var 45 °C, luftgjennomstrømningshastigheten var 4 m<3>/min, påsprøytingshastigheten for binde-middelløsningen var 75 g/min, påsprøytingslufttrykket var 1,5 kg/cm<2>, og syklusen for påsprøyting/omristing var 30 sek/10 sek. Fuktighetsinnholdet i granulatet var 10,8 % etter påsprøyting av det totale volum av bindemiddelløsning. Etter granulering ble den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

<Måling av fuktighetsinnhold i granulatet under granulering, innholdet av amorft solifenacinsukkinat i tabletten og mengden av nedbrytningsprodukter etter lagring over tid>

Resultatene for fuktighetsinnholdet i granulatet etter påsprøyting av bindemiddel-løsningen, innholdet av amorft solifenacinsukkinat og det foreløpige resultatet når det gjelder stabilitet ved anvendelse av flaskeforseglingsbetingelser på 40 °C og 75 % RH over et tidsrom på 6 måneder er vist i tabell 2 for forskjellige fremstillingsbetingelser for granulatet. Fuktighetsinnholdet i granulatet etter påsprøyting av bindemiddelløsningen er vist som vekttap etter tørking (80 °C, 2 timer), mens innholdet av amorft solifenacinsukkinat er vist som verdien målt ved spektrometri i det nære infrarøde område. Spektrometri i det nære infrarøde område ble utført ved å måle spektret i et Fourier-transformerende spektrometer for det nære infrarøde område (vektor 22/N, Bruker Optik GmbH, Tyskland) (måleområde 10 000 cm<1>til 4 000 cm"<1>, resolusjon: 2 cm"<1>, antall scan: 126). Det resulterende spektrum ble omregnet til annenderivatet (Savitzky-Gollay konvolusjonsfremgangsmåte) og analysert ved programvare foranalyse av spektret i det nære infrarøde område (OPUS, Bruker Optik GmbH, Tyskland). Før måling av tablettens spektrum ble spektre for produkter fremstilt ved å blande sammen krystallinsk og amorft solifenacinsukkinat fremstilt ved spraytørking av en vandig solifenacinsukkinatløsning i forskjellige forhold behandlet ved regresjonsanalyse ved den partielle minste kvadraters metode for fremstilling av en standardkurve. Tablettens spektrum ble satt inn i standardkurven for bestemmelse av mengden amorft solifenacinsukkinat. I tillegg ble mengden av nedbrytningsprodukter etter lagring i 6 måneder ved anvendelse av flaskeforseglingsbetingelser på 40 °C og 75 % RH målt ved høyytelsesvæskekromatografi. Av mengdene av forskjellige nedbrytningsprodukter bestemt på denne måten, er mengden av hovednedbrytningsproduktet (Fl) relativt til den totale mengde av solifenacinsukkinat og nedbrytningsprodukter derav vist. Ved å benytte andelen av dannet Fl som indikator, ble stabiliteten av solifenacinsukkinat undersøkt.

Fuktighetsinnholdet i granulatet etter granuleringen i en 10 mg tablett av solifenacinsukkinat, innholdet av amorft solifenacinsukkinat i tabletten og innledende stabilitetstest (over 6 måneder)

Som vist i tabell 2, hadde tablettene på 10 mg fremstilt under de forskjelllige fremstillingsbetingelsene, forskjellig fuktighetsinnhold etter granuleringen. Ved et lavere fuktighetsinnhold i granulatet var generelt innholdet av amorft materiale i tablettene lavere.

I sammenlignende eksempel 1 til 3 som representerer generelle fremstillings-prosesser, var fuktighetsinnholdet i granulatet etter påsprøyting av bindemiddelløsningen høyere enn i eksemplene. Innholdet av amorft solifenacin var følgelig opp til 90 % eller mer. I tillegg var mengden av hovednedbrytningsproduktet Fl relativt til den totale mengde solifenacinsukkinat og nedbrytningsprodukter derav, høyere enn 0,4 %. Dette viser at det foreligger et alvorlig problem for tilveiebringelse av et preparat av solifenacin eller et salt derav som er stabilt over tid for klinisk anvendelse.

Når det gjelder eksemplene 1 til 4 hvor fuktighetsinnholdet i granulatet ble forsøkt oppnådd så lavt som mulig, var derimot innholdet av amorft materiale, som kontrolleres av fuktighetsinnholdet, 77 % eller lavere, mens mengden av hovednedbrytningsproduktet Fl relativt til den totale mengde av solifenacinsukkinat og nedbrytningsprodukter derav var 0,4 % eller lavere.

Følgelig kan en solifenacinformulering som er stabil overtid, tilveiebringes ved å sørge for at innholdet av amorft materiale er 77 % eller lavere i en formulering som inneholder solifenacin eller et salt derav.

Eksempel 5

270 deler PEG (med varemerket Macrogol 6000 fremstilt av Sanyo Chemical) ble løst og omrørt i 1 080 deler vann med et luftmotorrøreverk (AM-GC-1, fremstilt av Chuo Rika) for fremstilling av en bindemiddelløsning (med en konsentrasjon på 20,0 %

(vekt/vol)). Deretter ble 90 deler solifenacinsukkinat og 360 deler laktose (med varemerket Lactose 200M, fremstilt av DMV) blandet sammen. Den resulterende blanding ble så pulverisert med en hammermølle (prøvemølle AP-S ved anvendelse av en 1 mm sikt, fremstilt av Hosokawa Micron). 3 906 deler laktose og krystallinsk cellulose (varemerket Avicel PH 102, fremstilt av Asahi Chemical) ble tilsatt til det blandede og pulveriserte produkt og så overført til en virvelsjikt-granuleringsmaskin (WSG-5, fremstilt av Powlec) for påsprøyting av bindemiddelløsningen ved en lufttemperatur på 70 °C, en påsprøytingshastighet for bindemiddelløsningen på 100 g/min, et påsprøytingslufttrykk på 1,5 kg/cm<2>og en syklus for påsprøyting/omristing på 30 sek/10 sek for granulering. Etter granuleringen ble granulatet tørket ved en lufttemperatur på 70 °C i 10 minutter for tilveiebringelse av granulatet ifølge oppfinnelsen. 12 deler magnesiumstearat (fremstilt av NOF) ble tilsatt til 1 188 deler av det tørkede, granulerte produkt og innblandes med en blander (type DC, fremstilt av Yamanouchi). Den resulterende blanding ble så sammenpresset i en roterende tablettmaskin (HT P-22, fremstilt av Hata Tekkosho) med et 5,5 mm diameter stempel ved et kompresjonstrykk på tilnærmet 500 kg/stempel til en tablettvekt på 60 mg. Deretter ble 900 deler av de resulterende tabletter belagt ved påsprøyting av en løsning fremstilt ved å oppløse/dispergere 18,6 deler HPMC 2910 (varemerke TC-5R, fremstilt av Shin-estu Chemical), 3,5 deler PEG (varemerke Macrogol 6000, fremstilt av Sanyo Chemical), 5,6 deler talkum (fremstilt av Kihara Chemical), 2,3 deler titanoksid (fremstilt av Freund Industry Corporation) og 0,05 deler rødt jern-seskvioksid i 270 deler vann ved anvendelse av en belegningsmaskin med luftgjennom-strømning (high coater HCT-30, fremstilt av Freund Industry Corporation) ved en lufttemperatur på 60 °C, en kjelerotasjonshastighet på 13 rpm og en tilføringshastighet for belegningsvæsken på 5 g/min til et forhold på 3,3 % mellom belegningsbestanddel og tablettvekt for tilveiebringelse av den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen.

[Sammenlignende eksempel 4]

180 deler HPMC 2910 (varemerke TC-5R, fremstilt av Shin-estu Chemical) ble oppløst og omrørt i 1 620 deler vann med et luftmotorrøreverk (AM-GC-1, fremstilt av Chuo Rika) for fremstilling av en bindemiddelløsning (med en konsentrasjon på 10,0 %

(vekt/vol)). Deretter ble 75 deler solifenacin og 300 deler laktose blandet sammen. Den resulterende blanding ble så pulverisert med en hammermølle (prøvemølle AP-S ved anvendelse av en 1 mm sil, fremstilt av Hosokawa Micron). 2 700 deler laktose og 900

deler maisstivelse (fremstilt av Nihon Shokuhin) ble tilsatt til det blandede og pulveriserte produkt og så overført til en virvelsjikt-granuleringsmaskin (WSG-5, fremstilt av Powlec) for påsprøyting av bindemiddelløsningen ved en lufttemperatur på 60 °C, en påsprøytingshastighet for bindemiddelløsningen på 75 g/min, et påsprøytingslufttrykk på 1,5 kg/cm<2>og en syklus for påsprøyting/omristing på 30 sek/10 sek for granulering. Etter granuleringen ble granulatet tørket ved en lufttemperatur på 60 °C i 10 minutter for tilveiebringelse av granulatet ifølge oppfinnelsen. 12 deler magnesiumstearat (fremstilt av NOF) ble tilsatt til 1 188 deler av det tørkede granulat og innblandet med en blander (type DC, fremstilt av Yamanouchi). Den resulterende blanding ble så sammenpresset i en roterende tablettmaskin (HT P-22, fremstilt av Hata Tekkosho) med et 5,5 mm

diameter stempel ved et kompresjonstrykk på tilnærmet 500 kg/stempel til en tablettvekt på 60 mg. Deretter ble 900 deler av den resulterende tablett belagt ved fremgangsmåten som er vist i eksempel 5 for tilveiebringelse av den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen.

[Sammenlignende eksempel 5]

108 deler maisstivelse (fremstilt av Nihon Shokuhin) ble tilsatt til 2 592 deler vann og oppløst i dette under oppvarming til 80 °C. Den resulterende løsning ble så avkjølt til romtemperatur for fremstilling av en bindemiddelløsning. 90 deler solifenacinsukkinat og 360 deler laktose ble så blandet sammen. Den resulterende blanding ble pulverisert med en hammermølle (prøvemølle AP-S og anvendelse av en 1 mm sil, fremstilt av Hosokawa Micron). 3 708 deler laktose og 1 080 deler maisstivelse ble tilsatt til det blandede og pulveriserte produkt og så overført til en virvelsjikt-granuleringsmaskin (WSG-5, fremstilt av Powlec) for påsprøyting av bindemiddelløsningen ved en lufttemperatur på 70 °C, en påføringshastighet for bindemiddelløsningen på 90 g/min, et påsprøytingstrykk på 1,5 kg/cm<2>og en syklus med påsprøyting og omristing på 30 sek/10 sek for granulering. Etter granuleringen ble granulatet tørket ved en lufttemperatur på 70 °C i 10 minutter for tilveiebringelse av granulatet ifølge oppfinnelsen. 13 deler magnesiumstearat ble tilsatt til 129 deler av det tørkede, granulerte produkt og innblandet med en blander (type DC, fremstilt av Yamanouchi). Den resulterende blanding ble så sammenpresset i en roterende tablettmaskin (HT P-22, fremstilt av Hata Tekkosho) med et 5,5 mm diameter stempel ved et kompresjonstrykk på tilnærmet 500 kg/stempel til en tablettvekt på 60 mg. Videre ble 800 deler av den resulterende tablett belagt ved påsprøyting med fremgangsmåten som er vist i eksempel 5, for tilveiebringelse av den filmbelagte tablett ifølge oppfinnelsen.

En foreløpig stabilitetstest av en solifenacinsukkinattablett fremstilt med en bindemiddelløsning som er forskjellig fra løsningene anvendt i granuleringen, ble utført (under betingelser med 25 °C og 60 % RH). Resultatene er vist i tabell 3.

Tabellen fra sammenlignende eksempel 4 fremstilt ved anvendelse av HPMC, kunne ikke stabiliseres i tilstrekkelig grad. Selv dersom andre typer av bindemiddel ble undersøkt, kunne stivelse ikke forbedre stabiliteten som vist i sammenlignende eksempel 5. Som vist i eksempel 5, kunne imidlertid anvendelse av PEG gi forbedret stabilitet. Dette viste at selv under strengere betingelser når det gjelder temperatur og luftfuktighet enn betingelsene med 25 °C og 60 % RH, kunne stabiliteten av solifenacinformuleringen bevares.

Resultater fra foreløpig stabilitetstest av solifenacinsukkinattablett

Lagringsbetingelser: 25 °C og 60 % RH

Pakkeform: innpakket i HDPE-flaske med metallhette

Analysegjenstander: beslektede forbindelser (mengde dannet av

hovednedbrytningsproduktet Fl)

Industriell anvendbarhet

Oppfinnelsens tekniske egenskaper ligger i klarleggingen av årsaken til degradering av den aktive, farmasøytiske bestanddel i en formulering som inneholder

solifenacin eller et salt derav over tid, hvor grunnen var amorft solifenacin eller et amorft salt derav. Ved å fremstille en slik formulering slik at mengden av amorft innhold justeres til en gitt verdi eller lavere, kunne for første gang en stabil, fast formulering av solifenacin eller et salt derav tilveiebringes, noe som er av stor industriell betydning. I en formulering inneholdende solifenacin eller et salt derav inngikk i tillegg en inhibitor av dannelsen av

amorft materiale, noe som tillot tilveiebringelse av et stabilt, farmasøytisk preparat for anvendelse som et fast stoff, noe som er av stor industriell betydning.

Oppfinnelsen er følgelig anvendbar som en teknikk som tillater tilveiebringelse av et stabilt preparat av solifenacin eller et salt derav for anvendelse i en fast formulering, og en slik utvikling av et farmasøytisk produkt for pollakisuri og urininkontinens har vært sterkt ønsket.

Claims

1. Farmasøytisk tablett som omfatter en blanding som inneholder krystallinsk solifenacin eller et salt derav og en farmasøytisk eksipiens, karakterisert vedat det amorfe innhold av solifenacin eller salt derav er 77 % eller lavere målt ved faststoff NMR ved anvendelse av et faststoff-NMR-apparat eller spektrometri i det nære infrarøde område ved anvendelse av et Fourier-transformasjon nære infrarødt spektrometer.

2. Farmasøytisk tablett ifølge krav 1, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte for fremstilling som omfatter trinnet å blande solifenacin eller et salt derav med en farmasøytisk eksipiens uten anvendelse av løsemiddel, etterfulgt av kompresjonsstøping.

3. Farmasøytisk tablett for anvendelse i en fast utforming ifølge krav 1 eller 2, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte for fremstilling som inkluderer et trinn med å fremme krystallisering av amorft solifenacin eller et amorft salt derav.

4. Farmasøytisk tablett ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske eksipiensen er valgt fra gruppen bestående av bindemidler, desintegrasjonsmidler, surgjøringsmidler, skummidler, kunstige søtningsmidler, smaksstoffer, smøremidler, fargestoffer, stabilisatorer, buffere, antioksidanter og surfaktanter.

5. Farmasøytisk tablett ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske eksipiensen er et bindemiddel.

6. Farmasøytisk tablett ifølge krav 1, hvor den er fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter i. et trinn med blanding av solifenacin eller et salt derav med den farmasøytiske eksipiensen; ii. et trinn med spraying av en vandig løsning av bindemiddel på sammensetningen oppnådd i trinn (i) for å fremstille granulat, og iii. et trinn med kompresjonsstøping av blandingen oppnådd i trinn (ii).

7. Farmasøytisk tablett for anvendelse i en fast utforming ifølge krav 6, hvor fuktighetsinnholdet i granulatet målt under eller etter sprayingen med bindemiddel løsningen er 9 % eller lavere.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett ifølge krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter: (A) en direkte kompresjonsfremgangsmåte som omfatter: (i) et trinn med blanding av solifenacin eller et salt derav med det farmasøytiske hjelpestoffet uten anvendelse av løsemiddel etterfulgt av kompresjonsstøping; eller (B) en våt-granuleringsmetode

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8. hvor fuktighetsinnholdet i granulatet målt under eller etter sprayingen med bindemiddel løsningen er 9 % eller lavere.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, hvor den omfatter å fremme krystalliseringen av amorft solifenacin eller et amorft salt derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor krystalliseringen fremmes ved en prosess for oppvarming og/eller fuktgjøring, mikrobølgebehandling, bestråling med bølger med lav frekvens, ultralydbehandling og termoelektronbestråling.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor prosessen for oppvarming og/eller fuktgjøring inkluderer en fremgangsmåte for fremstilling hvor forbindelsen inkuberes alene i en termostat ved konstant fuktighet ved betingelsene 25 °C og 75 % RH, i én uke for deretter å tørkes på ny.