CZ289332B6 - Krystalická volná kyselina ceftiofuru, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents
Krystalická volná kyselina ceftiofuru, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289332B6 CZ289332B6 CZ19952290A CZ229095A CZ289332B6 CZ 289332 B6 CZ289332 B6 CZ 289332B6 CZ 19952290 A CZ19952290 A CZ 19952290A CZ 229095 A CZ229095 A CZ 229095A CZ 289332 B6 CZ289332 B6 CZ 289332B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline
- acid
- ceftiofur
- free acid
- oil
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 125
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 title abstract description 115
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 title abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 2-amino-1,3-thiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 26
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M Ceftiofur sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004467 ceftiofur sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 5
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940017578 naxcel Drugs 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024448 excenel Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N 0.000 description 1
- OITCOWCNESRWSM-GHXIOONMSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(sulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CS)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 OITCOWCNESRWSM-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N Spicamycin Chemical compound O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1CCCN1 QAZCPUUJMFBNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Je uvedena krystalick voln kyselina vzorce I, co je kyselina 7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylov , kompozice zahrnuj c uvedenou slou eninu, farmaceutick kompozice pro l bu bakteri ln ch infekc zahrnuj c uvedenou slou eninu a zp sob p° pravy uveden krystalick voln kyseliny, kter² zahrnuje sm ch n roztoku uveden kyseliny s vodou v rozpou t dle, nejl pe tetrahydrofuranu, a n sledn m sen z skan sm si.\
Description
Vynález se týká nové krystalické formy volné kyseliny ceftiofuru, způsobu její přípravy a farmaceutické kompozice s trvalým uvolňováním obsahující tuto krystalickou formu.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy mnohé sloučeniny cefalosporinu, jejich deriváty a způsoby jejich přípravy. Například jsou známy následující: amorfní cefuroxim axetil, jeho krystalická sodná sůl, jeho naftyridinový derivát a jeho seskvihydrát patenty US 4 820 833; 4 298 732; 4 442 101), krystalický natrium cefemkarboxylát (patent US 4 692 519), krystalický cefem heptahydrát (patent US 4 555 404), krystalický di- nebo trihydrát cefalosporinu (patenty US 4 812 516; 5 017 380; 4 933 443), monohydrát cefadroxilu (patent US 4 898 938), bezvodý kiystalický ceftazidin a jeho pentahydrát (patenty US 4 624 948; 4 616 080; EP 0 278 656), solvát sodné soli amoxicilinpyrolidonu (patent US 4 318 852) monohydrát natrium cefalozinu (patent US 4 104 470), krystalický o-formylcefamandol (patent US 4 006 138), soli derivátů kyseliny 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cefalosporanové, které mohou být buď krystalické, nebo amorfní (patent US 5 103 102), krystalický monohydrát kyseliny 7-[D-a-amino-a(p-hydroxyfenyl)acetamidoJ3-methyl-3-cefem-4-karboxylové (patent US 4 504 657), krystalická sůl hydrochloridu kyseliny syn-7-[[(2-amino—4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-methyl-3-cefem-4karboxylové (patent US 4 400 503), krystalické adiční soli kyseliny cefemu (kanadská přihláška vynálezu 2 018 794), krystalický (pivaloyloxy)methyl-7|3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido]3-[[[( l-[2-(dimethylamino)ethyl]-l H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]-3-cefem-4-karboxylát (Chemical Abstracts 97:38761q(1982)), krystalický cefalexin (Chemical Abstracts 84:184895j( 1976)), krystalický monohydrát cefalexinu (patent US 3 531 481), krystalický tetrahydrát kyseliny 7-(I>-2-naftylglycylamido)-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové (patent US 4 474 780), příprava specifické krystalické sloučeniny cefalosporinu mícháním a přidáním methanolu a butylacetátu (Chemical Abstracts 110:212490z (1989), způsob výroby čistých krystalických antibiotických produktů, například penicilinu a cefalosporinu, působením ethanolem v jednom nebo ve dvou krocích (patent US 4 912 211).
Z velkého počtu patentů a literárních odkazů, které se týkají sloučenin cefalosporinu se zdá, že výskyt bezvodé nebo nesolvatované, neiontové krystalické formy sloučeniny cefalosporinu je vzácný. Většina těchto krystalických forem jsou spíše soli, hydráty, solváty nebo jejich deriváty.
Cefalosporinové antibiotikum kyseliny 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové, také nazývané 7—[2—(2— amino—4-thiazolyl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[2-(furanylkarbonylthiomethyl)-8-oxo5thia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-l-karboxylové, vzorce I v níže uvedeném schématu vzorců, jedná se o soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin a aminů ze skupiny karboxylových kyselin, jejich snadno hydrolyzovatelné esterové skupiny, jak bylo popsáno a nárokováno v patentu US č. 4 464 367 (Labeeuw a kol.). Tato sloučenina volné kyseliny cefalosporinu je nyní známa pod generickým názvem „ceftiofur“. Viz také Měrek Index, jedenácté vydání, 1948 (1989).
Sodná sůl ceftiofuru je v současné době prodávána firmou The Upjohn Company jako NAXCEL® nebo EXCENEL® Sterile Solution pro léčení choroby dýchacího ústrojí u hovězího dobytka (BRD). Tento výrobek se podává intramuskulámě (IM) v denních dávkách po dobu tří až pětidenní.
- 1 CZ 289332 B6
Tato volná kyselina a sůl kationtového kovu a aminu a esterové formy tohoto cefalosporinového antibiotika jsou chemicky poněkud nestabilní a získávají se jako amorfní sloučeniny, které se obtížně čistí, a při výrobě farmaceutických formulací, které je obsahují, je práce s nimi méně žádoucí. Tyto amorfní volné kyseliny a soli jsou tuhé látky, které se obtížně izolují a ve farmaceutických výrobních podnicích se s nimi obtížně pracuje, čehož by se farmaceutičtí pracovníci v této oblasti raději vyvarovali.
Avšak nelze předem říci, jak vyrábět specifickou krystalickou formu určité sloučeniny aktivního léku. Konkrétně nelze předem říci, jak vyrobit bezvodou nebo nesolvatovanou, neslanou krystalickou formu cefalosporinu.
Patent US 4 464 367 (Labeeuw a kol.), jak bylo uvedeno výše, popisuje přípravu amorfní formy volné kyseliny ceftiofuru v Příkladě l(b).
Patent US 4 937 330 (Sacks a kol.) popisuje přípravu sodné soli ceftiofuru neutralizací hydrochloridem zásaditou pryskyřicí. Amorfní volná kyselina je popsána jako meziproduktu v tomto procesu.
Patent US 4 902 682 (Amin a kol.) popisuje a nárokuje hydrobromid a hydrochlorid ceftiofuru, krystalickou formu hydrochloridu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice pro veterinární účely, které je obsahují. Patent US 5 079 007 (Putnám) popisuje antibiotické implantáty s řízeným uvolňováním, které obsahují krystalický hydrochlorid ceftiofuru a amorfní sodnou sůl ceftiofuru.
Patent US 4 877 782 (Cazers a kol.) popisuje zinkové komplexy ceftiofuru, které jsou použitelné jako antibiotika, zvláště ve veterinárním lékařství. Patent US 5 143 137 (Cazers a kol.) popisuje disulfidové deriváty ceftiofuru, které jsou použitelné jako antibakteriální činidla, zvláště ve veterinárním lékařství.
Patenty US 4 912 212 (Ochiai a kol.) a 4 973 684 (Ochiai a kol.) popisují cefemové sloučeniny s rezidui nukleofilové sloučeniny v poloze 3.
Patent US 5 013 713 (Mitchell) popisují způsoby prodlouženého uvolňování biologicky aktivních somatotropinů.
Patent US 4 521 431 (Crookes) popisuje novou krystalovou formu ranitidinu, označena Vzorec 2, která má výhodné filtrační a vysoušeči charakteristiky oproti krystalu Vzorce 1.
Hoover, „Dispensing of Medication“, 8. vydání, Mack Pub. Co. (1976) a J. R. Robinson „Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems“, Marcel Dekker, (1978), popisují mechanismus prodlouženého uvolňování léku do těla snížením rozpustnosti (jedním nebo více způsoby), léku, což snižuje rychlost rozpouštění, pokud je lék obsažen v suspenzi.
V. H. Guerrini a kol., „Pharmacokinetic evaluation of slow-release cefotaxime suspension in the dog and sheep“, Am. J. Vet. Res., svazek 47, č. 9, (1986) diskutují pojem formulace trvajícího uvolňování. Guerrini a kol. píše, že podkožní (sc) podávání cefotaximu v olejové suspenzi u psa nebo ovce zajišťuje uspokojivé a déle trvající (Cp) koncentrace plazmy, než tomu bylo u vodného preparátu podávaného intramuskulámě (im) (pouze ovce) nebo podávaného podkožně (sc) (ovce a psi).
Žádný z těchto odkazů nepopisuje krystalickou formu ceftiofuru, který je bezvodý nebo nesolvátovaný a který je volnou kyselinou nebo není solí.
-2CZ 289332 B6
Podstata vynálezu
Tento vynález se především týká:
krystalické sloučeniny vzorce I, což je 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, v kompozici obsahující sloučeninu vzorce I, kde podstata zlepšení spočívá v tom, že:
alespoň 40 % sloučeniny vzorce I je krystalických, farmaceutické kompozice, která zahrnuje krystalickou sloučeninu vzorce I, a způsobu přípravy krystalické volné kyseliny vzorce I, který zahrnuje následující kroky:
a) spojení roztoku sloučeniny vzorce I s vodou ve s vodou mísitelným rozpouštědlem, a to při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C a b) následné míšení získané směsi. V tomto dokumentu značí následující výrazy:
„Trvajícím uvolňováním“ se myslí formulace, ve které je lék pacientovi k dispozici v měřeném podílu po trvající období.
„Farmaceuticky přijatelným nosičem nebo základem“ je míněn jakýkoli nosič nebo základ, který se běžně používá ve farmaceutických kompozicích, je dobře známý a odborník v této oblasti jej snadno připraví. Takovýmto nosičem nebo základem může být tuhá nebo kapalná látka a může obsahovat jeden nebo více suspenzačních, disperzních, stabilizačních, emulgačních, tlumivých, zahušťovacích, sladících, aromatizačních, barvicích nebo konzervačních prostředků.
„Rozpustnost“ je přímý důsledek struktury tuhé látky a mezimolekulámích sil udržujících tuto tuhou látku pohromadě, a je definována jako množství léku, které existuje v roztoku, když je dosaženo rovnovážného stavu mezi roztokem a materiálem v tuhém stavu.
„Rychlost rozpouštění“ je kinetická translace rozpustnosti pro dobře míchaný systém, v podmínkách, kdy je látka ponořena.
„Uvolňování in vivo“ je biologický důsledek rychlosti rozpouštění sloučeniny, který je charakterizován dobou do dosažení maximální koncentrace a maximální koncentrací ve sledované biologické tekutině.
„Hygroskopičnost“ je schopnost sloučeniny odebírat vlhkost z atmosféry nebo odevzdávat vlhkost do atmosféry se změnami relativní vlhkosti.
Tento vynález se týká krystalické formy 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, (také nazývané 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl}-2-methoxyimino)acetamido]-3-[2-(furanylkarbonyl)thiomethyl]-8-oxo-5thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-l-karboxylové kyseliny), také nazývané ceftiofur, vzorce I ve schématu vzorců. Krystalická forma podle vynálezu přesněji popsána jako neionová, krystalická forma ceftiofuru, která je bezvodá nebo nesolvatovaná.
Jak bylo uvedeno výše, může být cefalosporinové antibiotikum nazváno podle jednoho ze dvou systémů názvosloví. Někteří dávají přednost Systému chemických abstraktů, kde je sloučenina nazvána jako derivát systému „bicyklo“ kruhu. Někteří dávají přednost jednoduššímu názvosloví systému „cefem“ kruhu.
Krystalické organické sloučeniny sestávají z velkého množství atomů, které jsou uspořádány v periodickém uskupení v trojrozměrném prostoru. Strukturní periodičnost se obvykle projevuje
-3CZ 289332 B6 výraznými fyzikálními vlastnostmi, jako jsou například ostré, zřetelné spektrální znaky u většiny spektroskopických zkoušek (například difrakce rentgenového záření, infračervené a nukleárně magnetické resonanční spektrum látky tuhém stavu. Difrakce rentgenového záření (XRD) je uznávaná jako jedna z nejcitlivějších metod určování krystalinity tuhých látek. Krystaly poskytují výrazná difrakční maxima, která vznikají na specifických úhlech shodně s mezirovinnými vzdálenostmi mřížky, jak stanovuje Braggův zákon.
Na rozdíl od toho nemají amorfní materiály řád dlouhého rozsahu. Obvykle mají mezi molekulami objem navíc, oproti kapalnému stavu. Amorfní tuhé látky vykazují typ XRD bez charakteristického rysu s širokými, difuzními halo, v důsledku nepřítomnosti dlouhé řady opakující se krystalické mřížky.
Ve většině farmaceutických aplikací je dávána přednost krystalickým materiálům. Krystalické formy jsou více termodynamicky stabilní než amorfní formy téže substance. Tato termodynamická stabilita se odráží v nižší rozpustnosti a zlepšené fyzikální stabilitě krystalické formy. Pravidelné husté uspořádání molekul v krystalických tuhých látkách vylučuje začlenění chemických nečistot. Proto mají krystalické materiály obecně vyšší chemickou čistotu než jejich amorfní protějšky. Husté uspořádání v krystalické tuhé látce tlačí molekuly do definovaných pozic mřížky a snižuje molekulární pohyblivost, která je předpokladem pro chemické reakce. Proto jsou krystalické tuhé látky, s několika málo výjimkami, chemicky stabilnější než amorfní tuhé látky stejné molekulární kompozice.
Krystalická volná kyselina ceftiofuru má výrazné spektrum v infračervené spektroskopii sFourierovou transformací a výrazný profil v práškové difřakci rentgenového záření (XRD). Oběma prostředky lze materiál snadno rozeznat od jiných ceftiofur obsahujících tuhých látek, včetně krystalického hydrochloridu ceftiofuru, amorfní sodné soli ceftiofuru, amorfní volné kyseliny ceftiofuru, a amorfní zinkové soli ceftiofuru. Identita materiálu jako je ceftiofur byla potvrzena chromatografícky a spektroskopicky. Krystalinita materiálu je potvrzena přítomností XRD záznamu. Pozorování XRD je dokládáno pozorováními dvojlomu v mikroskopii polarizovaného světla. Dvojlom je způsob určování krystalinity podle US lékopisu (U.S. Pharmacopeia and National Formulary, svazek 22, strana 1577, (1989)). Materiál existuje jako nenapojená volná kyselina ceftiofuru, potvrzená nepřítomností chloridu (přítomen ve výchozím materiálu hydrochloridu ceftiofuru).
Reprezentativní vzory záznamů FTIR a XRD krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu jsou znázorněny na obr. 2, 4 a 5 níže a pro amorfní volnou kyselinu ceftiofuru, připravenou tak, jak je popsáno v příkladu l(b) patentu US 4 464 367, jsou znázorněny na obr. 1 a 3 níže. Jak by bylo odborníkovi v této oblasti zřejmé, sloučenina z obr. 3 je v amorfní formě, vzhledem k širokým, nejasným maximům v jejím spektru XRD. Obr. 1, což je spektrum FTIR pro tuto sloučeninu, odpovídá této interpretaci obr. 3. Sloučenina z obr. 4 a 5 je v krystalické formě, vzhledem k ostrým, zřetelným maximům v tomto spektru XRD. Obr. 2, což je spektrum FTIR pro tuto sloučeninu, souhlasí s touto interpretací obr. 4 a 5. Tabulka I uvádí charakteristické difrakční maxima pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru podle vynálezu.
Dále krystalická volná kyselina ceftiofuru podle vynálezu, která obsahuje amino skupinu a skupinu karboxylové kyseliny může být také napsána jako zwitterion (nebo obojetný ion), jak je znázorněno ve vzorci IA ve Schématu vzorců níže. Mnohé z jejích fyzikálních a chemických vlastností jsou shodné se strukturou zwitterion. Je to netěkavá, krystalická tuhá látka, která se taví s rozkladem při vysokých teplotách a je nerozpustná v nepolárních rozpouštědlech, ale je málo rozpustná ve vodě. Jednou z nejcitlivějších a nejpohodlnějších analytických metod používaných pro identifikaci struktury zwitterion volné aminokyseliny je infračervená spektroskopie (IR). Například asymetrické vazebné vibrace ionu NH3 + jsou přiřazeny k asi 3250 cm-1 a symetrické 2600-2400 cm-1, zatímco vazebná vibrace ionu karboxylatu COO je asi 1565 cm1. Je nutno poznamenat, že vazebný mód C=O normální karboxylové kyseliny (nikoli aminokyseliny) se
-4CZ 289332 B6 objevuje v rozmezí 1750-1700 cm ’. IR krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu v tuhém stavu (viz obr. 2 níže) je zcela shodný se strukturou zwiterrion vzorce IA.
Krystalická volná kyselina ceftiofuru podle vynálezu má výhodné fyzikální vlastnosti. Má nižší rozpustnost ve vodných rozpouštědlech než výchozí materiál krystalického hydrochloridu. Předpokládá se, že tato nižší rozpustnost přispívá k jejímu nízké rychlosti rozpouštění a její schopnosti trvajícího uvolňování in vivo, jak je níže rozebráno v příkladech. Také její hygroskopičnost a stabilita (v objemu a formulaci) jsou lepší než u jiných solí ceftiofuru, jako je například kiystalický hydrochlorid a amorfní volná kyselina. Kromě toho krystalická volná kyselina je značně stabilnější, má zlepšení výrobní charakteristiky a v důsledku své zvýšené stability při zvýšených teplotách může být snadněji sušena. Všechny tyto vlastnosti jsou velmi užitečné při výrobě farmaceutického produktu z krystalické volné kyseliny.
Porovnán těchto fyzikálně chemických vlastností krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu, amorfní volné kyseliny ceftiofuru připravené tak, jak bylo popsáno v příkladě l(b) v patentu US 4,464,367 a krystalického hydrochloridu ceftiofuru je shrnuto v Tabulce II níže. Z této tabulky je zřejmé, že měřitelné vlastnosti krystalické volné kyseliny podle vynálezu jsou výrazně odlišné a lepší oproti vlastnostem amorfní volné kyseliny a krystalického hydrochloridu. Také je z této tabulky zřejmé, že zatímco lze očekávat, že se fyzikálně-chemické vlastnosti sloučeniny zlepší v důsledku přechodu z amorfní formy na krystalickou formu, výhodné vlastnosti krystalické volné kyseliny ceftiofuru oproti krystalického hydrochloridu ceftiofuru byly nepředvídatelné a neočekávané. Překvapivě a neočekávaně je krystalická volná kyselina podle vynálezu bezvodá, zatímco krystalický hydrochlorid existuje jako hemihydrát nebo jako monohydrát nebo jako jejich směs, při normální pokojové relativní vlhkosti. Bezvodá povaha volné kyseliny způsobuje zlepšené vlastnosti formulace. Také, jak je níže prokázáno v příkladech, krystalická volná kyselina má vlastnosti trvajícího uvolňování in vivo, zatímco krystalický hydrochlorid nemá použitelné schopnosti trvajícího uvolňování.
Další vlastností těchto sloučenin ceftiofuru, která je srovnávána v Tabulce II, je jejich tepelná stabilita (teplota rozkladu diferenční skanovací kalorimetrie (DSC)). (Teploty rozkladu uvedené níže a v Tabulce II jsou přibližné a jsou výsledkem jediného snímání z typického množství těchto sloučenin). Ceftiofur je v tuhém stavu za vysokých teplot tepelně nestabilní. Zkapalňování je doprovázeno rozkladem. Za těchto okolností je užitečnější porovnávat spíše teploty rozkladu, než tavící teploty, protože se vzorek rozloží před ukončením tavícího procesu. DSC je vhodnou technikou sledování tepla vyvíjeného během rozkladu vzorku. Maximální teplota rozkladu a prudký začátek rozkladu mohou být vyvozeny z průběhu toku tepla jako funkce teploty.
Rozklad volné kyseliny ceftiofuru a hydrochloridu ceftiofuru je exotermický a objevuje se ve dvou stádiích. První stádium rozkladu se objevuje při nižších teplotách a je z velké části ukončeno dříve, než začne druhé stádium. První stádium rozkladu vytváří exotermické maximum v DSC při teplotě, která závisí na tuhé fázi. Počátek pro toto maximum je obvykle měřen na průsečíku základní linie a křivky směřující k maximu. Protože tento prudký počátek podává dobrý odhad teploty, při které začíná rozklad, odráží tepelnou stabilitu tuhé fáze.
Za typických podmínek pro DSC 5 °C/minutu byla teplota počátku pro typický vzorek amorfní volné kyseliny ceftiofuru přibližně 144 °C. Široká exoterma rozkladu měla teplotu přibližně 177 °C. Za stejných podmínek teplota počátku pro typický vzorek krystalické volné kyseliny ceftiofuru byla přibližně 212 °C a maximální teplota byla asi 222 °C. Zvýšená teplota počátku pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru odráží velké zlepšení tepelné stability krystalické fáze v důsledku pravidelného těsného uspořádání molekul v krystalické mřížce.
Jak bylo poznamenáno výše, hydrochlorid ceftiofuru je další krystalickou tuhou látkou obsahující molekulu ceftiofuru. Při rychlosti 5 °C/minutu při DSC byla teplota počátku pro tepelný rozklad v typickém vzorku hydrochloridu ceftiofuru 187 °C a maximální teplota byla 192 °C. Překvapivě
-5CZ 289332 B6 a neočekávaně má krystalická volná kyselina ceftiofuru lepší tepelnou stabilitu, jak byla naměřena pomocí DSC, než krystalický hydrochlorid.
Tedy, jak bylo rozebráno výše, není předvídatelné, jaké vlastnosti bude krystalická sloučenina mít. Dále, jak je doloženo příklady níže, není předvídatelné, jak připravit krystalickou formu jakékoli dané sloučeniny.
Typicky bývá pro získání krystalické formy organické sloučeniny tato sloučenina umístěna do organického rozpouštědla, ve kterém je minimálně rozpustná při pokojové teplotě, a pak je ohřívána za účelem získání roztoku této sloučeniny. Tento roztok se zchladí a během tohoto období chladnutí, sloučenina vykrystalizuje.
U přípravy krystalického hydrochloridu ceftiofuru se předpokládá, že zahrnuje typickou krystalizaci. Několik metod přípravy hydrochloridu ceftiofuru jsou popsány v patentu US 4 902 683. V jedné snadno použitelné metodě, když se získá hydrochlorid přidáním kyseliny chlorovodíkové do vodného/acetonového roztoku ceftiofuru, výsledný roztok se pomalu ochlazuje, aby se získal krystalický hydrochlorid ceftiofuru.
Avšak příprava krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu podává překvapivý a jedinečný postup přípravy krystalické sloučeniny. Ve způsobu podle vynálezu je nutné teplo pro vyvolání krystalizace volné kyseliny ceftiofuru. Například v jednom snadno použitelném způsobu podle vynálezu, se za míchání přidá do horké vody tetrahydrofúranový roztok volné kyseliny ceftiofuru. Na počátku precipituje volná kyselina ceftiofuru jako amorfní tuhá látka, avšak pokračující míchání a ohřev roztoku mají za následek tvorbu krystalické volné kyseliny ceftiofuru, která je jediným polymorfem.
Takovýto způsob vyvolání krystalizace sloučeniny není typický. Ve skutečnosti, když chemik umístí organickou sloučeninu do organického, s vodou smísitelného rozpouštědla, a zředí tento roztok vodou, aby způsobil precipitaci (obvykle označováno „water loiockout“), nejspíše by očekával, že získá amorfní nikoli krystalickou sloučeninu.
Konkrétněji, krystalická forma volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu je připravována kombinací krystalického hydrochloridu ceftiofuru vzorce Π, připraveného jak je popsáno v patentu US 4 902 683, který je tímto odkazem začleněn do tohoto dokumentu, se kterýmkoli ze skupiny různých organických/vodných roztoků, včetně roztoků 1:1 vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je například aceton, acetonitril, methaniol, tetrahydrofúran (THF) nebo izopropanol, nebo roztok 3:7 vody a s vodou mísitelného rozpouštědla jako je například ethanol. Použití polyvinylpyridinové pryskyřice pro neutralizaci hydrochloridu ceftiofuru je dále popsáno v patentu US 4 937 330 (Sacks a kol.), který je tímto odkazem zahrnut do tohoto dokumentu.
Výhodný způsob přípravy krystalické volné kyseliny ceftiofuru začíná s krystalickým hydrochloridem ceftiofuru, který se ošetří polyvinylpyridinovou pryskyřicí, ve směsi tetrahydrofuranu a vody, za účelem odstranění hydrochloridu z ceftiofuru. Po filtraci této směsi za účelem odstranění polyvinylpyridinové pryskyřice se filtrát pomalu přidává do vody, což je výhodnější, nebo se voda přidává do filtrátu. Voda musí mít teplotu v rozmezí 20 až 60 °C. S výhodou má voda teplotu 40 až 60 °C. Nejlépe má voda teplotu přibližně 50 °C. Poměr vody a filtrátu je v rozmezí 10:1 až 2:1. S výhodou je poměr vody a filtrátu přibližně 3:1. Tato směs se pak mísí po dobu v rozmezí 30 minut až 24 hodin. S výhodou se mísí po dobu v rozmezí 30 minut až 4 hodiny. Nejvýhodněji je doba míchání v rozmezí 30 minut až 1 hodina. Nakonec se směs filtruje, s výhodou okamžitě, a suší metodami, které jsou odborníkovi v této oblasti dobře známy, aby se získala krystalická volná kyselina podle vynálezu. Příklad 3 níže uvádí nejvýhodnější způsob přípravy krystalické volné kyseliny podle vynálezu.
Modifikací výše popsaného způsobu (například délky ohřevu a míšení), mohou být získány kompozice volné kyseliny ceftiofuru, obsahující různé procentuální množství krystalické volné
-6CZ 289332 B6 kyseliny. Například výsledkem delšího ohřevu a míšení jsou typicky kompozice obsahující více krystalické volné kyseliny. Dává se přednost kompozicím obsahujícím alespoň 40 % nebo 50 % krystalické volné kyseliny, nejvýhodnější jsou kompozice obsahující alespoň 70 %.
Krystalická volná kyselina ceftiofuru podle vynálezu je použitelná jako sloučenina aktivního antibiotického léku ve formě farmaceutických dávek pro léčení bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí. V současné době se předpokládá, že tato sloučenina bude zvláště užitečná jako veterinární antibiotický lék pro léčení hodnotných zvířat, jako například dobytku, vepřů, koní, ovcí, koz, psů a koček, za účelem potírání účinků bakteriálních infekcí, způsobených vnímavými organismy, jakými jsou například Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraesuis, Actinbacillus plearopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E.coli, Staphylococcus aureus a podobné, z nichž některé jsou běžně spojeny s chorobami zvířat, například choroby dýchacího ústrojí u hovězího dobytka a choroby dýchacího ústrojí u vepřů.
Výraz Jednotková dávka“ v tomto dokumentu označuje fyzikálně samostatné jednotky, vhodné jako nečleněné dávky pro dané savce, přičemž každá jednotka obsahuje jako základní aktivní složku předem stanovené množství krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu, s požadovanými farmaceutickými prostředky, které uzpůsobují uvedenou složku pro systematické podávání. Specifikace nových jednotkových dávek v tomto vynálezu jsou dány a přímo závislé na fyzikálních charakteristikách základní aktivní složky a konkrétním účinku, kterého má být dosaženo se zřetelem k omezením vyplývajícím z druhu složení takového základního aktivního materiálu pro prospěšné účinky u lidí a zvířat, jak je v tomto dokumentu podrobně popsáno. Příklady vhodné jednotkové dávky podle vynálezu jsou kapalné preparáty ve vhodných kapalných nosičích pro intramuskulámí, intramamální a intravenózní podávání, čípky a sterilní suché přípravy pro preparáty připravované právě v čas potřeby (smísením těsně před podáváním) sterilních injikovatelných preparátů ve vhodném kapalném nosiči nebo pro podávání jako tuhý implantát. Vhodné tuhé ředicí roztoky nebo nosiče pro tuhé farmaceutické jednotkové dávky jsou vybírány ze skupiny, zahrnující lipidy, sacharidy, proteiny a minerální tuhé látky, například škrob, sacharosa, laktosa, kaolín, dikalciumfosfát, želatina, akácie, kukuřičný sirup, kukuřičný škrob, mastek a podobně. Kapalné preparáty se připravují ve vodě nebo vodných nosičích, které s výhodou obsahují suspenzační činidla, například, methylcelulózu, algináty, traganty, pektiny, kelginy, karagenan, akácii, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, a podobné pro zvýšení viskozity kompozice. Dále pro injektovatelné formy musí být výrobek sterilní a může být fluidní do té míry, aby byl snadno injektovatelný, nebo může být tuhý pro implantáty. Takovéto preparáty musí být stabilní ve výrobních a skladovacích podmínkách, a běžně obsahují kromě základního rozpouštědla nebo suspenzační kapaliny, také konzervační látky, které jsou svou podstatou bakteriostatická a fungistatická činidla, například parabent, chlorbutanol, benzylalkohol, benzoová kyselina, fenol, thimerosal, a podobně pro zakonzervování kompozice vzhledem k mikroorganismům. V mnoha případech je výhodné zahrnout osmoticky aktivní činidla, například cukry, nebo chlorid sodný v izotonických koncentracích. Nosiče a vehikuly zahrnují rostlinné oleje, dimethylacetamid, dimethylformamid, ethyllaktát, ethylkarbonát, izopropylmiristát, ethanol, polyoly, například glycerol, propylenglykol, kapalný polyethylenglykol, a podobně. Každý tuhý přípravek pro následný preparát připravovaný v čas potřeby tvořený sterilním injektovatelným preparátem se sterilizuje tak, že se vystaví působení tepla, ozáří kobaltem 60 nebo vystaví působení sterilizačního plynu, například ethylenoxidu. Výše uvedené nosiče, vehikula, ředicí roztoky, povrchově aktivní látky, konzervační látky izotonická činidla a podobně představují farmaceutické prostředky, které uzpůsobují preparáty pro systematické podávání.
Různé farmaceutické jednotkové dávky doložené v příkladech v patentu US 4 902 683 (Amin a kol.), zvláště ve sloupcích 9 až 16, a antibiotické implantáty popsané v patentu US 5 079 007 (Putnám) jsou tímto odkazem také začleněny.
-7CZ 289332 B6
V důsledku nižší rozpustnosti krystalické volné kyseliny ceftiofuru, je její rychlost rozpouštění pomalejší. V důsledku toho je nižší absorpční rychlost, a tedy mohou být připraveny různé preparáty s řízeným uvolňováním nebo trvajícím uvolňováním. Výrobky s řízeným uvolňováním nebo trvajícím uvolňováním mohou být pohodlněji podány jednou za celé léčení, oproti dennímu podávání jiných výrobků. Například sodná sůl ceftiofuru, která je v současné době prodávána jako NAXCEL® nebo EXCENEL® Sterile Solution, se podává IM v denních dávkách po dobu tří až pěti dní.
Za použití kritéria pro trvající uvolňování jako dobu, po kterou plazmové koncentrace setrvávají nad minimální koncentrací (t>0.2), může být provedeno porovnání různých derivátů ceftiofuru. Ve vodných formulacích je vidět inverzní korelační pořadífjak se očekávalo z údajů o rozpustnosti) mezi rozpustností ve vodě při neutrální hodnotě pH a dobou nad vybranou minimální koncentrací pro soli ceftiofuru (sodík < krystalický hydrochlorid < krystalická volná kyselina < zinek).
V olejových výrobcích je vidět neočekávané pořadí dob trvání (sodík < krystalický hydrochlorid < zinek < krystalická volná kyselina), kde je doba trvání nejdelší u krystalické volné kyseliny. Tento rozdíl má praktický a statistický význam. Protože krystalický hydrochlorid měl mnohem větší rozpustnost než krystalická volná kyselina, tento údaj ukazuje schopnost trvajícího uvolňování u krystalické volné kyseliny, v olejových výrobcích, které jsou dále doloženy příklady 5 a 6 níže.
Příprava takovýchto olejových výrobků je dobře známa odborníkům v této oblasti. Konvenční olejové preparáty a způsoby jejich přípravy jsou uvedeny v patentu US 5 013 713 (Mitchell), který je tímto odkazem začleněn, konkrétně sloupec 6, řádky 17-59, sloupec 7, řádky 22-37, řádek 48 až sloupec 8, řádek 4, a sloupec 9, řádek 59 až sloupec 10, řádek 23. Výhodné oleje zahrnují kukuřičný olej, arašídový olej, sezamový olej, olivový olej, palmový olej, olej zkvětu safloru, olej ze sojových bobů, olej ze semene bavlníku, řepkový olej, slunečnicový olej a jejich směsi. Nej výhodnější je olej ze semene bavlníku.
Jak bylo uvedeno výše, jsou kompozice podle vynálezu použitelné pro parenterální podávání, například injekcí intraperitoneálně nebo s výhodou podkožně nebo intramuskulámě. Také, jak bylo uvedeno výše, doba trvání trvalého uvolňování je doba, po kterou je aktivní lék dodáván rychlostí požadovanou pro žádoucí biologický efekt, typicky indikovanou koncentrací léku v krevním oběhu savce.
Farmaceutické jednotkové dávky krystalické volné kyseliny ceftiofuru (aktivní složka) podle vynálezu se připravují v souladu s předcházejícím obecným popisem za účelem zajištění pro léčeného savce přibližně 1,1 až 6 mg/kg aktivní složky na jednotkovou dávku.
Výhodná dávka je přibližně 2 až 6 mg/kg aktivní složky, přičemž nejvýhodnější dávka je přibližně 4,4 mg/kg, zvláště pro choroby dýchacího ústrojí u hovězího dobytka a vepřů. Variace výše uvedených dávek krystalické volné kyseliny ceftiofuru pro specifické savce a/nebo choroby, které mají být léčeny, jsou známé a zřejmé odborníkovi v tomto odvětví veterinárního lékařství.
Dále, množství aktivní složky uvedené ve farmaceutických jednotkových dávkách je množství dostatečné pro získání antibiotických účinků ve výše uvedených účinných netoxických rozmezích dávek. Například injektovatelné preparáty krystalické volné kyseliny ceftiofuru podle vynálezu, jak byly uvedeny výše, mají s výhodou koncentraci aktivní složky přibližně v rozmezí 20 až 200 m/ml za účelem dodání vhodné dávky aktivní složky léčenému savci, jak bylo uvedeno výše.
-8CZ 289332 B6
Příkladná provedení vynálezu
Vynález je dále popsán pomocí podrobných příkladů.
Experimentální podmínky FTIR:
A. Infračervené spektrum vzorku z příkladu 1 bylo získáno pomocí spektrometru Matsan Galaxy 5020 FTIR. Vzorek byl pro sejmutí údajů připraven jako granule 1% bromidu draselného (KBr). Důležité přístrojové parametry jsou uvedeny níže:
Rozlišovací schopnost: Citlivost: Infračervené pásmo cm 1
4000-600 cm*1
Infračervené spektrum z obr. 1 níže bylo získáno tímto procesem. Výsledné spektrum FTIR u tohoto vzorku odpovídá spektru amorfní látky.
B. Infračervené spektrum vzorku z příkladu 2 bylo získáno pomocí spektrometru Digilab FTS—40 FTIR. Vzorek byl pro sejmutí údajů připraven jako disperze v ropném oleji. Důležité přístrojové parametry jsou uvedeny níže:
Rozlišovací schopnost: Počet snímání Apodizace
Detektor
Citlivost: Infračervené pásmo cm*1
Boxcar funkce
MCT-B
4000-600 cm*1
Infračervené spektrum z obr. 2 níže bylo získáno tímto procesem. Výsledné spektrum FTIR u tohoto vzorku odpovídá spektru krystalické látky.
Experimentální podmínky XRD:
A. Rentgenový difraktometr Rigaku DMAX-A se použil pro sejmutí prachového XRD záznamu pro vzorek z příkladu 2. Přístroj využívá radiaci mědi s niklovým filtrem (CuKa, 1.5406 A). Hlavní parametry přístroje jsou nastaveny následovně: napětí 40 kV, výkon 30 mA, průřez svazku 1° a průřez detektoru (přijímací štěrbina) 0,30 mm. Všechny záznamy se snímaly ve spektrálním rozmezí 3-40° dvě théta úhlů s rychlostí snímání 1,5° dvě théta/minutu (velikost kroku 0,05 a výpočetní doba 2 sekundy/krok. Každé snímání XRD vytvořilo ASCII soubor, který se pak konvertoval (pomocí programového vybavení Galactic s Spektra Calc) do binárního formátu pro analýzu dat a výstup. Vzorek se pomlel nájemný prášek a byl vložen do hliníkového zásobníku.
XRD záznam z obr. 4 a Tabulky I níže se získal tímto procesem. Výsledný záznam XRD tohoto vzorku indikoval, že je krystalický.
B. Difraktometr D-500 Siemens se použil pro sejmutí prachového XRD záznamu pro vzorek z příkladů 1 a 2. Přístroj využívá radiaci mědi s niklovým filtrem (CuKa). Další parametry přístroje byly nastaveny následovně: napětí 40 kV, výkon 30 mA, průřez svazku 0,3°, průřez detektoru (přijímací štěrbina) 0,05° a kontinuální rychlost snímání 2° dvě théta/minutu. Rychlost posuvu páskového zapisovače byla nastavena na 1,0° dvě théta/minutu. Spektrální rozmezí je 3-40° dvě théta. Vzorek se v případě nutnosti pomlel na jemný prášek a byl zabalen do zásobníku.
-9CZ 289332 B6
XRD záznamy z obr. 3 a 5 níže se získaly tímto procesem. Záznam pro obr. 3 byl ručně mletý, utvrzený prášek. Jeho výsledný záznam XRD tohoto vzorku indikoval, že je amorfní. Vzorek pro obr. 5 byl utvrzený prášek. Jeho výsledný záznam XRD tohoto vzorku indikoval, že je kiystalický.
Příklad 1 Příprava amorfní volné kyseliny ceftiofuru
Za použití procesu popsaného v příkladu l(b) patentu US 4 464 367 (Labeeuw a kol.) (postoupeno Sanofi, Paris, Francie), se volná kyselina ceftiofuru získala následovně:
Směs 50 g tritylovaného ceftiofuru, 83 ml kyseliny mravenčí a 83 ml vody se zahřeje na 53 až 58 °C a mísí při této teplotě po dobu 30 minut. Tato kaše se pak filtruje a tuhé látky se promyjí 83 ml roztoku 70/30 kyselina mravenčí/voda. Filtrát se zředí 334 ml ethanolu a ve vakuu se zkoncentruje na olej. Tento materiál se suší ve vakuu po dobu 60 hodin. Výsledná pěna se pak rozmíchá na kaši s 167 ml ethanolu. Tato kaše se filtruje a promyje se diethyíetherem. Tuhé látky se rozpustí v 835 ml acetonu a 1567 ml ethanolu. Tento roztok se ve vakuu zkoncentruje na objem 167 ml. Tato kaše je ochladí na 25 °C a pak se filtruje. Tuhé látky se dvakrát promyjí ethanolem a dvakrát etherem. Tyto tuhé látky se suší za pokojové teploty, až se získá přibližně 15,1 g amorfní volné kyseliny ceftiofuru.
Fyzikální charakteristiky jsou následovně:
FTIR spektrum: Obr. 1 níže
XRD: Obr. 3 níže
Spektra FTIR a XRD indikují, titulní produkt je amorfní (nekrystalický).
Příklad 2 Příprava krystalické volné kyseliny ceftiofuru
Kaše 75,12 hydrochloridu ceftiofuru v 375 ml tetrahydrofuranu a 37, ml vody se mísí za pokojové teploty po dobu 1 hodiny. Do této kaše se přidá 37,5 g polyvinylpyridinové pryskyřice a 225 mi tetrahydrofuranu. Výsledná směs se mísí za pokojové teploty po dobu 30 minut a pak se filtruje. Pryskyřice se promývá 150 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se zahřeje na teplotu vyšší než 45 °C a zředí se 1075 ml vody mající teplotu 50 °C. Do tohoto kalného roztoku se přidá 2,25 g krystalické volné kyseliny ceftiofuru a výsledná směs se asi 10 minut mísí. Tato kaše se pak dále ředí pomalým přidáváním 905 ml vody, přičemž teplota se udržuje vyšší než 45 °C. Výsledná kaše se mísí za teploty 50 až 55 °C po dobu 30 minut až 1 hodiny a postupně se ochlazuje na 19 °C a filtruje. Tuhé látky se promyjí vodou a suší se dusíkem, až se získá přibližně 65 g krystalické volné kyseliny ceftiofuru (která je přibližně z 95 % krystalická).
Fyzikální charakteristiky jsou následující:
FTIR spektrum: Obr. 2 níže
XRD: Obr. 4 a 5 níže.
Spektra FTIR a XRD indikují, že titulní produkt je krystalický. Tabulka I níže uvádí difrakční maxima pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru podle vynálezu.
Příklad 3 Příprava krystalické volné kyseliny ceftiofuru
Hydrochlorid ceftiofuru (17,1 g) se míchá alespoň jednu hodinu v 375 ml za pokojové teploty se 70 ml tetrahydrofuranu a 5,1 ml vody se mísí. Do této kaše se přidá 8,6 g polyvinylpyridinové
-10CZ 289332 B6 pryskyřice a následně 60 ml tetrahydrofuranu. Po míšení po dobu 45 minut se tato kaše filtruje. PVP pryskyřice se promývá dvěma 31 ml díly tetrahydrofůranu. Filtrát se pak pomalu přidává po dobu přibližně 1 hodiny do 515 ml vody o teplotě 45-55 °C. Tato kaše se mísí při teplotě 45-55 °C po dobu 30 minut a pak se filtruje ihned po ukončení přidávání. Tuhé látky se promyjí 70 ml vody a suší se při teplotě 50 °C, až se získá 13,5 g krystalické volné kyseliny ceftiofuru.
Příklad 4 Olejový preparát s trvalým uvolňováním
Příklad preparátu s trvalým uvolňováním, který obsahuje krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru podle vynálezu, která je připravena odborníkům z této oblasti známými způsoby, má následující složky:
Volná kyselina ceftiofuru (krystalická) 100 mg aktivita/mm
Lecithin (Phospholipon 90-H) Monooleát sorbitanu (Span-80) Olej ze semene bavlny
0,5 mg/ml
1,5 mg/ml dostatečné množství
Příklad 5 Dispozice plazmy u vodných suspenzí krystalické volné kyseliny ceftiofuru s trvajícím uvolňováním u dobytka
Šestnácti Holsteinským telatům se podala krystalická volná kyselina ceftiofuru ve vodné suspenzi (100 mg/ml) intramuskulámě (IM) nebo podkožně (SC) jako jediná dávka 1,1 mg aktivního ceftiofuru/kg v křížové studii (každému teleti se dostalo každého léčení) s dvoutýdenním obdobím výplachu mezi jednotlivými dávkami. Vzorky krve se získávaly sériově 120 hodin pro analýzu ceftiofuru a metabolitů (měřeno jako desfuroylceftiofuracetamid pomocí HPLC (kapalinová chromatografie). Primární rozhodovací proměnná byl čas, po který koncentrace cefliofurových metabolitů zůstala nad 0,2 pg/ml (t>o,2), sekundární rozhodovací proměnné byly „relativní plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) při léčení a podráždění v místě vpichu posouzené antemortem při vizuální a manuální prohlídce míst vpichu v daném čase. Jak t>o,2, tak AUC se vypočetly jednak pomocí předpovědní farmakokinetické rovnice, jednak přímou grafickou metodou lichoběžníků (AUC) a logaritmickou lineární interpolací (t>o,2).
t>o,2 pro vodnou suspenzi krystalické volné kyseliny ceftiofuru bylo 26,98 hodin po IM podávání a 30,43 hodin po sc podávání (P=0,257).
Příklad 6 Dispozice olejových suspenzí krystalické volné kyseliny ceftiofuru s trvajícím uvolňováním v plazmě u dobytka: porovnání s roztokem sodné soli ceftiofuru ve vodě
Šestnácti Holsteinským telatům se podala krystalická volná kyselina ceftiofuru v olejové suspenzi (100 mg/m) nebo sodná sůl ceftiofuru (NAXCEL(R) Sterile Powder) jako vodný roztok (50 mg/ml) podkožně (SC) v křížové studii (každému teleti se dostalo každého ošetření), dvoutýdenním obdobím výplachu mezi jednotlivými dávkami (2,2 mg aktivního ceftiofur/kg tělesné váhy). Vzorky krve se získávaly sériově 120 hodin po podání léku pro analýzu ceftiofuru a metabolitů (měřeno jako desfuroylceftiofuracetamid pomocí HPLC (kapalinová chromatografie)). Primární rozhodovací proměnná byl čas, po který koncentrace ceftiofurových metabolit zůstala nad 0,2 pg/ml (1,0,2), sekundární rozhodovací proměnné byly „relativní plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) při léčení a podráždění v místě vpichu posuzované antemortem při vizuální a manuální prohlídce míst vpichu v čase. Jak t>o,2, tak AUC se vypočetly jednak pomocí předpovědní farmakokinetické rovnice, jednak přímou grafickou metodou lichoběžníků (AUC) a logaritmickou lineární interpolací (t>o,2)·
- 11 CZ 289332 B6
Olejová suspenze krystalické volné kyseliny ceftiofuru byla stejně biologicky dostupná jako sodná sůl ceftiofuru, když se obě látky podávaly podkožně (P>0,5). V porovnání s t>o,2 pro sodnou sůl ceftiofuru (45,50 hodin) bylo t>o,2 pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru (121,58) značně delší (P<0,0001). Poločas koncové fáze (odpovídající absorpční fázi v tomto flip—flop farmakokinetickému modelu) u této krystalické volné kyseliny v oleji byl také delší.
Příklad 7 Rozpouštění preparátů olejových suspenzí ceftiofuru in vitro
100 mg vzorků krystalické volné kyseliny ceftiofuru, amorfní volné kyseliny ceftiofuru (připravené tak, jak bylo popsáno v příklad 1) a kiystalického hydrochloridu ceftiofuru, které byly všechny připraveny jako olejové preparáty tak, jak bylo popsáno výše v příkladě 4, se uložily do teflonových rozpouštěcích buněk a uzavřeny dialyzační membránou s konstantní povrchovou plochou. Zaplněné buňky se umístily do standardního rozpouštěcího přístroje, obsahujícího 500 ml vodného média s pH 7, které se mísilo rotační lopatkou s 50 otáčkami za minutu.
Získané výsledky jsou na obr. 6 níže. (Na obr. 6 jsou všechny preparáty lOOmg/ml. Je znázorněna standardní odchylka. Vzorek označený nízkou krystalinitou byl přibližně z 32,7% krystalický u XRD, vzorek označený vysokou krystalinitou byl přibližně z 74,7% krystalický u XRD.) Preparáty obsahující krystalický hydrochlorid ceftiofiiru a amorfní volnou kyselinu ceftiofuru vykazují velmi rychlé uvolňování z formulace do rozpouštěcího média. Preparáty krystalické volné kyseliny ceftiofuru, zvláště vysoce krystalické vzorky vykazují výrazně snížené uvolňování léku do vodného rozpouštěcího prostředí.
Příklad 8 Dispozice plazmy u olejových suspenzí volné kyseliny ceftiofuru podávaných dobytku podkožně
Dobytku se podala jediná dávka (4,4 mg/kg tělesné hmotnosti) krystalické volné kyseliny ceftiofuru, a amorfní volné kyseliny ceftiofuru (obě byly připravené tak, jak bylo popsáno v příkladech 1, 3 a 4). Po 120 hodin se určovaly v plazmě koncentrace ceftiofuru a metabolitů ceftiofuru vztahující se k desfuroylceftiofuru. Za primární rozhodovací kritérium (které se nejvíce týkalo účinnosti) se považovala doba, po kterou koncentrace metabolitů ceftiofuru zůstávaly nad 0,2 pg/ml (t>02). Méně důležité počítané parametry zahrnovaly „plochu pod křivkou koncentrace-čas“ (AUC) pro každé léčení a čas do maximálních koncentrací (tmax).
Výsledky jsou znázorněny graficky na obr. 7 níže zakreslením plazmových koncentrací desfuryolceftiofuracetamidu (DCA) vzhledem k času za použití průměrných údaj pro 6 zvířat/léčení. Jak t>o,2, tak AUC se vypočetly pomocí předpovědní farmakokinetické rovnice a přímou grafickou lichoběžníkovou metodou (AUC) a logaritmickou lineární interpolací (t^). t>o,2 pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru bylo 101 hodin po podání, zatímco u amorfní volné kyseliny ceftiofuru byla tato hodnota 41 hodin. Kromě toho, porovnání AUC ukazují, že krystalická volná kyselina ceftiofuru má hodnotu více než dvojnásobku, než původně nárokovaná amorfní volná kyselina ceftiofuru (183 pg hodin/ml oproti 70 pg hodin/ml). Toto je zvláště důležité vzhledem k faktu, že tyto dvě formy dosahují statisticky ekvivalentní maximální koncentrace (9,1 pg/ml pro amorfní volnou kyselinu ceftiofuru oproti 7,3 pg/ml pro krystalickou volnou kyselinu ceftiofuru). U sekundárního parametru trvajícího uvolňování, času do maximální koncentrace (^), vykazuje krystalická forma zpožděné uvolňování vzhledem k amorfní formě volné kyseliny ceftiofuru (8 hodin oproti 2 hodinám).
-12CZ 289332 B6
Příklad 9 Dispozice plazmy u olejových suspenzí krystalického ceftiofuru: porovnání krystalického hydrochloridu ceftiofuru a krystalické volné kyseliny ceftiofuru.
V samostatných, ale obdobně prováděných studiích uskutečňovaných v téže laboratoři se dobytku podkožně podávaly suspenze krystalické volné kyseliny ceftiofuru (CFA) a krystalického hydrochloridu ceftiofuru (HC1) v dávce 2,2 mg/kg tělesné hmotnosti. V každém experimentu se po 120 hodin po podání léku získávaly vzorky plazmy pro určení ceftiofuru a jeho metabolit. Výsledky jsou znázorněny graficky na obr. 8 níže zakreslení plazmových koncentrací (na logaritmické škále) vzhledem k času pomocí průměrných údajů pro 16 zvírat/léčení. Za primární rozhodovací kritérium (které se nejvíce týkalo účinnosti) se považovala doba, po kterou koncentrace metabolitů ceftiofuru zůstávaly nad 0,2 pg/ml (t>Oi2). Méně důležité počítané parametry zahrnovaly „plochu pod křivkou koncentrace-čas“ (AUC) pro každé léčení a čas do maximálních koncentrací (tmax) a maximální koncentrace.
Hodnoty AUC byly srovnatelné pro tyto dvě krystalické formy (103,3 pro krystalický hydrochlorid a 121,3 pro krystalickou volnou kyselinu). Avšak parametr (t>o,2) používaný pro popis účinku trvajícího uvolňování byl výrazně větší pro krystalickou formu volné kyseliny (121,6 hodin oproti 38,5 hodinám). Podobně jako amorfní materiál uvedený v příkladě 8, krystalický hydrochlorid vykazoval rychlejší uvolňování v porovnání s krystalickou volnou kyselinou pomocí kritéria tmax (2 hodiny pro hydrochlorid oproti 8 hodinám pro krystalickou látku).
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je také popsán pomocí obrázků, kde na obr. 1 je FTIR spektrum amorfní volné kyseliny ceftiofuru, na obr. 2 je FTIR spektrum krystalické volné kyseliny ceftiofuru, na obr. 3 je XRD difrakční záznam amorfní volné kyseliny ceftiofuru, na obr. 4 je XRD difrakční záznam krystalické volné kyseliny ceftiofuru, na obr. 5 je XRD difrakční záznam krystalické volné kyseliny ceftiofuru, na obr. 6 je pozorování rozpouštění olejové suspenze ceftiofuru, na obr. 7 je dispoziční profil volné kyseliny ceftiofuru v plazmě: amorfní versus krystalická, na obr. 8 je ceftiofur v plazmě: hydrochlorid ceftiofuru versus krystalická volná kyselina (CFA) ceftiofuru, na obr. 9, porovnání rozpouštěcí rychlosti ceftiofuru.
- 13CZ 289332 B6
Vzorec I
Vzorec IA
Vzorec II
Schéma vzorců
I OCH3
- 14CZ 289332 B6
Tabulka I
Charakteristická difrakční maxima XRD krystalické volné kyseliny ceftiofuru
| Úhel dvě théta (stupně) | Vzdálenost d (angstrom) | Relativní intenzita (smluvní) #, oo |
| 38,45* | 2,339 | 65 |
| 38,20 | 2,354 | 25 |
| 36,85 | 2,437 | 13 |
| 35,35 | 2,537 | 25 |
| 32,35 | 2,765 | 26 |
| 28,30 | 3,151 | 31 |
| 27,80 | 3,206 | 28 |
| 27,15 | 3,282 | 40 |
| 25,65 | 3,470 | 95 |
| 25,25 | 3,524 | 68 |
| 24,45 | 3,638 | 53 |
| 23,50 | 3,783 | 40 |
| 21,60 | 4,111 | 60 |
| 21,40 | 4,149 | 48 |
| 19,85 | 4,469 | 70 |
| 18,15 | 4,884 | 56 |
| 15,30 | 5,786 | 100 |
| 14,50 | 6,104 | 37 |
| 10,55 | 8,379 | 35 |
| 8,60 | 10,273 | 29 |
* difrakční maximum hliníkového zásobníku vzorku ** ±0,10° # relativní intenzita pro každé maximum je určena vypočtením poměru jeho intenzity ku 10 intenzitě nejsilnějšího maxima při vrcholovém úhlu 15,5° jakožto 100.
oo Maxima uváděná v této tabulce jsou maxima, která mají relativní intenzitu větší než 10.
Tabulka II
Porovnání vlastností krystalické volné kyseliny ceftiofuru, amorfní volné kyseliny ceftiofuru a krystalického hydrochloridu ceftiofuru
| Vlastnosti | Krystalická volná kyselina | Amorfní volná kyselina | Krystalická sůl hydrochloridu |
| Tepelná stabilita (teplota rozkladu DSC | Počátek = 212 °C Maximum = 222 °C | Počátek = 144 °C Maximum = 177 °C | Počátek = 187 °C Maximum = 192 °C |
| Rozpustnost -pH 7 | ~ 8 mg/ml | ® 100 mg/ml | 100 mg/ml |
| Rozpouštěcí rychlost | pomalá | rychlá | rychlá |
| Uvolňování in vivo | prodloužené | rychlé | rychlé |
| Čistota | vysoká | nízká | vysoká |
| Stabilita ve vodných formulacích (>90% počáteční) | stabilní po 6 měsíců | nestabilní do 6 týdnů | nestabilní do 6 týdnů |
| Hygroskopičnost | nízká | vysoká | mírná |
| Výroba | snadněji se mikromele | obtížně se mikromele | snadněji se mikromele |
* Znázorněno graficky na obr. 9
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická volná kyselina vzorce IOI OCHJ což je 7-[2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fúr-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vykazující následující vlastnosti rentgenové práškové difřakce:
úhel 2-théta (stupně)” vzdálenost d(.10lu m) relativní intenzita (smluvní) #, 00 38,45* ** 2,339 65 38,20 2,354 25 36,85 2,437 13 35,35 2,537 25 32,35 2,765 26 28,30 3,151 31 27,80 3,206 28 27,15 3,282 40 25,65 3,470 95 25,25 3,524 68 24,45 3,638 53 23,50 3,783 40 21,60 4,111 60 21,40 4,149 48 19,85 4,469 70 18,15 4,884 56 15,30 5,786 100 14,50 6,104 37 10,55 8,379 35 8,60 10,273 29 * difrakční maximum hliníkového zásobníku vzorku, ** 0,10° # relativní intenzita pro každé maximum je určena vypočtením poměru jeho intenzity ku20 intenzitě nejsilnějšího maxima při vrcholovém úhlu 15,5° jakožto 100,00 maxima uváděná v této tabulce jsou maxima, které mají relativní intenzitu větší než 10.-16CZ 289332 B6 - 2. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku kyselinu I podle nároku 1, přičemž alespoň 40 % kyseliny vzorce I je v kiystalické formě.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že alespoň 50% kyseliny vzorce I je v krystalické formě.
- 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že alespoň 70 % kyseliny vzorce I je v krystalické formě.
- 6. Farmaceutický přípravek, pro použití k léčbě bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu vzorce I podle nároku 1.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tím, že je ve formě léčiva s trvajícím uvolňováním.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 200 mg/ml kyseliny vzorce I.
- 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je v injikovatelné formě léčiva pro podkožní nebo intramuskulámí použití.
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič a excipient je bezvodý.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič a excipient je olej.
- 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vy z n ač uj íc í se tím, že olej je vybrán ze skupiny obsahující kukuřičný olej, arašídový olej, sezamový olej, olivový olej, palmový olej, olej z květu safloru, olej ze sojových bodů, olej ze semene bavlníku, řepkový olej, slunečnicový olej a jejich směsi.
- 14. Způsob přípravy krystalické volné kyseliny vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že sea) roztok kyseliny vzorce I ve s vodou mísitelném rozpouštědle, vybraném ze skupiny obsahující aceton, tetrahydrofuran a ethanol, smíchá s vodou, která má teplotu v rozmezí 20 až 60 °C, přičemž obj. poměr vody ku roztoku rozpouštědla a kyseliny vzorce I je v rozmezí 10:1 až 2:1,ab) směs získaná krokem a) se míchá po dobu v rozmezí 30 minut až 24 hodin, načež se směs ochladí za vzniku krystalické formy kyseliny vzorce I.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
- 16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že voda má teplotu v rozmezí 40 až 60 °C.
- 17. Způsob podle nároku 16, vy z n ač uj í c í se tím, že voda má teplotu 50 °C.-17CZ 289332 B6
- 18. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že poměr vody ku roztoku tetrahydrofuranu a kyseliny vzorce I je 3:1.5
- 19. Způsobpodlenároku 1, vyznačující se tím, že se směs míchá po dobu v rozmezí30 minut až 4 hodiny.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se směs míchá po dobu v rozmezí 30 minut až 1 hodina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3329193A | 1993-03-12 | 1993-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9502290A3 CZ9502290A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ289332B6 true CZ289332B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=21869579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952290A CZ289332B6 (cs) | 1993-03-12 | 1994-03-07 | Krystalická volná kyselina ceftiofuru, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721359A (cs) |
| EP (1) | EP0690864B1 (cs) |
| JP (1) | JP3852946B2 (cs) |
| KR (1) | KR100296810B1 (cs) |
| CN (1) | CN1055090C (cs) |
| AT (1) | ATE202109T1 (cs) |
| AU (1) | AU694419B2 (cs) |
| BR (1) | BR1101034A (cs) |
| CA (1) | CA2155322C (cs) |
| CZ (1) | CZ289332B6 (cs) |
| DE (2) | DE69427469T2 (cs) |
| DK (1) | DK0690864T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157254T3 (cs) |
| FI (1) | FI120307B (cs) |
| FR (1) | FR05C0045I2 (cs) |
| GR (1) | GR3036514T3 (cs) |
| HU (1) | HU222244B1 (cs) |
| IL (1) | IL108910A (cs) |
| LU (1) | LU91206I2 (cs) |
| LV (1) | LV12889B (cs) |
| NL (1) | NL300208I2 (cs) |
| NO (2) | NO313199B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ263002A (cs) |
| PL (1) | PL184611B1 (cs) |
| PT (1) | PT690864E (cs) |
| RU (1) | RU2136685C1 (cs) |
| SI (1) | SI0690864T1 (cs) |
| SK (1) | SK283674B6 (cs) |
| TW (1) | TW267170B (cs) |
| WO (1) | WO1994020505A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA941586B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736151A (en) * | 1996-12-09 | 1998-04-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic oil suspensions |
| US6074657A (en) * | 1997-03-20 | 2000-06-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal |
| US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| WO2002022107A2 (en) * | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| KR100423895B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물 |
| BR0211061A (pt) * | 2001-07-10 | 2004-07-20 | Upjohn Co | Cristais de tiazina oxazolidinonas e processos para isolar tais cristais |
| AP1660A (en) | 2001-08-15 | 2006-09-09 | Upjohn Co | Crystals including a malic acid salt of N - [2 -(diethylamino) ethyl] - 5 - [ (5 - fluoro -2-oxo - 3H -indole -3 - ylidene) methyl] - 2,4 - dimethyl - 1H- pyrrole -3 -carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof. |
| WO2003079923A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of administering an injectable antibiotic to the ear of an animal |
| US20040022815A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Orchid Health Care | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
| KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
| US20040115822A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| US20040115837A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Schapaugh Randal Lee | Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US7531650B2 (en) * | 2003-03-27 | 2009-05-12 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin salts in crystalline form |
| SK50222011U1 (sk) * | 2004-03-25 | 2012-10-02 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical tablet and mixture comprising solifenacin or its salt |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| US8470809B2 (en) * | 2005-10-12 | 2013-06-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| JP2009511563A (ja) * | 2005-10-12 | 2009-03-19 | オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド | セファロスポリン抗生物質の結晶性ナトリウム塩 |
| AU2008290329B2 (en) | 2007-08-22 | 2011-12-22 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives |
| EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
| WO2010020871A2 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic |
| KR101748890B1 (ko) * | 2008-11-19 | 2017-06-19 | 메리얼 인코포레이티드 | 세프티오퍼 및 케토프로펜 또는 세프티오퍼 및 벤질 알코올을 포함하는 제형 |
| EP2400964A4 (en) * | 2009-01-30 | 2012-08-01 | Glaxosmithkline Llc | CRYSTALLINES N - {(1-S) -2-AMINO-1 - [(3-FLUORPHENYL) METHYL] ETHYL} -5-CHLORO-4- (4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL-5-YL) -2-THIOPHENCARBOXAMID HYDROCHLORIDE |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| BR112012020780A2 (pt) * | 2010-02-18 | 2016-05-03 | Astrazeneca Ab | forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida. |
| NZ602110A (en) | 2010-02-18 | 2014-09-26 | Astrazeneca Ab | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith |
| AU2012251438A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-14 | Pfizer Inc. | Novel cephalosporins useful as antibacterial agents |
| CA2842462C (en) | 2011-07-20 | 2020-01-28 | Brigham Young University | Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound |
| CA2852989C (en) | 2011-09-13 | 2021-06-29 | Brigham Young University | Compositions for treating bone diseases and broken bones |
| US9603859B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-03-28 | Brigham Young University | Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds |
| US9694019B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-07-04 | Brigham Young University | Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones |
| BR112014005914B1 (pt) | 2011-09-13 | 2021-11-09 | Brigham Young University | Produtos para cicatrização de feridas tecidulares |
| WO2013109236A2 (en) | 2011-12-21 | 2013-07-25 | Colgate-Palmolive Company | Oral care compositions |
| CN102584855B (zh) * | 2012-02-16 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 |
| US9533063B1 (en) | 2012-03-01 | 2017-01-03 | Brigham Young University | Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof |
| WO2013165574A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Brigham Young University | Ceragenin particulate materials and methods for making same |
| CA2888259C (en) | 2012-10-17 | 2019-05-28 | Brigham Young University | Treatment and prevention of mastitis |
| CN104903289B (zh) * | 2012-12-03 | 2017-06-09 | 株式会社钟化 | 还元型辅酶q10衍生物及其制造方法 |
| KR102203375B1 (ko) | 2013-01-07 | 2021-01-15 | 브라이엄 영 유니버시티 | 세포 증식을 감소시키는 방법 및 소정의 질환을 치료하는 방법 |
| US10568893B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| RU2669800C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Брихэм Янг Юниверсити | Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли |
| US11524015B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-12-13 | Brigham Young University | Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain |
| RU2546675C2 (ru) * | 2013-04-11 | 2015-04-10 | Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") | Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина |
| US9387215B2 (en) | 2013-04-22 | 2016-07-12 | Brigham Young University | Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods |
| KR102177643B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2020-11-11 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 |
| US11690855B2 (en) | 2013-10-17 | 2023-07-04 | Brigham Young University | Methods for treating lung infections and inflammation |
| US20150203527A1 (en) | 2014-01-23 | 2015-07-23 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobials |
| CA2844321C (en) | 2014-02-27 | 2021-03-16 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds |
| US10220045B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-03-05 | Brigham Young University | Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration |
| US9867836B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-01-16 | Brigham Young University | Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal |
| US9931350B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-04-03 | Brigham Young University | Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use |
| US9686966B2 (en) | 2014-04-30 | 2017-06-27 | Brigham Young University | Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system |
| US10441595B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10238665B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-03-26 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
| US10227376B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods |
| US10155788B2 (en) | 2014-10-07 | 2018-12-18 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof |
| KR102331856B1 (ko) | 2014-10-21 | 2021-11-29 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-｛2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 |
| US10370403B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-08-06 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| US9527883B2 (en) | 2015-04-22 | 2016-12-27 | Brigham Young University | Methods for the synthesis of ceragenins |
| KR101753842B1 (ko) * | 2015-05-12 | 2017-07-04 | 한국화학연구원 | 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법 |
| US9434759B1 (en) | 2015-05-18 | 2016-09-06 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds |
| CN106543203B (zh) * | 2015-09-18 | 2019-07-02 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法 |
| LT3390358T (lt) * | 2016-01-22 | 2020-11-25 | Sandoz Ag | Kristalinis eravaciklino bis-hidrochloridas |
| US10226550B2 (en) | 2016-03-11 | 2019-03-12 | Brigham Young University | Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue |
| KR101898282B1 (ko) * | 2016-05-24 | 2018-09-13 | 주식회사 고려비엔피 | 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP3481820B1 (en) * | 2016-07-07 | 2023-10-18 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sgc stimulator |
| US10959433B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Brigham Young University | Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| UA119735C2 (uk) | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
| US12186328B2 (en) | 2019-05-23 | 2025-01-07 | Brigham Young University | Use of CSA compounds to stimulate stem cells and hair growth |
| TW202233625A (zh) * | 2020-11-18 | 2022-09-01 | 美商傳達治療有限公司 | Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法 |
| CN117229296A (zh) * | 2023-09-14 | 2023-12-15 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种头孢噻呋酸晶体及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1207933B (de) * | 1962-12-26 | 1965-12-30 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| HU196714B (en) * | 1984-10-04 | 1989-01-30 | Monsanto Co | Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| IT1181672B (it) * | 1984-10-25 | 1987-09-30 | Upjohn Co | Cefalosporina alogenidrato cristallino |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| GB8608962D0 (en) * | 1986-04-12 | 1986-05-14 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| DE3871542T2 (de) * | 1987-02-02 | 1992-12-24 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von ceftazidime-pentahydrat. |
| WO1989000852A1 (en) * | 1987-07-29 | 1989-02-09 | The Upjohn Company | Controlled release of antibiotic salts from an implant |
| US5134137A (en) * | 1987-11-10 | 1992-07-28 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
-
1994
- 1994-03-07 ES ES94910721T patent/ES2157254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 DE DE69427469T patent/DE69427469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 US US08/549,821 patent/US5721359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 ZA ZA941586A patent/ZA941586B/xx unknown
- 1994-03-07 CN CN94191448A patent/CN1055090C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 PT PT94910721T patent/PT690864E/pt unknown
- 1994-03-07 DK DK94910721T patent/DK0690864T3/da active
- 1994-03-07 SK SK1114-95A patent/SK283674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 CA CA002155322A patent/CA2155322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 RU RU95121942A patent/RU2136685C1/ru active
- 1994-03-07 JP JP52002594A patent/JP3852946B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 CZ CZ19952290A patent/CZ289332B6/cs unknown
- 1994-03-07 AT AT94910721T patent/ATE202109T1/de active
- 1994-03-07 KR KR1019950703858A patent/KR100296810B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 HU HU9501960A patent/HU222244B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-03-07 NZ NZ263002A patent/NZ263002A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 DE DE122005000055C patent/DE122005000055I2/de active Active
- 1994-03-07 PL PL94310556A patent/PL184611B1/pl unknown
- 1994-03-07 WO PCT/US1994/001862 patent/WO1994020505A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-07 EP EP94910721A patent/EP0690864B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 AU AU63510/94A patent/AU694419B2/en not_active Expired
- 1994-03-07 SI SI9430374T patent/SI0690864T1/xx unknown
- 1994-03-09 IL IL10891094A patent/IL108910A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-12 TW TW083102155A patent/TW267170B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-11 NO NO19953564A patent/NO313199B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 FI FI954250A patent/FI120307B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101034-7A patent/BR1101034A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401374T patent/GR3036514T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-13 LV LVP-02-107A patent/LV12889B/lv unknown
-
2005
- 2005-11-16 LU LU91206C patent/LU91206I2/fr unknown
- 2005-11-17 FR FR05C0045C patent/FR05C0045I2/fr active Active
- 2005-11-18 NO NO2005025C patent/NO2005025I2/no unknown
- 2005-11-21 NL NL300208C patent/NL300208I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289332B6 (cs) | Krystalická volná kyselina ceftiofuru, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| US6486149B2 (en) | Composition comprising a crystallographically stable, amorphous cephalosporin and processes for the preparation thereof | |
| EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| CZ97599A3 (cs) | Cefemový derivát a způsob jeho výroby | |
| PL152022B1 (en) | Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin | |
| EP1389462B1 (en) | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same | |
| WO2015196077A1 (en) | Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds | |
| JPH03500536A (ja) | セファロスポリン抗生物質類 | |
| JPH01199977A (ja) | セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 | |
| EP1638520A2 (en) | Solvates of cefprozil | |
| WO2012049576A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| MXPA05010083A (es) | Cefalosporina en forma cristalina. | |
| KR20100082582A (ko) | 세프디니르 고체분산체 및 이를 제조하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |