ES2329244T3 - Cefalosporina en forma cristalina. - Google Patents
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Abstract
Una cefalosporina de fórmula II en forma cristalina **(Ver fórmula)**
Description
Cefalosporina en forma cristalina.
El presente invento se refiere a cefalosporina
en forma cristalina y a un procedimiento para su preparación. Además
el presente invento se refiere al uso de dicha cefalosporina en
forma cristalina sola o en combinación con otros compuestos o
formulaciones de dicha cefalosporina en forma cristalina como
compuestos antibióticos.
La cefalosporina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como el procedimiento para su
preparación de la forma amorfa se conoce por la EP 1087980 y EP
0849269.
\vskip1.000000\baselineskip
La cefalosporina de la formula anterior y su sal
sódica (cafalosporina de fórmula III) tienen la desventaja de lenta
estabilidad debido a su forma amorfa. El problema que ha de
resolver el presente invento es proporcionar una cefalosporina en
una forma mas estable.
Un objeto del presente invento es proporcionar
cefalosporina de fórmula I en forma cristalina que tenga una mayor
estabilidad.
Se ha encontrado, sorprendentemente que una sal
de cefalosporina en forma de cristales estables puede obtenerse
cristalizando una cefalosporina en presencia de un ácido.
El presente invento se refiere a cefalosporina
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento se refiere también a
cefalosporina en forma cristalina de fórmula I y II.
Además, el presente invento se refiere a una
cefalosporina en forma cristalina que tiene picos en los ángulos de
difracción a 2\theta(radiación CuK_{\alpha}) mostrado en
la tabla 1 (véase a continuación) en su patrón de difracción de
rayos X en polvo:
\vskip1.000000\baselineskip
(vs) = muy fuerte; (s) fuerte; (m) = media; (w)
= débil;
(vw) = muy débil
Ha de entenderse que debido a pequeños cambios
en los detalles experimentales, pueden producirse pequeñas
desviaciones en los valores 2\theta de los picos característicos
en los patrones de difracción de polvo de rayos X.
El presente invento se refiere también a un
procedimiento para la preparación de cefalosporina cuyo
procedimiento comprende
- a)
- mezclar un ácido y un disolvente orgánico, y añadir la solución a cefalosporina de fórmula III, y agitar la mezcla; o
- b)
- mezclar un ácido y un disolvente orgánico, y añadir cefalosporina de fórmula III a la solución y agitar la mezcla; o
- c)
- suspender cefalosporina de fórmula III en agua y un ácido y agitar la mezcla.
Además el presente invento se refiere también a
composiciones que comprenden cefalosporina como se ha citado
antes.
Asimismo, el presente invento se refiere a
compuestos de cefalosporina como se ha indicado antes como
medicamento.
El presente invento se refiere también al uso de
compuestos de cefalosporina como se ha indicado antes para la
preparación de un medicamento para uso como antiinfectivo.
Además, el presente invento se refiere a
formulaciones de cefalosporina antes indicada con:
- 1)
- sales básicas (por ejemplo carbonato, bicarbonato). El uso de co-disolventes tales como PEG, PPG, etanol, propilenglicol, alcohol bencílico o sus mezclas.
- 2)
- El uso de tampones y formadores de sal in-situ (por ejemplo citrato, acetato, fosfato, carbonato, lisina, arginina, trometamina, meglumina, etilendiamina, trietanolamina) solo o en combinación con co-disolventes o sales básicas como se ha descrito en 1).
- 3)
- El uso de agentes acomplajantes (por ejemplo PVP, ciclodextrinas, dextrosa) solo o en combinación con principios descritos en 1) y 2).
- 4)
- El uso de tensoactivos (por ejemplo polisorbato, plurónico, lecitina) solos o en combinación con principios como se describe en 1), 2) y 3).
- 5)
- Los principios descritos en 1), 2), 3 y 4) pueden aplicarse en combinación directa o como principio separado tal como una solución de reconstitución utilizada para la reconstitución de la(s) sal(es) de cefalosporina.
El presente invento se refiere también a
composiciones que contienen partes amorfas de cefalosporina de
fórmula I y/o II de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o 7 u 8, y partes amorfas de cefalosporina de
fórmula III, y partes cristalinas de cefalosporina de fórmula II de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 o 7 u 8,
para sumar hasta el 100%.
Además, el presente invento se refiere también
al uso de dicha cefalosporina en forma cristalina sola o en
combinación con otros compuestos o formulaciones de dicha
cefalosporina en forma cristalina como compuestos antibióticos.
El presente invento se refiere también a un
preparado farmacéutico que contiene un compuesto como se ha descrito
antes y un vehículo terapéuticamente inerte, particularmente para el
tratamiento y profilaxis de enfermedades infecciosas.
El término "cristalinidad" o
"cristalino" se utiliza para describir la parte de material
cristalino comparado con material amorfo y se estima, por ejemplo,
por la forma de línea y la intensidad de fondo en los patrones de
XRPD así como de mediciones de DSC.
De conformidad con estos éstos métodos se estima
una cristalinidad del 90% al 100%. En una modalidad mas preferida
la cristalinidad está dentro de la gama de 92% al 100%. En la
modalidad mas preferida la cristalinidad está dentro de la gama de
95% a 100%.
El procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula II puede llevarse a cabo en un ácido disuelto
en disolventes orgánicos, un ácido o en soluciones acuosas. El
procedimiento preferido se lleva a cabo en soluciones ácidas
acuosas.
El término "ácido", como se utiliza dentro
del presente invento, significa un ácido, tal como HBr o HCl,
prefiriéndose HCl. El ácido puede utilizarse en forma gaseosa o en
forma disuelta (en solución acuosa o en disolvente orgánico).
El término "disolventes orgánicos" como se
utiliza dentro del presente invento, significa disolventes orgánicos
tales como C_{1-4}-alcanol
(CH_{3}OH, C_{2}H_{5}OH), n-C_{3}H_{7}OH,
i-C_{3}H_{7}OH,
i-C_{4}H_{9}OH,
n-C_{4}H_{9}OH,
sec-C_{4}H_{9}OH), cetonas (acetona,
etilmetilcetona), éteres (THF, Dioxan) acetonitrilo, de preferencia
CH_{3}OH, C_{2}H_{5}OH, n-C_{3}H_{7}OH,
i-C_{3}H_{7}OH,
i-C_{4}H_{9}OH,
n-C_{4}H_{9}OH,
sec-C_{4}H_{9}OH, acetona o acetonitrilo, mas
preferido MeOH.
El término "solución de ácido" como se
utiliza dentro del presente invento, significa soluciones de HBr o
HCl, de preferencia HBr o HCl acuoso. La solución de HCl acuosa en
la gama de concentración de 1% a 30%, mas preferido en la gama de
concentración de 5% a 25%, de lo mas preferido en la gama de
concentración de 10% a 20%. La solución de HBr acuosa en la gama de
concentración de 1% a 62%, mas preferido en la gama de concentración
de 5% a 55%, de lo mas preferido en la gama de concentración de 8% a
20%.
Los compuestos de fórmula I, II y III son útiles
como antibióticos con potente y amplia actividad antibacteriana;
especialmente contra Staphylococci resistentes a meticilina (MRSA) y
Pseudomonas aeuriginosa.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal sódica de cefalosporina de fórmula III se
preparó de conformidad con los métodos descritos en EP 1087980 y EP
0849269.
Los experimentos de cristalización se llevaron a
cabo de modo que el ácido (en forma gaseosa o solución acuosa;
preferido HBr o HCl; mas preferido HCl) se disolvió en disolventes
orgánicos como se ha definido antes (metanol el mas preferido), y se
adicionó la solución a la cefalosporina de fórmula III y se agitó
hasta 24 horas (de preferencia 3-20 horas, mas
preferido 4-7 horas). Se filtra la suspensión
resultante, se lava con un disolvente orgánico (de preferencia
acetona) y se seca en un flujo de aire durante unos pocos
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en
la gama de 0-30ºC, preferida 5-25ºC,
mas preferida 15-25ºC.
El material cristalino obtenido contuvo por lo
menos 50% de material cristalino.
Experimentos de cristalización en un ácido (se
prefiere HBr o HCl; mas preferido HCl), disuelto en disolventes
orgánicos como se ha definido antes (mas preferido metanol),
condujeron, de conformidad con DSC, microanalíticas elementales,
difracción de polvo de rayos X y espectroscopia Raman, a una
cefalosporina cristalina de fórmula II.
Los ejemplos que siguen y la figura 1 se
proporcionan para ayudar al entendimiento del presente invento.
La figura 1 muestra el patron de difracción de
rayos X de polvo de la forma cristalina de cefalosporina de fórmula
II (radiación CuK_{\alpha}).
La Tabla que sigue muestra una serie de
experimentos de cristalización en suspensión.
Los experimentos e cristalización se llevaron a
cabo de modo que la cefalosporina de fórmula III se suspende en agua
y un ácido (en forma gaseosa o en solución acuosa; se prefiere HBr o
HCl; mas preferido HCl). La suspensión resultante se agita durante
24 horas (de preferencia 3-20 horas, mas preferido
4-7 horas), se filtra, lava con un disolvente
orgánico (de preferencia acetona) y se seca en un flujo de aire
durante unos pocos minutos.
\newpage
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en
la gama de 0-30ºC, preferida 5-25ºC,
mas preferida 15-25ºC.
Los experimentos de cristalización en agua y un
ácido (se prefiere HBr o HCl; mas preferido HCl), condujeron, de
conformidad con microanalíticas elementales de DSC y difracción de
polvo de rayos X, a una cefalosporina cristalina de fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
En general la medición de DVS indica que la
muestra cristalina investigada existe como una forma trihidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Microanalíticas elementales para demostrar la
existencia de ácido
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']
bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico clorhidrato trihidrato.
bipirrolidinil-3-ilidenmetil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico clorhidrato trihidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron mediciones de DSC para identificar
partes amorfas en muestras de HCl-sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han investigado muestras seleccionadas con
DSC con respecto a la presencia de partes amorfas. En principio se
hallaron dos tipos de muestras diferentes: por una parte muestras
mostrando descomposición entre alrededor de 100ºC y 140ºC, por la
otra parte un juego de muestras se caracteriza por un pico
endotérmico entorno de 149ºC y descomposición simultánea.
Se investigó adicionalmente mediante difracción
de polvo de rayos X muestras con un flujo de calor endotérmico y
presumiblemente partes amorfas muy pequeñas de conformidad con DSC.
En general estas muestras mostraron patrones de difracción similares
pero diferenciados en el grado de cristalinidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra cristalina y una muestra amorfa de
ácido
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxi-imino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetoxicarbonil)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-iliden-metil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
se almacenaron a diferentes temperaturas durante 24 horas, 28 días
y durante 3 meses. Los resultados de análisis de HPLC se resumen en
la Tabla 4 a 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El almacenamiento durante 24 horas reveló una
estabilidad muy buena del compuesto cristalino II en el rango de
temperatura global de investigación. El compuesto I amorfo se
descompuso de modo significante a temperaturas por encima de
5ºC.
Durante 28 días se observó a 25ºC una ligera
descomposición del compuesto cristalino II. En comparación el
contenido del compuesto I en el compuesto I amorfo decreció a 5ºC y
aún mas a 25ºC.
Después de 3 meses el compuesto amorfo mostró
una ligera descomposición aún a 5ºC. El contenido de compuesto I
amorfo decreció fuertemente a 25ºC. En contraste, el compuesto
cristalino II no mostró descomposición a 5ºC comparado a -20ºC, a
25ºC se observó una ligera descomposición.
El producto de conformidad con el invento puede
utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados
farmacéuticos para administración enteral (oral). Los productos de
conformidad con el invento pueden administrarse, por ejemplo,
peroralmente, tal como en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones,
emulsiones o suspensiones, o rectalmente, tal como en forma de
supositorios.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
estos compuestos pueden prepararse utilizando procedimientos
convencionales familiares a los expertos en el arte, tal como
combinando los ingredientes para adoptar una forma de dosificación
junto con materiales de vehículo sólidos o líquidos, atóxicos,
terapéuticamente compatibles y, si se desea, los coadyuvantes
farmacéuticos usuales.
Se contempla que los compuestos formen
finalmente composiciones de formas de dosificación oral o parenteral
apropiadas. Las composiciones de este invento pueden contener, como
ingredientes opcionales, cualquiera de los diversos coadyuvantes que
se utilizan ordinariamente en la producción de reparados
farmacéuticos. Así pues, por ejemplo, en la formulación de las
presentes composiciones para obtener las formas de dosificación
orales deseadas, puede utilizarse, como ingredientes opcionales,
rellenos, tal como hidróxido de aluminio coprecipitado, carbonato
cálcico, fosfato dicálcico, manitol o lactosa; agentes
desintegrantes, tal como almidón de maíz; y agentes lubricantes, tal
como talco, estearato cálcico y similares. Sin embargo debe
entenderse totalmente que los ingredientes opcionales aquí citados
se dan solo a título de ejemplo y que el invento no se limita al uso
de los mismos. Otros de estos coadyuvantes, que son bien conocidos
en el arte, pueden utilizarse para llevar a cabo este invento.
Apropiados como materiales de vehículo no son
solo materiales de vehículo inorgánicos, sino también orgánicos. Así
pues, para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas
de gelatina dura puede utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de
maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Vehículos
apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la
naturaleza de la sustancia activa; sin embargo no se requieren
vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales de
vehículo apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión y
glucosa. Materiales de vehículo apropiados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semi-líquidos o líquidos.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se
contemplan los conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
recubrimiento y antioxidantes usuales.
Los productos de conformidad con el invento
pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de
preparados farmacéuticos para administración parenteral, y para esta
finalidad se obtienen en preparados como liofilizados o polvos secos
para dilución con agua usuales, tales como agua o sal común
isotónica o solución carbohidrato (por ejemplo glucosa).
Dependiendo de la naturaleza del compuesto
farmacológicamente activo los preparados farmacéuticos pueden
contener el compuesto para la prevención y tratamiento de
enfermedades infecciosas en mamíferos, humanos y no humanos, siendo
usual una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 4000 mg,
especialmente alrededor de 50 mg a alrededor de 3000 mg, apreciando
los expertos ordinarios en el arte que la dosis dependerá también de
la edad, condiciones de los mamíferos y el tipo de enfermedades que
se previenen o tratan. La dosis diaria puede administrarse en una
sola dosis o puede dividirse en varias dosis. Puede contemplarse una
dosis simple media de alrededor de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg,
1000 mg y 2000 mg.
Claims (7)
1. Una cefalosporina de fórmula II en forma
cristalina
2. Un procedimiento para la preparación de una
cefalosporina de conformidad con la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende
a) mezclar HCl y un disolvente orgánico, y
adicionar la solución a cefalosporina de fórmula III:
y agitar la mezcla;
o
b) mezclar HCl y un disolvente orgánico, y
adicionar cefalosporina de fórmula III a la solución, y agitar la
mezcla; o
c) suspender cefalosporina de fórmula III en
agua y HCl y agitar la mezcla.
3. Una cefalosporina de conformidad con la
reivindicación 1 para uso como medicamento.
4. Una cefalosporina de conformidad con la
reivindicación 1 para uso para el tratamiento y profilaxis de
enfermedades infecciosas.
5. Uso de una cefalosporina de conformidad con
la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para uso
como antiinfectiva.
6. Un preparado de cefalosporina que contiene
como la cefalosporina una cefalosporina como la de reivindicación 1,
y un vehículo terapéuticamente inerte.
7. Un preparado de cefalosporina de conformidad
con la reivindicación 6 para uso para el tratamiento y profilaxis de
enfermedades infecciosas.
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