JP2018528939A - アビバクタムナトリウムのｃ形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶及びその調製方法に関する。本発明はまた、Ｃ形及び１つ以上の抗菌剤を含み、少なくとも１つの抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、特に細菌感染症の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
Description
発明の分野
本発明は、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶及びその調製方法に関する。本発明はまた、少なくとも１つの抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である、Ｃ形及び１つ以上の抗菌剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、特に細菌感染症の治療及び／又は予防のための薬剤として使用することができる。
本発明は、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶及びその調製方法に関する。本発明はまた、少なくとも１つの抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である、Ｃ形及び１つ以上の抗菌剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、特に細菌感染症の治療及び／又は予防のための薬剤として使用することができる。
発明の背景
アビバクタムナトリウムは非ベータ−ラクタムベータ−ラクタマーゼ阻害剤の種類に属し、細菌感染症の治療のためにベータ−ラクタム抗生物質と共に使用されることが意図される。それはベータラクタム抗生物質をベータラクタマーゼ酵素による分解から保護し、したがってベータ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を維持する。
アビバクタムナトリウムは非ベータ−ラクタムベータ−ラクタマーゼ阻害剤の種類に属し、細菌感染症の治療のためにベータ−ラクタム抗生物質と共に使用されることが意図される。それはベータラクタム抗生物質をベータラクタマーゼ酵素による分解から保護し、したがってベータ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を維持する。
ＷＯ０２／１０１７２Ａ１号には、結晶形のトランス−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのラセミナトリウム塩及びその調製方法が記載されている。
しかし、化学構造（Ｉ）で表される（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（国際的な一般名：アビバクタムナトリウム）である、ただ１つのエナンチオマーが活性であることが見出された。
ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号には、アビバクタムナトリウムのＡ形、Ｂ形、Ｄ形及びＥ形結晶が記載されており、これらの形態の少なくとも１つとＣ形との混合物が記載されている。しかしながら、Ｃ形又は前記混合物の調製方法はそれには含まれていない。
ＷＯ２０１４／１３５９３０Ａ１号は、粉末Ｘ線回折によって特徴付けられるアビバクタムナトリウムの結晶形を開示する。６頁に提供されたピークリスト及び図１の対応する粉末Ｘ線回折図によれば、この結晶形は、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の少なくともＢ形及びＤ形を含むアビバクタムナトリウムの結晶形の混合物に割り当てることができ、Ｃ形は存在しない。
温度ストレスを受けると、又は酸性又は塩基性条件下では、水和した形態がしばしば加水分解する傾向があることは、当業者には周知である。また、水和物は脱水する傾向があり、例えば、それらは乾燥条件及び／又は高温に曝されたときに容易に水分を失う。例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号は、アビバクタムナトリウム二水和物のＥ形が、長期保存及びより高温で水を失い、加水分解する傾向があることを述べている（１７頁１〜２行）。この出願ではさらに、Ｅ形は約７０％の相対湿度より上で特に安定であり（１５頁２５行）、そのことによりこの水和形態が水分の存在下でのみ安定であることが示される。また、Ｅ形は、約６０℃を超える温度で一水和物のＡ形に脱水し、さらなる温度ストレス下でＡ形が脱水して無水のＢ形になることが判明した。製剤過程及び粉砕が通常熱の発生を伴うため、物理的形態のこのような変換は重要である。したがって、医薬目的のためには、水和物よりも無水形態のアビバクタムナトリウムが好ましい。
適切な物理的性質に加えて、固体形態の製造可能性により、それが医薬の調製のための実行可能な候補であるかどうかが決定される。ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号（１６頁３０〜３１行）によれば、無水のＤ形は非常に小さい結晶としてしか得られず、ろ過が困難で遅くなり、そのためＤ形を調製することが困難になる。このように、単離に関する制約のため、Ｄ形は工業規模で製造することができない。また、製造方法のロバスト性及び信頼性は、物理的形態の選択の重要な基準である。ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号（１７頁８〜１４行）は、例えば、無水のＢ形が、種晶の非存在下で調製することが困難であり、非常に狭い範囲の水分活性においてのみ得られることを述べている。この出願に開示されている種晶の調製（１６頁２２〜２６行）は、単純ではないようであり、まして工業的に適用可能ではないようである。したがって、無水のＢ形の信頼できる工業生産は非常に困難であるようである。
したがって、本発明の目的は、多形的に安定である、即ち、製剤過程中及び／又は貯蔵時にアビバクタムナトリウムの他の物理的形態に変換しない結晶形、好ましくは結晶性無水アビバクタムナトリウムを提供することであった。さらなる目的は、多形的に純粋又は本質的に多形的に純粋である、即ち、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含まないか又は本質的に含まない、アビバクタムナトリウムの結晶形、好ましくは結晶無水形態を提供することであった。さらに、アビバクタムナトリウムの結晶（無水）形態が医薬組成物内で種々の条件、例えば、周囲の貯蔵条件下で多形的に安定である、アビバクタムナトリウムの結晶形、好ましくは結晶性無水形態を含む固体医薬組成物を提供することが目的である。また、アビバクタムナトリウムの結晶（無水）形態が多形的に純粋な形態又は本質的に多形的に純粋な形態で存在する、アビバクタムナトリウムの結晶形、好ましくは結晶性無水形態を含む固体医薬組成物を提供することが目的である。
最後に、本発明の別の目的は、多形的に又は本質的に多形的に純粋な及び／又は安定な形態で工業規模で確実に生産可能である結晶形、好ましくは結晶性無水形態のアビバクタムナトリウムを提供することである。
発明の概要
本発明は、アビバクタムナトリウムの無水Ｃ形結晶及びその調製のための工業的に適用可能で信頼性が高く安定した方法に関する。Ｃ形は、周囲条件下で並びに固体医薬剤形、例えば、注射用粉末の製造において起こる条件下で多形的に安定である。また、本明細書で定義されるＣ形は、保存可能期間にわたって、固体医薬組成物、例えば、注射用粉末内での貯蔵時に物理的形態の観点から安定である。したがって、本発明のＣ形は、医薬組成物の製剤及び貯蔵中に、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態に変換しない。本発明はまた、多形的に純粋な又は本質的に多形的に純粋な、即ち、他の物理的形態を含まないか又は本質的に含まない、特にＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載されているようなアビバクタムナトリウムのＡ形、Ｂ形、Ｄ形及びＥ形を含まないか又は本質的に含まないアビバクタムナトリウムのＣ形結晶及びその調製方法に関する。
本発明は、アビバクタムナトリウムの無水Ｃ形結晶及びその調製のための工業的に適用可能で信頼性が高く安定した方法に関する。Ｃ形は、周囲条件下で並びに固体医薬剤形、例えば、注射用粉末の製造において起こる条件下で多形的に安定である。また、本明細書で定義されるＣ形は、保存可能期間にわたって、固体医薬組成物、例えば、注射用粉末内での貯蔵時に物理的形態の観点から安定である。したがって、本発明のＣ形は、医薬組成物の製剤及び貯蔵中に、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態に変換しない。本発明はまた、多形的に純粋な又は本質的に多形的に純粋な、即ち、他の物理的形態を含まないか又は本質的に含まない、特にＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載されているようなアビバクタムナトリウムのＡ形、Ｂ形、Ｄ形及びＥ形を含まないか又は本質的に含まないアビバクタムナトリウムのＣ形結晶及びその調製方法に関する。
驚くべきことに、本発明のアビバクタムナトリウムのＣ形は、水分に対して物理的に安定であり、温度ストレスに対して非常に安定であり、医薬の調製に使用することができることが判明した。
したがって、本発明はまた、本明細書に開示されるようなアビバクタムナトリウムのＣ形、好ましくは本明細書に開示される有効量及び／又は所定量のアビバクタムナトリウムのＣ形を含む医薬組成物に関する。
本発明は、アビバクタムナトリウムを含む医薬組成物にも関し、アビバクタムナトリウムは、本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形として存在し、医薬組成物は他の物理的形態を含まないか又は実質的に含まない、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載されているようなアビバクタムナトリウムのＡ形、Ｂ形、Ｄ形及びＥ形を含まないか又は本質的に含まない。好ましくは、医薬組成物は、アビバクタムナトリウムのＡ形を含まないか又は本質的に含まない。
本発明はまた、
（ｉ） 本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形、好ましくは有効量及び／又は所定量の本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形、又は
（ｉｉ） アビバクタムナトリウム、好ましくは有効量及び／又は所定量のアビバクタムナトリウムであって、アビバクタムナトリウムは、本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形として存在するアビバクタムナトリウム、
及び好ましくは少なくとも１つの抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である、１つ以上の抗菌剤を場合により含む医薬組成物に関する。
（ｉ） 本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形、好ましくは有効量及び／又は所定量の本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形、又は
（ｉｉ） アビバクタムナトリウム、好ましくは有効量及び／又は所定量のアビバクタムナトリウムであって、アビバクタムナトリウムは、本明細書に開示されるアビバクタムナトリウムのＣ形として存在するアビバクタムナトリウム、
及び好ましくは少なくとも１つの抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である、１つ以上の抗菌剤を場合により含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒をアビバクタムナトリウムの水溶液に添加し、続いて好ましくは共沸蒸留によって少なくとも部分的に水を除去することによる結晶化を含む、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形の調製方法に関する。
本発明はまた、有効量及び／又は所定量の本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形及び少なくとも１つの抗菌剤、好ましくはベータ−ラクタム抗生物質を投与することを含む、ヒト又は動物における細菌感染症の治療方法に関する。
本発明は、ヒト又は動物における細菌感染症の治療に使用するための、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形を含む医薬組成物又は医薬にも関する。
その物理的形態の安定性のために、本発明のアビバクタムナトリウムのＣ形は、アビバクタムナトリウムのＣ形とアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態、好ましくは少なくとも１つ以上の無水結晶形、例えば、Ｄ形結晶及び／又はＢ形結晶；及び／又は１つ以上の水和形態、例えば、Ａ形結晶及び／又はＥ形結晶；及び／又は非晶質アビバクタムナトリウムとを含む混合物の調製に用いることができる。したがって、本発明は、アビバクタムナトリウム製剤及びそれを含む医薬組成物及びヒト又は動物における細菌感染症の治療方法におけるそれらの使用も熟考し、アビバクタムナトリウム製剤は、本明細書に記載の所定量のＣ形多形と、好ましくは、無水結晶形、例えば、Ｄ形結晶及びＢ形結晶；水和結晶形、例えば、Ａ形結晶及びＥ形結晶；及び非晶質アビバクタムナトリウムからなる群から選択される、アビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態との混合物である。
定義
本明細書で使用される場合、用語「室温」とは、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度を指す。
本明細書で使用される場合、用語「室温」とは、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度を指す。
本明細書で使用される場合、用語「非晶質」は、長距離の分子間秩序を欠く非結晶性材料に使用される。
本明細書で使用される粉末Ｘ線回折に関する用語「反射」は、固体材料中の原子の平行平面によって散乱されたＸ線からの建設的干渉によって特定の回折角（ブラッグ角）で引き起こされる、Ｘ線回折図におけるピークを意味し、これは長距離の位置順に秩序ある繰り返しパターンで分布している。このような固体材料は結晶材料として分類され、非晶質材料は長距離の秩序を欠き、短距離の秩序のみを示し（上述の説明も参照）、したがって広範な散乱をもたらす固体材料として定義される。文献によれば、短距離の秩序は数個の原子のみにわたっているのに対して、長距離の秩序は、例えば、約１０３〜１０２０原子にわたって延びている（Ｖｉｔａｌｉｊ Ｋ． Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ及びＰｅｔｅｒ Ｙ. Ｚａｖａｌｉｊ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００３、３頁の「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」を参照）。
ＰＸＲＤに関して用語「本質的に同じ」は、ピークの位置の変動及びピークの相対強度が考慮されるべきであることを意味する。例えば、２−シータ値の典型的な精度は、±０．２°２−シータの範囲内にある。したがって、標準的な条件下では、ほとんどのＸ線回折装置では、例えば、６．５°２−シータに通常現れる回折ピークは６．３°〜６．７°２−シータの間に現れることができる。さらに、当業者は、相対的なピーク強度は、結晶度、好ましい配向、試料調製及び当業者に知られている他の因子によるばらつきと同様に装置間のばらつきを示し、定性的手段としてのみみなされるべきであることを理解するであろう。
本明細書で使用される用語「Ａ形」は、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に開示されているアビバクタムナトリウムの結晶性一水和物を意味し、これは室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に８．５±０．２°、１６．４±０．２°、１７．１±０．２°の２−シータ角での反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とする。
本明細書で使用される場合、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶に関して、用語「本質的に純粋な」又は「実質的に純粋な」又は「実質的に多形的に純粋な」は、この特定の実施形態において、Ｃ形が約２０％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、さらにより好ましくは約３重量％未満、最も好ましくは約１重量％のアビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含むことを意味する。
本明細書で使用される用語「物理的形態」は、アビバクタムナトリウムの任意の結晶及び非晶質相を指す。
本明細書で使用されるアビバクタムナトリウムＣ形の用語「所定量」は、組成物の調製時に組成物中、例えば、医薬組成物に存在するアビバクタムナトリウムのＣ形の量を指す。
本明細書で使用されるアビバクタムナトリウムＣ形の用語「有効量」は、ベータ−ラクタム抗生物質をベータ−ラクタマーゼ酵素による分解から保護するのに十分であり、したがってベータ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を維持することができるアビバクタムナトリウムのＣ形の量を意味する。
本明細書で使用される用語「約」は、示された値又は範囲の５％以内、より典型的には１％以内、最も典型的には０．５％以内を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「母液」は固体の結晶化後に残っている溶液を指す。
本明細書で使用される用語「細菌感染症の治療」は、細菌、特にベータ−ラクタマーゼ産生細菌によって直接的又は間接的に引き起こされる状態の治癒、予防及び／又は改善を含む。
発明の詳細な説明
以下、本発明を実施形態によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、本発明を実施形態によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明の主題は、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶である。
Ｃ形は、固体を特徴付けるための製薬業界の分野において周知の分析方法によって特徴付けられ得る。そのような方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び重量吸湿（ＧＭＳ）を含むが、これらに限定されない。Ｃ形は、前述の方法の１つによって、又はそれらの２つ以上を組み合わせることによって特徴付けることができる。特に、Ｃ形は、以下の実施形態の１つによって、又は以下の実施形態の２つ以上を組み合わせることによって特徴付けることができる。
アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に６．５±０．２°、１４．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．３±０．２°の２−シータ角での反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
あるいは、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、本発明の図１に示されるものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする。
これに代えて又はそれに加えて、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、室温でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１及び６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする。
これに代えて又はそれに加えて、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、２５℃〜２５０℃の範囲の温度で１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約２２７℃の開始温度を有する単一の発熱ピークを示す示差走査熱量曲線を有することを特徴とする。
これに代えて又はそれに加えて、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、約２５℃〜２００℃の範囲の温度で約１０Ｋ／分の加熱速度で熱重量分析を用いて測定した場合に、Ｃ形結晶の重量に基づいて約０．５％以下の重量損失を示すことを特徴とする。
熱分析からわかるように、アビバクタムのＣ形結晶は、温度ストレスに対して非常に安定である。例えば、示差走査熱量曲線は、分解が約２２７℃の温度で開始するまで熱事象を示さず、ＴＧＡ曲線は約２００℃の温度まで約０．５％の重量損失しか示さない。
これに代えて又はそれに加えて、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶は、０〜６０％の範囲の相対湿度及び２５．０±０．１℃の温度において重量吸湿を用いて測定した場合に、Ｃ形結晶の重量に基づいて０．５％以下の重量変化を示すことを特徴とする。
重量吸湿によれば、アビバクタムナトリウムのＣ形は、実質的に純粋な多形相で存在する場合、６０％までの相対湿度を有する雰囲気に曝されると安定である。この臨界値を超える場合にのみ、Ｃ形は水和形態Ａに変換し始める。したがって、好ましい実施形態では、本発明は、実質的に純粋な形態の、即ち、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含まないか又は実質的に含まない、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載の物理的形態Ａ、Ｂ、Ｄ及び／又はＥ、特にＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号のＡ形を含まないか又は実質的に含まない形態のアビバクタムナトリウムのＣ形結晶に関する。
特に、本発明は、約２０重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、さらにより好ましくは約３重量％未満、最も好ましくは約１重量％未満のアビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含むアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
好ましくは、本発明は、約２０重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、さらにより好ましくは約３重量％未満、最も好ましくは約１重量％未満のアビバクタムナトリウムのＡ形結晶を含むアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
より好ましくは、本発明は、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、６．５±０．２°、１４．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．３±０．２°の２−シータ角での反射を含み、約８．５±０．２°、１６．４±０．２°及び／又は１７．１±０．２°の２−シータ角での反射を含まない粉末Ｘ線回折図を有するアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
最も好ましくは、本発明は、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、６．５±０．２°、１４．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．３±０．２°の２−シータ角での反射を含み、６．９±０．２°〜１２．６±０．２°の範囲の２−シータ角での反射を含まない粉末Ｘ線回折図を有するアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
あるいは、本発明は、室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、本発明の図１に示されたものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とするアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
これに代えて又はそれに加えて、本発明は、室温でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１、６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含み、３５００±２ｃｍ−１〜４０００±２ｃｍ−１の波数でのピークを含まない、好ましくは３４６３±２ｃｍ−１〜４０００±２ｃｍ−１の波数でのピークを含まないフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とするアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶に関する。
これに代えて又はそれに加えて、本発明は、２５℃〜２５０℃の範囲の温度で１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約２２７℃の開始温度を有する単一の発熱ピークを示す示差走査熱量曲線を有することを特徴とするアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形に関する。
これに代えて又はそれに加えて、本発明は、２５℃〜２００℃の範囲の温度で約１０Ｋ／分の加熱速度で熱重量分析を用いて測定した場合に、約０．５％以下の重量損失を示すことを特徴とするアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形に関する。
これに代えて又はそれに加えて、本発明は、０〜６０％の範囲の相対湿度及び２５．０±０．１℃の温度で測定した場合に、Ｃ形結晶の重量に基づいて０．５％以下の重量変化を示すことを特徴とするアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形に関する。
ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号によれば、そこに記載されているＣ形の混合物は、５％という低い相対湿度で一水和物のＡ形に変わる（１５頁２６〜２７行）。
本発明の発明者らは、本発明のＣ形結晶の物理的安定性を、室温及び種々の相対湿度においてそれにストレスをかけることによって調べた（本明細書の実施例３も参照）。驚くべきことに、Ｃ形結晶は、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の教示とは対照的に、特に多形的に純粋な材料として存在する場合、約５５％以下の相対湿度でストレスを受けた場合、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態に変形しないことが判明した。例えば、Ｃ形の材料は、室温及び５５％の相対湿度で９日間、室温及び４５％の相対湿度で２７７日間ストレスをかけた後でも安定なままであり、したがってＢ形と同様の安定性を示す。この挙動は、本発明によるＣ形で実施された重量吸湿実験によって確認された。重量吸湿によれば、Ｃ形は、約６０％の相対湿度まで水蒸気との有意な相互作用を示さない。この臨界値を超えると、Ｃ形は水を取り込み始め、それは一水和物のＡ形への変換に伴う。したがって、Ｃ形は、Ｂ形と同様の水分に対する安定性を示し、これは、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に提供された教示の観点から全く驚くべきことである。
したがって、上記の定義に代えて又はそれに加えて、本発明のＣ形は、ほぼ室温で測定した場合に、約５５％以下、好ましくは約５０％以下、好ましくは約４０％以下、より好ましくは約３０％以下、さらにより好ましくは約２０％以下、最も好ましくは約１０％以下、例えば、約５％以下の平衡相対湿度を有することを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、ほぼ室温で測定した場合に、約５５％以下、好ましくは約５０％以下、好ましくは約４０％以下、より好ましくは約３０％以下、さらにより好ましくは約２０％以下、最も好ましくは約１０％以下、例えば、約５％以下の平衡相対湿度を有することを特徴とする、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶を含む密閉格納容器に関する。
格納容器の平衡相対湿度は、充填前に乾燥ガスで格納容器をパージするか、又は乾燥剤を添加することによって調整することができる。好ましくは、アビバクタムナトリウムのＣ形及び場合によりベータ−ラクタム抗生物質等の抗菌剤が格納容器に充填される前に、格納容器は窒素でパージされる。パージ及び充填後、格納容器は閉じられ、好ましくは密閉にして閉じられる。
ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号には、Ｃ形とＡ形のような他の形態との混合物のみが未定義の比率で記載されている（３頁６〜７行及び１２頁３〜７行）。これとは対照的に、本発明の発明者は、Ｃ形を確実に得る方法、特にＣ形を実質的に純粋な多形相で得る方法を見出した。
したがって、本発明のさらなる主題は、アビバクタムナトリウムのＣ形結晶、好ましくはアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形の調製方法であって、
（ｉ） アビバクタムナトリウム及び水を含む溶液を提供すること；
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液を２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒と混合すること；
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた混合物から水を少なくとも部分的に除去すること；
（ｉｖ） 場合により（ｉｉｉ）で得られた混合物をＣ形の結晶、好ましくはアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形の結晶で播種すること；
（ｖ） 場合により（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離すること；
（ｖｉ） 場合により（ｖ）で得られた単離した結晶を洗浄すること；
（ｖｉｉ） 場合により工程（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つで得られた結晶を乾燥させること
を含む該方法である。
（ｉ） アビバクタムナトリウム及び水を含む溶液を提供すること；
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液を２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒と混合すること；
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた混合物から水を少なくとも部分的に除去すること；
（ｉｖ） 場合により（ｉｉｉ）で得られた混合物をＣ形の結晶、好ましくはアビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形の結晶で播種すること；
（ｖ） 場合により（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離すること；
（ｖｉ） 場合により（ｖ）で得られた単離した結晶を洗浄すること；
（ｖｉｉ） 場合により工程（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１つで得られた結晶を乾燥させること
を含む該方法である。
第１の工程では、アビバクタムナトリウムの水溶液が調製される。アビバクタムナトリウムの任意の物理的形態、例えば、結晶性アビバクタムナトリウム、非晶質アビバクタムナトリウム又はそれらの混合物を適用することができる。使用することができる適切な結晶形は、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号のＡ形、Ｂ形、Ｄ形及びＥ形又はそれらの混合物である。これらの結晶形は、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の教示に従って調製することができる。
アビバクタムナトリウムは、水を含む溶媒，好ましくは約２０〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは約４０〜１２０ｇ／Ｌ、最も好ましくは約６０〜１００ｇ／Ｌの範囲の濃度の水に溶解される。得られた溶液は、場合により未溶解の粒子を除去するために濾過することができる。好ましくは、溶液は室温で調製される。
その後、得られた水溶液は２−ブタノール、イソブタノール又はそれらの混合物を含む有機溶媒と混合され、好ましくは水溶液は２−ブタノールと、最も好ましくはイソブタノールと混合される。二相混合物の水／有機溶媒比は、好ましくは約１：０．５〜３、より好ましくは約１：１〜２の範囲である。
続いて、水は少なくとも部分的に除去され、好ましくは水は除去され、最も好ましくは二相性混合物を撹拌下でほぼ還流温度に加熱することによって水は完全に除去される。最も好ましくは、水は共沸蒸留によって除去される。
結晶化を促進するために、Ｃ形の種晶を添加することができる。播種は、Ｃ形の成長を制御するために、又は結晶性生成物の粒度分布を制御するために使用され得る。
得られたＣ形の結晶は、濾過又は遠心分離のような任意の従来の方法によって、最も好ましくは濾過によって回収することができる。
場合により、（ｖ）で得られた単離された結晶は溶媒で洗浄されてもよい。好ましくは、溶媒は、水不混和性有機溶媒を含む。最も好ましくは、水不混和性有機溶媒は、２−ブタノール、イソブタノール又はそれらの混合物から選択される。
最後に、Ｃ形の結晶は、場合により、約１００℃以下、好ましくは約８０℃以下、より好ましくは約６０℃以下の温度で乾燥されることができ、最も好ましくは、結晶は約４０℃以下、例えば、ほぼ室温で乾燥される。乾燥は、約１〜７２時間、好ましくは約２〜４８時間、より好ましくは約４〜２４時間、最も好ましくは約６〜１８時間の範囲の期間実施することができる。乾燥は、周囲圧力及び／又は真空で、好ましくは約１００ミリバール以下、より好ましくは約５０ミリバール以下、最も好ましくは約３０ミリバール以下、例えば、約２０ミリバール以下で実施することができる。
上記の方法は、Ｃ形が２−ブタノール及び／又はイソブタノールから選択的に得られるので、Ｃ形を多形的に純粋な形態で確実に生成する。この方法のロバスト性は、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に開示されたＢ形の製造方法と比較して有利である。
驚くべきことに、本発明のＣ形、特に上記の方法によって得られたか又は得られるＣ形は、水分及び温度ストレスに対して物理的に安定であり、医薬組成物の調製に使用できることが判明した。
したがって、本発明のさらなる主題は、医薬組成物の調製のための本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶の使用である。好ましくは、本発明は、医薬組成物の調製のための、アビバクタムナトリウムの実質的に純粋なＣ形結晶の使用に関する。
本発明によれば、本発明の医薬組成物は、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形と、場合によりアビバクタムナトリウムのＣ形以外の他の多形相及び／又はアビバクタムの他の塩又は溶媒和物をはじめとする他の活性成分と、場合により賦形剤と一緒に混合することを含む方法によって調製することができる。例えば、錠剤のような固体剤形の場合には、混合物は、例えば、固体剤形を形成するようにそれをプレスすることによって、さらに処理することができる。本発明のＣ形の物理的安定性に起因して、全ての方法の工程は周囲条件で行うことができる。
本発明のさらなる主題は、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶、好ましくは有効量及び／又は所定量の本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶を含む医薬組成物である。好ましくは、本発明は、アビバクタムナトリウムの多形的に純粋な又は実質的に多形的に純粋なＣ形結晶、より好ましくは有効量及び／又は所定量のアビバクタムナトリウムの多形的に純粋な又は実質的に多形的に純粋なＣ形結晶を含む医薬組成物に関する。特に、医薬組成物は有効量のアビバクタムナトリウムを含み、アビバクタムナトリウムはアビバクタムナトリウムのＣ形として存在し、医薬組成物はアビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含まないか実質的に含まないことが好ましい。
本発明はさらに、２つ以上のアビバクタムナトリウムの物理的形態の混合物であって、混合物は所定量の本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形とアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態、好ましくは少なくとも１つの他の無水結晶形、例えば、Ｄ形結晶及び／又はＢ形結晶、及び／又は１つ以上の水和結晶形、例えば、Ａ形結晶及び／又はＤ形結晶及び／又は非晶質形態のアビバクタムナトリウムとからなる該混合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物に関する。例えば、本発明は、アビバクタムナトリウムのＣ形とアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態、好ましくはアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の無水形態との混合物を約９９：１〜５０：５０、好ましくは９９：１〜６５：３５の範囲のモル比で含む組成物、好ましくは医薬組成物を熟考する。他の無水形態は、例えば、Ｄ形結晶又はＢ形結晶である。
アビバクタムナトリウムのＣ形に加えて、本発明の医薬組成物は、アビバクタムナトリウム以外のアビバクタムの他の薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物を含むことができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は活性成分として有効量のアビバクタムナトリウムを含有し、アビバクタムナトリウムの少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．８、９９．９％（ｗ／ｗ）が多形相Ｃとして存在する。組成物は、アビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含まないか又は少なくとも本質的に含まず、例えば、非晶質のアビバクタムナトリウム材料を含まないか本質的に含まず、及び／又はＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載されているＡ形及びＥ形のようなアビバクタムナトリウムの水和形態を含まないか又は少なくとも本質的に含まず、及び／又はＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号に記載されているＢ形又はＤ形のようなアビバクタムナトリウムの他の無水形態を含まないか又は本質的に含まないことが特に好ましい。
好ましい態様では、本発明の医薬組成物は１つ以上の抗菌剤をさらに含有する。好ましくは、少なくとも１つの抗菌剤としては、ベータ−ラクタム抗生物質、例えば、ペナム、ペネム、セフェム、セフェム、カルバセフェム、オキサセフェム、セファマイシン、ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タルアンピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファロロジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｏｄｉｎｅ）、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフタロリン、セフタロリン・フォサミル、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、セフジトレン・ピボキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、ラタモキセフ、カルバペネム、例えば、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、パニペネム及びモノバクタム、例えば、アズトレオナム及びカルモナム並びにそれらの塩が挙げられる。最も好ましくは、ベータ−ラクタム抗生物質は、セフタジジム及び／又はセフタロリン・フォサミルから選択される。
最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本発明の組成物は、細菌感染症、特にベータ−ラクタマーゼ産生細菌によって引き起こされる感染症を患っているヒト又は動物における細菌感染症の治療方法に有利に使用することができる。
本発明は、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶、又は特にヒト又は動物における細菌感染症の治療に医薬として使用するためのアビバクタムナトリウムのＣ形を含む医薬組成物又は医薬にも関する。
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１：２、１：３、１：４、１：５又は１：６の重量比で、好ましくは本質的に純粋な形態の、本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶及び１つ以上の抗菌剤を含む。
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、格納容器、例えば、容器又は再構成及び希釈されるべきバイアル中に提供される。特定の実施形態では、単一の格納容器は、約０．５〜５．０ｇ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ、より好ましくは約２．０ｇの抗菌剤、例えば、セフタジジム、セフタロリン・フォサミル又はアズトレオナム、及び約０．１〜１．３ｇ、好ましくは約０．２〜１．０ｇ、より好ましくは約０．５ｇの本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶を含むことができる。特に好ましい実施形態では、単一の格納容器は、約２．０ｇの抗菌剤、例えば、セフタジジム、セフタロリン・フォサミル又はアズトレオナム、及び約０．５ｇの本明細書で定義されるアビバクタムナトリウムのＣ形結晶を含む。
本発明の態様、有利な特徴及び好ましい実施形態を以下の項目に要約する。
１） ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に６．５±０．２°、１４．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．３±０．２°の２−シータ角での反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とするアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
２） ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、本発明の図１に示されるものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とするアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
３） ２０〜３０℃の範囲の温度でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１及び６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、項目１又は２に記載のＣ形結晶。
４） ２５℃〜２５０℃の範囲の温度で１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約２２７℃の開始温度を有する単一の発熱ピークを示す示差走査熱量曲線を有することを特徴とする、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
５） 約２５℃〜２００℃の範囲の温度で約１０Ｋ／分の加熱速度で熱重量分析を用いて測定した場合に、Ｃ形結晶の重量に基づいて約０．５％以下の重量損失を示すことを特徴とする、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
６） ２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満又は１重量％未満のアビバクタムナトリウムの他の物理的形態を有する、項目１に記載のＣ形結晶。
７） 他の物理的形態はＡ形結晶であり、Ａ形は２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、８．５±０．２°、１６．４±０．２°及び１７．１±０．２°の２−シータ角での反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目６に記載のＣ形結晶。
８） ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、８．５±０．２°、１６．４±０．２°及び／又は１７．１±０．２°の２−シータ角での反射を含まない、項目１〜７のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
９） ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、６．９±０．２°〜１２．６±０．２°の範囲の２−シータ角での反射を含まない、項目１〜８のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１０） 室温で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、本発明の図１に示されるものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、項目６〜９のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１１） ２０〜３０℃の範囲の温度でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１、６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含み、３５００±２ｃｍ−１〜４０００±２ｃｍ−１の範囲の波数でのピークを含まないフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、項目１〜１０のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１２） ２０〜３０℃の範囲の温度でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１、６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含み、３４６３±２ｃｍ−１〜４０００±２ｃｍ−１の範囲の波数でのピークを含まないフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、項目１〜１０のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１３） ２５℃〜２５０℃の範囲の温度で１０Ｋ／分の加熱速度で測定した場合に、約２２７℃の開始温度を有する単一の発熱ピークを示す示差走査熱量曲線を有することを特徴とする、項目６〜１２のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１４） 約２５℃〜２００℃の範囲の温度で約１０Ｋ／分の加熱速度で熱重量分析を用いて測定した場合に、約０．５％以下の重量損失を示すことを特徴とする、項目６〜１３のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１５） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約５５％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１６） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約５０％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１７） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約４０％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１８） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約３０％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
１９） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約２０％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
２０） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約５％以下の平衡相対湿度を有する、先行する項目のいずれか一つに記載のＣ形結晶。
２１） （ｉ） アビバクタムナトリウム及び水を含む溶液を提供すること；
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液を２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒と混合すること；
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた混合物から水を少なくとも部分的に除去すること
を含む、先行する項目のいずれか一つに定義されたＣ形結晶の調製方法。
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液を２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒と混合すること；
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた混合物から水を少なくとも部分的に除去すること
を含む、先行する項目のいずれか一つに定義されたＣ形結晶の調製方法。
２２） 工程（ｉ）における溶液の濃度が２０〜１５０ｇ／Ｌの範囲である、項目２１に記載の方法。
２３） 工程（ｉ）における溶液の濃度が４０〜１２０ｇ／Ｌの範囲である、項目２１に記載の方法。
２４） 工程（ｉ）における溶液の濃度が６０〜１００ｇ／Ｌの範囲である、項目２１に記載の方法。
２５） 工程（ｉ）の溶液が濾過される、項目２１〜２４のいずれか一つに記載の方法。
２６） 工程（ｉ）の溶液が２０〜３０℃の範囲の温度で調製される、項目２１〜２５のいずれか一つに記載の方法。
２７） 工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）で得られた溶液が、２−ブタノール、イソブタノール又はそれらの混合物と混合される、項目２１〜２６のいずれか一つに記載の方法。
２８） 工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）で得られた溶液が２−ブタノールと混合される、項目２７に記載の方法。
２９） 工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）で得られた溶液がイソブタノールと混合される、項目２７に記載の方法。
３０） 水／有機溶媒比が１：０．５〜３の範囲である、項目２１〜２９のいずれか一つに記載の方法。
３１） 水／有機溶媒比が１：１〜２の範囲である、項目３０に記載の方法。
３２） 工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉｉ）で得られた混合物から水が除去される、項目２１〜３１のいずれか一つに記載の方法。
３３） 工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉｉ）で得られた混合物から水が完全に除去される、項目３２に記載の方法。
３４） 工程（ｉｉ）で得られた二相混合物を撹拌下で還流温度に加熱することによって、水が部分的に除去、除去又は完全に除去される、項目２１〜３３のいずれか一つに記載の方法。
３５） 共沸蒸留によって、水が部分的に除去、除去又は完全に除去される、項目２１〜３３のいずれか一つに記載の方法。
３６） 工程（ｉｉｉ）で得られた混合物に、項目１〜２０のいずれか一つに記載のアビバクタムナトリウムのＣ形の結晶を播種する工程（ｉｖ）をさらに包含する、項目２１〜３５のいずれか一つに記載の方法。
３７） 工程（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で得られた結晶の少なくとも一部を母液から分離する工程（ｖ）をさらに含む、項目２１〜３６のいずれか一つに記載の方法。
３８） 結晶が濾過又は遠心分離によって回収される、項目３７に記載の方法。
３９） 結晶が濾過によって回収される、項目３８に記載の方法。
４０） 単離された結晶を溶媒で洗浄する工程（ｖｉ）をさらに含む、項目３７〜３９のいずれか一つに記載の方法。
４１） 溶媒が水不混和性有機溶媒を含む、項目４０に記載の方法。
４２） 水不混和性有機溶媒が２−ブタノールである、項目４１に記載の方法。
４３） 水不混和性有機溶媒がイソブタノールである、項目４１に記載の方法。
４４） 水不混和性有機溶媒が２−ブタノール及びイソブタノールの混合物である、項目４１に記載の方法。
４５） 結晶を乾燥させる工程（ｖｉｉ）をさらに含む、項目２１〜４４のいずれか一つに記載の方法。
４６） 結晶が１００℃以下の温度で乾燥される、項目４５に記載の方法。
４７） 結晶が８０℃以下の温度で乾燥される、項目４５に記載の方法。
４８） 結晶が６０℃以下の温度で乾燥される、項目４５に記載の方法。
４９） 結晶が４０℃以下の温度で乾燥される、項目４５に記載の方法。
５０） 結晶が２０〜３０℃の範囲の温度で乾燥される、項目４５に記載の方法。
５１） 乾燥が１〜７２時間の範囲の期間にわたって行われる、項目４５〜５０のいずれか一つに記載の方法。
５２） 乾燥が２〜４８時間の範囲の期間にわたって行われる、項目４５〜５０のいずれか一つに記載の方法。
５３） 乾燥が４〜２４時間の範囲の期間にわたって行われる、項目４５〜５０のいずれか一つに記載の方法。
５４） 乾燥が６〜１８時間の範囲の期間にわたって行われる、項目４５〜５０のいずれか一つに記載の方法。
５５） 乾燥が周囲圧力で行われる、項目４５〜５４のいずれか一つに記載の方法。
５６） 乾燥が１００ミリバール以下の真空で行われる、項目４５〜５４のいずれか一つに記載の方法。
５７） 乾燥が５０ミリバール以下の真空で行われる、項目４５〜５４のいずれか一つに記載の方法。
５８） 乾燥が３０ミリバール以下の真空で行われる、項目４５〜５４のいずれか一つに記載の方法。
５９） 乾燥が２０ミリバール以下の真空で行われる、項目４５〜５４のいずれか一つに記載の方法。
６０） 医薬組成物の調製のための、項目１〜２０のいずれか一つに定義されたＣ形結晶の使用。
６１） 有効量及び／又は所定量の項目１〜２０のいずれか一つに定義されたＣ形結晶及び場合により１つ以上の抗菌剤を含む医薬組成物。
６２） 有効量のアビバクタムナトリウム、及び場合によりアビバクタムの他の薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物、及びさらに場合により１つ以上の抗菌剤を含み、アビバクタムナトリウムが、項目１〜２０のいずれか一つに定義されたＣ形結晶で存在する医薬組成物。
６３） アビバクタムナトリウム及び場合により１つ以上の抗菌剤を含み、アビバクタムナトリウムがアビバクタムナトリウムの２つ以上の物理的形態の混合物として存在し、混合物が所定量の項目１〜２０のいずれか一つに定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形及びアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態からなる医薬組成物。
６４） アビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態が、無水結晶形及び／又は非晶質形態である、項目６３に記載の医薬組成物。
６５） 混合物における所定量のアビバクタムナトリウムのＣ形とアビバクタムナトリウムの少なくとも１つの他の物理的形態とのモル比が９９：１〜５０：５０の間である、項目６３又は６４に記載の医薬組成物。
６６） １つ以上の抗菌剤が、セフタジジム及び／又はセフタロリン・フォサミルから選択される、項目６１〜６５に記載の医薬組成物。
６７） 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目６１〜６６に記載の医薬組成物。
６８） 医薬として使用するための、項目６１〜６７のいずれか一つに定義された医薬組成物。
６９） 細菌感染症の治療及び／又は予防に使用するための項目６１〜６８のいずれか一つに定義された医薬組成物。
以下の非限定的な実施例は本開示の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
透過幾何形態のシータ／シータ結合ゴニオメーターを備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計、Ｃｕ−Ｋアルファ１，２放射線（波長０．１５４１９ｎｍ）、集束ミラー及び固体状態のＰＩＸｃｅｌ検出器を用いて粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を実施した。４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で、周囲条件で２°〜４０°の２−シータの角度範囲で１段階当たり４０秒（２５５チャネル）で０．０１３°の２−シータの刻み幅を適用して、回折図を記録した。２−シータ値の典型的な精度は、±０．２° ２−シータの範囲内である。したがって、例えば６．５°の２−シータで現れる実質的に純粋なＣ形の回折ピークは、標準条件下でほとんどのＸ線回折計で６．３〜６．７°の２−シータの間に現れることができる。
透過幾何形態のシータ／シータ結合ゴニオメーターを備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計、Ｃｕ−Ｋアルファ１，２放射線（波長０．１５４１９ｎｍ）、集束ミラー及び固体状態のＰＩＸｃｅｌ検出器を用いて粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を実施した。４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で、周囲条件で２°〜４０°の２−シータの角度範囲で１段階当たり４０秒（２５５チャネル）で０．０１３°の２−シータの刻み幅を適用して、回折図を記録した。２−シータ値の典型的な精度は、±０．２° ２−シータの範囲内である。したがって、例えば６．５°の２−シータで現れる実質的に純粋なＣ形の回折ピークは、標準条件下でほとんどのＸ線回折計で６．３〜６．７°の２−シータの間に現れることができる。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）は、周囲条件で４ｃｍ−１の分解能を有するＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ ２７ ＦＴＩＲ分光計を用いてＭＫＩＩ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標） Ｓｉｎｇｌｅ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲ（減衰全反射）セルを用いて実施した。スペクトルを記録するために、試料のへらの先端を粉末形態のダイヤモンドの表面に適用した。次に、試料をサファイアアンビルを用いてダイヤモンド上に押し付け、スペクトルを記録した。清浄なダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の典型的な精度は、約±２ｃｍ−１の範囲内である。したがって、３４５９ｃｍ−１に現れる実質的に純粋なＣ形の赤外ピークは、標準条件下でほとんどの赤外分光計で３４５７ｃｍ−１から１７６１ｃｍ−１の間に現れることができる。
ＤＳＣはＭｅｔｔｌｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ ＤＳＣ Ｒ装置で行った。試料を、穿孔したアルミニウム蓋を有する４０マイクロＬのアルミニウムパン中で２５から２５０℃まで１０Ｋ／分の速度で加熱した。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＴＧＡはＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＤＳＣ １装置で行った。試料をアルミニウム蓋で密閉した１００マイクロＬのアルミニウムパン中で加熱した。測定の開始時に自動的に蓋に孔を開けた。試料を２５℃から２００℃まで１０Ｋ／分の速度で加熱した。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
ＳＰＳｘ−１μ吸湿分析器（ＰｒｏＵｍｉｄ、Ｕｌｍ）を用いて、吸湿等温線を記録した。測定サイクルを、周囲相対湿度（ＲＨ）３０％で開始し、最初に３％ＲＨ、次いで０％ＲＨに減少させた。その後、収着サイクルでＲＨを０％から８０％まで上昇させ、５％の段階で脱着サイクルでＲＨを０％に減少させ、最終的に一段階で３０％ＲＨに上昇させた。１段階当たりの時間は最低２時間で最大６時間に設定した。試験した全ての試料の最大時間の前に１時間以内に一定質量が±０．０１％の平衡状態に達した場合、最大時間の６時間の前に連続湿度段階を適用した。平衡が達成されなかった場合、最大時間６時間の後に継続的湿度段階を適用した。温度は２５±０．１℃であった。
［実施例１：アビバクタムナトリウムのＣ形結晶］
アビバクタムナトリウム（１６０ｍｇ、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の実施例５に従って調製したＤ形結晶）を２ｍＬの水に溶解した。この溶液に３ｍＬのイソブタノールを加え、二相混合物を１１９℃の浴温度に加熱して水を共沸的に除去した。水を除去した後、沈殿物が生じた。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過によって回収し、フィルター上で吸引乾燥させた。
アビバクタムナトリウム（１６０ｍｇ、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の実施例５に従って調製したＤ形結晶）を２ｍＬの水に溶解した。この溶液に３ｍＬのイソブタノールを加え、二相混合物を１１９℃の浴温度に加熱して水を共沸的に除去した。水を除去した後、沈殿物が生じた。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過によって回収し、フィルター上で吸引乾燥させた。
収量：９８ｍｇ（理論値の６１％）、ＤＳＣ（１０Ｋ／分）：２２７℃の開始温度を有する発熱、
ＴＧＡ（１０Ｋ／分）：約２５〜２００℃の質量変化０．５重量％
ＴＧＡ（１０Ｋ／分）：約２５〜２００℃の質量変化０．５重量％
得られた材料の粉末Ｘ線回折図を図１に示し、反射リストを表１に提供する。
得られた材料のフーリエ変換赤外スペクトルを図２に示し、ピークリストを表２に提供する。
［実施例２：アビバクタムナトリウムのＣ形結晶］
アビバクタムナトリウム（１６４ｍｇ、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の実施例５に従って調製したＤ形結晶）を２ｍＬの水に溶解した。この溶液に３ｍＬの２−ブタノールを加え、二相混合物を１３５℃の浴温度に加熱して水を共沸的に除去した。水を除去した後、沈殿物が生じた。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過によって回収し、フィルター上で吸引乾燥させた。粉末Ｘ線回折により、Ｃ形結晶の受け取りが確認された。
アビバクタムナトリウム（１６４ｍｇ、例えば、ＷＯ２０１１／０４２５６０Ａ１号の実施例５に従って調製したＤ形結晶）を２ｍＬの水に溶解した。この溶液に３ｍＬの２−ブタノールを加え、二相混合物を１３５℃の浴温度に加熱して水を共沸的に除去した。水を除去した後、沈殿物が生じた。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過によって回収し、フィルター上で吸引乾燥させた。粉末Ｘ線回折により、Ｃ形結晶の受け取りが確認された。
収量：１０２ｍｇ（理論値の６２％）、
［実施例３：ストレステスト］
Ｃ形結晶（本明細書の実施例１に従って調製）を、異なる相対湿度を生成する飽和塩溶液上のデシケーター中で室温で開放貯蔵した。試料を粉末Ｘ線回折によって分析し、その結果を以下の表２にまとめた。
Ｃ形結晶（本明細書の実施例１に従って調製）を、異なる相対湿度を生成する飽和塩溶液上のデシケーター中で室温で開放貯蔵した。試料を粉末Ｘ線回折によって分析し、その結果を以下の表２にまとめた。
Claims (15)
- ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に６．５±０．２°、１４．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°及び１９．３±０．２°の２−シータ角での反射を含む粉末Ｘ線回折図を有するアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
- ２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満又は１重量％未満のアビバクタムナトリウムの他の物理的形態を含む、請求項１に記載のＣ形結晶。
- ２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線で測定した場合に、８．５±０．２°、１６．４±０．２°及び／又は１７．１±０．２°の２−シータ角での反射を含まない、及び／又は６．９±０．２°〜１２．６±０．２°の範囲の２−シータ角での反射を含まない、請求項１又は２に記載のＣ形結晶。
- （ｉ） ２０〜３０℃の範囲の温度でダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定した場合に、３４５９±２ｃｍ−１、１６９０±２ｃｍ−１、１２８７±２ｃｍ−１、１２４７±２ｃｍ−１及び６９０±２ｃｍ−１の波数でのピークを含むフーリエ変換赤外スペクトル、及び／又は
（ｉｉ） ２０〜３０℃の範囲の温度で測定した場合に、約５５％以下の平衡相対湿度
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載のＣ形結晶。 - （ｉ） 請求項１〜４のいずれか一項に定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶、及び
（ｉｉ） 請求項１〜４のいずれか一項に定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶ではない、１つ以上の追加の物理的形態
を含む組成物。 - Ｃ形結晶とアビバクタムナトリウムの１つ以上の追加の物理的形態とのモル比が９９：１〜５０：５０である、請求項５に記載の組成物。
- アビバクタムナトリウムの１つ以上の追加の物理的形態が、無水結晶形、水和結晶形及び／又は非晶質アビバクタムナトリウムからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の組成物。
- （ｉ） アビバクタムナトリウム及び水を含む溶液を提供すること；
（ｉｉ） （ｉ）で得られた溶液を２−ブタノール及び／又はイソブタノールを含有する溶媒と混合すること；
（ｉｉｉ） （ｉｉ）で得られた混合物から水を少なくとも部分的に除去すること
を含む、請求項１から４のいずれか一項で定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶の調製方法。 - 請求項８に記載の方法によって得られる又は得られたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
- 医薬組成物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶又は請求項５から７のいずれか一項に定義された組成物の使用。
- （ｉ） 請求項１から４のいずれか一項に定義されたアビバクタムナトリウムのＣ形結晶又は請求項５から７のいずれか一項に定義された組成物；
（ｉｉ） 場合により１つ以上の抗菌剤；
（ｉｉｉ） 場合により１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。 - １つ以上の抗菌剤がベータ−ラクタム抗生物質である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- ベータ−ラクタム抗生物質が、セフタジジム、セフタロリン・フォサミル及びアズトレオナムからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１から４のいずれか一項に記載のアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
- 細菌感染症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１から４のいずれか一項に記載のアビバクタムナトリウムのＣ形結晶。
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