CN107922411B - 阿维巴坦钠的晶型c - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿维巴坦钠的晶型C及其制备方法。本发明还涉及包含晶型C和一种或多种抗菌剂的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β‑内酰胺抗生素。本发明的药物组合物可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防细菌感染。

Description

阿维巴坦钠的晶型C
技术领域
本发明涉及阿维巴坦钠(avibactam sodium)的晶型C及其制备方法。本发明还涉及包含晶型C和一种或多种抗菌剂的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。本发明的药物组合物可以用作药物、特别是用于治疗和/或预防细菌感染。
发明背景
阿维巴坦钠属于非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂类，旨在与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。它保护β-内酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶降解，因此保持了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
WO 02/10172 A1描述了晶体形式的反式-7-氧代-6-磺氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐及其制备方法。
然而，发现只有一种对映体有活性，即化学结构(I)表示的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐(国际非专有名称：阿维巴坦钠)
Figure BDA0001575819330000011
WO 2011/042560 A1描述了阿维巴坦钠晶型A、B、D和E，并且提及了这些形式中的至少一种与形式C的混合物。然而，它没有包含用于形式C或所述混合物制备的任何公开内容。
WO 2014/135930 A1公开了粉末X射线衍射表征的阿维巴坦钠的晶型。根据在第6页上提供的峰列表和相应的图1的粉末X射线衍射图，该晶型可以归属于至少包含WO 2011/042560 A1的形式B和形式D的阿维巴坦钠的晶型的混合物，而形式C不存在。
本领域技术人员公知在温度应力下或在酸性或碱性条件下，水合形式通常倾向于水解。水合物也易于脱水，例如，在干燥条件和/或温度升高时，它们容易失水。例如，WO2011/042560 A1提到，阿维巴坦钠二水合物形式E在长时间储存和较高温度下倾向于失水并水解(第17页第1行至第2行)。在该申请中进一步指出，形式E在约70％的相对湿度以上特别稳定(第15页，第25行)，表明这种水合形式仅在湿气存在下才是稳定的。另外，发现形式E在约60℃以上的温度脱水成一水合物形式A，且形成A在进一步的温度应力下脱水成无水形式B。这种物理形式的转化是重要的，因为通常药物加工和研磨涉及放出热量。因此，就制药目的而言，无水形式的阿维巴坦钠优于水合物。
除了适当的物理性质之外，固体形式的可制造性决定了它是否是制备药物产品的可行候选物。WO 2011/042560 A1(第16页，第30至31行)，无水形式D仅以非常小的晶体形式获得，使得过滤困难且缓慢，因此难以制备形式D。因此，由于其分离方面的限制，形式D不能以工业规模生产。此外，制造过程的稳健性(robustness)和可靠性是物理形式选择的关键标准。例如WO 2011/042560 A1(第17页第8至14行)提到无水形式B在不存在晶种的情况下难以制备且仅在非常窄的水活度范围内获得。申请中公开的晶种制备(第16页第22至26行)看起来并不容易，更不用说可应用于工业。因此，无水形式B的可靠的工业生产显示出是非常具有挑战性的。
因此，本发明的一个目的是提供晶型，优选阿维巴坦钠的结晶无水形式，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为阿维巴坦钠的任何其他物理形式。另一个目的是提供结晶形式的阿维巴坦钠、优选结晶无水形式，其是多晶型纯的或基本上多晶型纯的，即不含或基本上不含阿维巴坦钠的任何其他物理形式。此外，一个目的是提供包含阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式的固体药物组合物，其中阿维巴坦钠的结晶(无水)形式在药物组合物内和在各种条件下、例如在环境储存条件下，是多晶型稳定的。此外，一个目的是提供包含阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式的固体药物组合物，其中阿维巴坦钠的结晶(无水)形式以多晶型纯的形式或基本上多晶型纯的形式存在。
最后，本发明的另一个目的是提供阿维巴坦钠的结晶形式、优选结晶无水形式，其可以可靠地以工业规模以多晶型纯的或基本上多晶型纯的和/或稳定的形式生产。
发明概述
本发明涉及阿维巴坦钠的无水晶型C及其工业上可应用的、可靠的且稳健的制备方法。所述晶型C在环境条件下以及在制备固体药物剂型(例如注射用粉末)中存在的条件下是多晶型稳定的。此外，如本文所定义的晶型C从物理形式的角度而言，在货架期内在固体药物组合物(例如注射用粉末)中在储存时是稳定的。因此，本发明的晶型C在药物组合物的配制和储存过程中不转化为阿维巴坦钠的任何其他物理形式。本发明还涉及维巴坦钠的晶型C，其是多晶型纯或基本上多晶型纯的，即其不含或基本上不含任何其他物理形式、特别是不含或基本上不含如WO 2011/042560 A1中所述的阿维巴坦钠的形式A、B、D和E，以及其制备方法。
令人惊奇的是，发现本发明的阿维巴坦钠晶型C对湿度是物理稳定的，并且对温度应力高度稳定，这使其能够用于制备药物产品。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如本文所公开的阿维巴坦钠晶型C，优选包含有效量和/或预定量的如本文公开的阿维巴坦钠晶型C。
本发明还涉及包含阿维单酰胺钠的药物组合物，其中所述阿维巴布坦钠以本文公开的阿维巴坦钠晶型C存在，其中所述药物组合物不含或基本上不含任何其他物理形式，例如不含或基本上不含如WO 2011/042560 A1中所述的阿维巴坦钠的形式A、B、D和E。优选地，药物组合物不含或基本上不含阿维巴坦钠的形式A。
本发明还涉及药物组合物，其包含
(i)本文公开的阿维巴坦钠晶型C，优选有效量和/或预定量的如本文公开的阿维巴坦钠晶型C，或
(ii)阿维巴坦钠，优选有效量和/或预定量的阿维巴坦钠，其中所述阿维巴坦钠以如本文公开的阿维巴坦钠晶型C存在，
和任选的一种或多种抗菌剂，其中优选至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。
本发明还涉及制备如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C的方法，所述方法包括结晶，通过将含有2-丁醇和/或异丁醇的溶剂加入到阿维巴坦钠的水溶液中，随后至少部分地除去水，优选通过共沸蒸馏，来进行。
本发明还涉及治疗人或动物细菌感染的方法，其包括施用有效量和/或预定量的如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C和至少一种抗菌剂、优选β-内酰胺抗生素。
本发明还涉及包含如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C的药物组合物或药物，其用于治疗人类或动物的细菌感染。
由于其物理形式稳定性，本发明的阿维巴坦钠晶型C可以用于制备混合物，其包含阿维巴坦钠晶型C和至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠，优选至少一种或多种无水晶型，例如晶型D和/或晶型B，和/或一种或多种水合形式，例如晶型A和/或晶型E，和/或无定形阿维巴坦钠。因此，本发明还涉及阿维巴坦钠制备物和包含其的药物组合物，其中阿维巴坦钠制备物是混合物，其包含预定量的如本文所述的多晶型晶型C和至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠，其优选选自无水晶型、例如晶型D和晶型B、水合物晶型、例如晶型A和晶型E、以及无定形阿维巴坦钠，以及它们在治疗人或动物细菌感染的方法中的用途。
定义
如本文所用，术语“室温”是指15至35℃，优选20至30℃的范围内的温度。
如本文所用，术语“无定形”用于缺乏长程分子间有序排列的非晶体材料。
本文使用的关于粉末X射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，其由固体材料中原子的平行平面上散射的X射线的相长干涉(constructive interference)在一定的衍射角(布拉格角)引起的，它们以一种有序的和重复的模式以长程的位置顺序分布。这种固体材料被分类为结晶材料，而无定形材料被定义为缺乏长程有序且仅显示短程有序的固体材料(也参见上面的解释)，因此导致了广泛的散射。根据文献，长程有序例如延伸超过约103至1020个原子，而短程有序仅超过几个原子(参见“Fundamentals of PowderDiffraction and Structural Characterization of Materials”，Vitalij K.Pecharsky和Peter Y.Zavalij,Kluwer Academic Publishers,2003,第3页)。
关于PXRD的术语“基本上相同”意味着要考虑峰位置和峰相对强度的可变性。例如，2θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。因此，通常出现在6.5°2-θ处的衍射峰例如在标准条件下大多数X射线衍射仪上可以出现在6.3°至6.7°2θ之间。此外，本领域技术人员将认识到，相对峰强度将显示出设备间的差异性以及由于结晶度、择优取向、样品制备和本领域技术人员已知的其他因素导致的差异性，并且仅应当被视为定性测定。
本文使用的术语“形式A”是指WO 2011/042560 A1中公开的阿维巴坦钠的结晶一水合物，其特征在于在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有包含在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°、(17.1±0.2)°的2θ角的反射的PXRD。
如本文所用，关于阿维巴坦钠的晶型C的术语“基本上纯的”或“基本纯的”或“基本多晶型纯的”是指在该具体实施方案中，晶型C包括以重量计小于约20％、优选小于约10％、更优选小于约5％、甚至更优选小于约3％、最优选小于约1％的任何其他物理形式的阿维巴坦钠。
本文使用的术语“物理形式”是指阿维巴坦钠的任何结晶和无定形相。
本文使用的阿维巴坦钠晶型C的“预定量”是指在制备所述组合物时，存在于组合物、例如药物组合物中的阿维巴坦钠晶型C的量。
本文所用的阿维巴坦钠晶型C的术语“有效量”是指足以保护β-内酰胺抗生素免于被β-内酰胺酶降解、且因此能够维持β-内酰胺抗生素的抗菌活性的阿维巴坦钠晶型C的量。
本文使用的术语“约”是指在所示值或范围的5％以内、更典型在1％以内且最典型在0.5％以内。
如本文所用，术语“母液”是指固体结晶后剩余的溶液。
如本文使用的术语“治疗细菌感染”包括治疗、预防和/或改善由细菌、特别是产生β-内酰胺酶的细菌直接或间接引起的病症。
附图简述
图1：根据本文实施例1制备的阿维巴坦钠晶型C的代表性粉末X射线衍射图
图2：根据本文实施例1制备的阿维巴坦钠晶型C的代表性傅立叶变换红外光谱
图3：根据本文实施例1制备的阿维巴坦钠晶型C的代表性差示扫描量热曲线
图4：根据本文实施例1制备的阿维巴坦钠晶型C的代表性热重分析曲线
发明详述
下面通过实施方案更详细地描述本发明，但不限于此。
本发明的主题是阿维巴坦钠的晶型C。
晶型C可以通过制药工业领域众所周知的用于表征固体的分析方法来表征。所述方法包括但不限于粉末X射线衍射(PXRD)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和重量水分吸附(GMS)。晶型C可以通过上述方法之一或通过组合其中两种或更多种来表征。特别地，晶型C可以由以下实施方案之一或通过组合以下实施方案中的两个或更多个来表征。
阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有包括在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角的反射的粉末X射线衍射图。
或者，阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有与本发明图1所示基本相同的粉末X射线衍射图。
可选地或另外地，阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，在室温下用金刚石ATR单元测定时，具有包含在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1和(690±2)cm-1的波数的峰的傅里叶变换红外光谱。
可选地或另外地，阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，在25至250℃的范围内的温度以10K/min的加热速率测定时，具有显示起始(onset)温度为约227℃的唯一放热峰的差示扫描量热曲线。
可选地或另外地，阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，在25至200℃的范围内的温度并以10K/min的加热速率用热重分析法测定时，基于晶型C的重量，显示约0.5％或更少的重量损失。
从热分析可以看出，阿维巴坦的晶型C对温度应力高度稳定。例如，差示扫描量热曲线直到在约227℃的温度下开始分解才显示出热事件，并且TGA曲线显示直到约200℃的温度仅显示约0.5％的重量损失。
可选地或另外地，阿维巴坦钠的晶型C的特征在于，当在0至60％的范围内的相对湿度和(25.0±0.1)℃的温度以重量水分吸附测定时，以晶型C的重量计，显示不超过0.5％的重量变化。
根据重量水分吸附，当以基本纯的多晶型形式存在时，阿维巴坦钠晶型C在经历相对湿度高达60％的气氛时是稳定的。只有在这个临界值以上，形式C才开始转化为水合形式A。因此，在一个优选的实施方案中，本发明涉及基本纯形式的阿维巴坦钠的晶型C，即不含或基本不含任何其他物理形式的阿维巴坦钠的形式，例如不含或基本不含WO 2011/042560A1中所述的物理形式A、B、D和/或E，特别是不含WO 2011/042560 A1的形式A。
具体而言，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其包含小于约20％、优选小于约10％、更优选小于约5％、甚至更优选小于约3％、且最优选小于约1％重量的任何其他物理形式的阿维巴坦钠。
优选地，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其包含小于约20％、优选小于约10％、更优选小于约5％、甚至更优选小于约3％且最优选小于约1％重量的阿维巴坦钠晶型A。
更优选地，本发明涉及基本纯的阿维巴坦钠的晶型C，其具有粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时包括在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.3±0.2)°的2θ角处的反射，且在约(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°和/或(17.1±0.2)°的2θ角处没有反射。
最优选地，本发明涉及基本纯的阿维巴坦钠的晶型C，其具有粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时包括在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°、(19.3±0.2)°的2θ角处的反射，且在(6.9±0.2)°至(12.6±0.2)°的范围内的2θ角处没有反射。
或者，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其特征在于在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有与本发明的图1中显示的基本上相同的粉末X射线衍射图。
可选地或另外地，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其特征在于具有傅里叶变换红外光谱，所述傅里叶变换红外光谱在室温用金刚石ATR单元测定时包括在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1、(690±2)cm-1的波数处的峰，且在(3500±2)cm-1至(4000±2)cm-1的范围的波数处不包含峰，优选在(3463±2)cm-1至(4000±2)cm-1范围内的波数处不包含峰。
可选地或另外地，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其特征在于在25至250℃的范围内的温度以10K/min的加热速率测定时，具有显示起始温度为约227℃的单个放热峰的差示扫描量热曲线。
可选地或另外地，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其特征在于在25至200℃的范围内的温度并以10K/min的加热速率用热重分析法测定时，显示约0.5％或更少的重量损失。
可选地或另外地，本发明涉及阿维巴坦钠的基本纯的晶型C，其特征在于在0至60％的范围内的相对湿度和(25.0±0.1)℃的温度测定时，以晶型C的重量计，显示不超过0.5％的重量变化。
根据WO 2011/042560 A1，其中提到的形式C混合物在相对湿度低至5％的情况下转化为一水合物形式A(第15页，第26至27行)。
本发明的发明人通过将本发明的晶型C置于室温和各种相对湿度下，来研究本发明的晶型C的物理稳定性(也参见本文的实施例3)。令人惊讶地发现，与WO 2011/042560 A1的教导相反，在施加约55％或以下的相对湿度时，晶型C，特别是当以多晶型纯的材料存在时，不转变成阿维巴坦钠的任何其他物理形式。例如，对晶型C材料施加室温和55％相对湿度后保持稳定达9天，且在室温和45％相对湿度保持稳定达277天，因此显示与B型相似的稳定性。根据本发明用晶型C进行的重量水分吸附实验证实了这种行为。根据重量水分吸附，显示了晶型C与水蒸气直至约60％的相对湿度都没有显著的相互作用。在该临界值以上，晶型C开始吸收水，伴随着向一水合物形式A的转化。因此，晶型C显示出与形式B相似的防潮稳定性，鉴于WO 2011/042560 A1中提供的教导，这绝对是令人惊讶的。
因此，除上述定义之外或作为选择，本发明的晶型C特征在于，在约室温下测定时，平衡相对湿度为约55％或更低、优选约50％或更低、优选约40％或更低、更优选约30％或更低、甚至更优选约20％或更低、最优选约10％或更低，例如约5％或更低。
在另一方面、本发明涉及包含如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C的封闭包容物(containment)，其特征在于，在约室温下测定时，平衡相对湿度为约55％或更低、优选约50％或更低、优选约40％或更低、更优选约30％或更低、甚至更优选约20％或更低、最优选约10％或更低，例如约5％或更低。
包容物的平衡相对湿度可以通过在填充之前用干燥气体吹扫该包容物或通过添加干燥剂来调节。优选地，在阿维巴坦钠晶型C之前用氮气吹扫包容物，并且任选地将抗细菌剂如β-内酰胺抗生素填充到该包容物中。在吹扫和填充之后，将包容物封闭，优选密封封闭。
WO 2011/042560 A1仅提到了形式C与其他形式(如形式A)的不明比例混合物(第3页第6-7行和第12页第3-7行)。与此相反，本发明的发明人已经找到一种可靠地获得晶型C的方法，特别是获得基本纯的多晶型形式的晶型C。
因此，本发明的另一主题是制备阿维巴坦钠的晶型C、优选基本纯的阿维巴坦钠晶型C的方法，其包括：
(i)提供包含阿维巴坦钠和水的溶液；
(ii)将(i)中获得的溶液与含有2-丁醇和/或异丁醇的溶剂混合；
(iii)从(ii)中获得的混合物中至少部分地除去水；
(iv)任选将(iii)中获得的混合物用阿维巴坦钠的晶型C晶体、优选基本纯的晶形C晶体接种；
(v)任选地将(iii)或(iv)中获得的至少一部分晶体与母液分离；
(vi)任选洗涤(v)中获得的分离的晶体；
(vii)任选干燥步骤(iii)至(vi)中任一步骤中获得的晶体。
在第一个步骤中，制备阿维巴坦钠的水溶液。可以使用任何物理形式的阿维巴坦钠，例如结晶阿维巴坦钠，无定形阿维巴坦钠或其混合物。可以使用的合适的晶型例如为WO2011/042560 A1的形式A、B、D和E或其混合物。这些晶体形式可以根据WO 2011/042560 A1的教导来制备。
将阿维巴坦钠溶解在包含水的溶剂中，优选水中，其浓度范围为约20至150g/L、优选约40至120g/L、最优选约60至100g/L。所获得的溶液可以任选地被过滤以除去任何不溶解的颗粒。优选地，在室温下制备溶液。
此后，将获得的含水溶液与包含2-丁醇、异丁醇或其混合物的有机溶剂混合，优选将含水溶液与2-丁醇混合，最优选与异丁醇混合。该双相混合物的水/有机溶剂比率优选在约1:0.5至3，更优选约1:1至2的范围内。
随后，至少部分除去水，优选除去水，最优选通过在搅拌下将该双相混合物加热至大约回流温度来完全除去水。最优选地，通过共沸蒸馏除去水。
可以加入晶型C的晶种以促进结晶。可采用加晶种来控制晶型C的生长或控制结晶产物的粒度分布。
可以任选地通过任何常规方法如过滤或离心、最优选通过过滤来收集所获得的晶型C晶体。
任选地，(v)中获得的分离的晶体可以用溶剂洗涤。优选地，溶剂包含与水不混溶的有机溶剂。最优选地，所述与水不混溶的有机溶剂选自2-丁醇、异丁醇或其混合物。
最后，晶型C晶体可以任选在约100℃或更低、优选约80℃或更低、更优选约60℃或更低干燥，且最优选晶体在约40℃或更低例如在约室温下干燥。干燥可以进行约1-72小时、优选约2-48小时、更优选约4-24小时、最优选约6-18小时的时间。干燥可以在环境压力下和/或在真空下进行，优选在约100毫巴或更低、更优选在约50毫巴或更低、最优选在约30毫巴或更低，例如在约20毫巴或更低进行。
上述方法可靠地产生多晶型纯形式的晶型C，因为晶型C是从2-丁醇和/或异丁醇中选择性获得的。与WO 2011/042560 A1中公开的形式B生产方法相比，本发明的方法的稳健性是有利的。
令人惊奇的是，发现本发明的晶型C、特别是通过如上所述获得的或可通过上述方法获得的晶型C对水分和温度应力是物理稳定的，这使得其能够被用于制备药物组合物。
因此，本发明的另外的主题是如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C在制备药物组合物中的用途。优选地，本发明涉及基本上纯的阿维巴坦钠的晶型C在制备药物组合物中的用途。
根据本发明，本发明的药物组合物可以通过以下方法制备，所述方法包括混合如本文所定义的阿维巴坦钠晶型C和任选的其他活性成分(包括除阿维巴坦钠的晶型C之外的其他多晶型物和/或阿维巴坦的其他盐或溶剂化物)，任选与赋形剂一起混合。在固体剂型例如片剂的情况下，可以进一步加工该混合物，例如，通过压制以形成固体剂型。由于本发明的晶型C的物理稳定性，所有的处理步骤均可在环境条件下进行。
本发明的另一个主题是药物组合物，其包含如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C、优选有效量和/或预定量的如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C。优选地，本发明涉及药物组合物，其包含多晶型纯的或基本多晶型纯的阿维巴坦钠的晶型C，更优选有效量和/或预定量的多晶型纯的或基本多晶型纯的阿维巴坦钠的晶型C。特别优选药物组合物含有有效量的阿维巴坦钠，其中所述阿维巴坦钠以阿维巴坦钠晶型C存在，且所述药物组合物不含或基本上不含任何阿维巴坦钠的其他物理形式。
本发明还涉及组合物、优选药物组合物，其包含两种或更多种阿维巴坦钠的物理形式的混合物，其中所述混合物由预定量的如本文定义的阿维巴坦钠晶型C和阿维巴坦钠的至少一种其他物理形式组成，优选至少一种其他无水晶型，例如晶型D和/或晶型B，和/或一种或多种水合晶型，例如晶型A和/或晶型D，和/或无定形形式的阿维巴坦钠。例如，本发明涉及组合物、优选药物组合物，其包含阿维巴坦钠晶型C和至少一种阿维巴坦钠的其他物理形式、优选至少一种其他无水形式的阿维巴坦钠的混合物，其摩尔比为约99:1至50:50，优选99:1至65:35。另一种无水形式是例如晶型D或晶型B。
除了阿维巴坦钠晶型C之外，本发明的药物组合物还可包含，除阿维巴坦钠之外的阿维巴坦的其他药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
优选地，本发明的药物组合物包含有效量的作为活性成分的阿维巴坦钠，其中至少50％(w/w)、优选至少60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.5％、99.8％、99.9％(w/w)的阿维巴坦钠以多晶型晶型C存在。特别优选组合物不含或至少基本上不含任何其他物理形式的阿维巴坦，例如不含或基本不含无定形阿维巴坦钠材料，和/或不含或基本上不含水合形式的阿维巴坦钠，如WO 2011/042560 A1中所述的形式A和E，和/或不含或基本上不含其他无水形式的阿维巴坦钠，如WO 2011/042560 A1中所述的形式B和D。
在一个优选的方面，本发明的药物组合物还含有一种或多种抗菌剂。优选地，至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素，包括青霉烷类、青霉烯类、头孢烯类、碳头孢烯类(carbacephems)、氧头孢烯类、头霉素类、青霉素类如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林、匹氨西林、头孢菌素类如头孢噻吩、cephalorodine、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、cefazoline、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、ceftaroline、头孢洛林酯、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、cefpodoxime axetil、头孢泊肟、头孢特仑、cefetametpivoxil、头孢卡品匹伏酯、头孢托仑匹伏酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、loracarbacef、拉氧头孢、碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南和单环内酰胺类如氨曲南和卡芦莫南及其盐。最优选地，β-内酰胺抗生素选自头孢他啶和/或头孢洛林酯(ceftarolin fosamil)。
最优选地，本发明的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的组合物可以有利地用于治疗患有细菌感染的人类或动物的细菌感染的方法，特别是由产β-内酰胺酶的细菌引起的感染。
本发明还涉及如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C或包含所述阿维巴坦钠晶型C的药物组合物或药物，其用作药物，特别是用于治疗人或动物的细菌感染。
在多个实施方案中，本发明的药物组合物包含如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C、优选其为基本上纯的形式，以及一种或多种抗菌剂，其重量比为约1:2、1:3、1:4、1:5或1:6。
在多个实施方案中，本发明的药物组合物是在包容物中提供的，例如，在容器或小瓶中，以重构和稀释。在一个具体的实施方案中，单个包容物可以包含约0.5-5.0g、优选约1.0-3.0g、更优选约2.0g的抗菌剂，例如头孢他啶、头孢洛林酯或氨曲南，以及约0.1-1.3g、优选约0.2-1.0g、更优选约0.5g如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C。在一个特别优选的实施方案中，单个包容物包含约2.0g的抗菌剂、例如头孢他啶、头孢洛林酯或氨曲南，以及约0.5g如本文所定义的阿维巴坦钠的晶型C。
本发明的各方面、有利特征和优选的实施方案总结在以下项目中：
1)阿维巴坦钠的晶型C，其特征在于在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X射线衍射图。
2)阿维巴坦钠的晶型C，其特征在于在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有基本上与本发明的图1所示相同的粉末X射线衍射图。
3)根据项目1或2所述的晶型C，其特征在于在20至30℃的范围内的温度用金刚石ATR单元测定时，具有包含在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1和(690±2)cm-1的波数处的峰的傅里叶变换红外光谱。
4)根据前述项目中任一项的晶型C，其特征在于在25至250℃的范围内的温度以10K/min的加热速率测定时，具有显示起始温度为约227℃的唯一放热峰的差示扫描量热曲线。
5)根据前述项目中任一项的晶型C，其特征在于在25至200℃的范围内的温度并以10K/min的加热速率用热重分析法测定时，基于晶型C的重量，显示约0.5％或更少的重量损失。
6)根据项目1的晶型C，其具有小于20％、小于10％、小于5％、小于3％或小于1％重量的任何其他物理形式的阿维巴坦钠。
7)根据项目6所述的晶型C，其中所述其他物理形式为晶型A，其中晶型A的特征在于，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时包含在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°和(17.1±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X射线衍射图。
8)根据项目1至7中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，其在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°和/或(17.1±0.2)°的2θ角处不包含反射。
9)如项目1至8中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，其在(6.9±0.2)°至(12.6±0.2)°的范围内的2θ角处不包含反射。
10)根据项目6至9中任一项的晶型C，其特征在于在室温用具有0.15419nm波长的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，具有与本发明的图1所示基本相同的粉末X射线衍射图。
11)根据项目1至10中任一项的晶型C，其特征在于在20至30℃的范围内的温度用金刚石ATR单元测定时，具有在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1、(690±2)cm-1的波数处包含峰、且在(3500±2)cm-1至(4000±2)cm-1范围内的波数处不包含峰的傅里叶变换红外光谱。
12)根据项目1至10中任一项的晶型C，其特征在于在20至30℃的范围内的温度用金刚石ATR单元测定时，具有在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1、(690±2)cm-1的波数处包含峰、且在(3463±2)cm-1至(4000±2)cm-1范围内的波数处不包含峰的傅里叶变换红外光谱。
13)根据项目6至12中任一项的晶型C，其特征在于在25至250℃的范围内的温度以10K/min的加热速率测定时，具有显示起始温度为约227℃的单个放热峰的差示扫描量热曲线。
14)根据项目6至13中任一项的晶型C，其特征在于在约25至200℃的范围内的温度并以约10K/min的加热速率用热重分析法测定时，显示约0.5％或更少的重量损失。
15)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约55％或更低的平衡相对湿度。
16)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约50％或更低的平衡相对湿度。
17)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约40％或更低的平衡相对湿度。
18)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约30％或更低的平衡相对湿度。
19)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约20％或更小的平衡相对湿度。
20)根据前述项目中任一项的晶型C，在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约5％或更小的平衡相对湿度。
21)制备如前述项目中任一项所定义的晶型C的方法，其包括：
(i)提供包含阿维巴坦钠和水的溶液；
(ii)将(i)中获得的溶液与含有2-丁醇和/或异丁醇的溶剂混合；
(iii)从(ii)中获得的混合物中至少部分除去水。
22)根据项目21的方法，其中步骤(i)中溶液的浓度在20至50g/L的范围内。
23)根据项目21的方法，其中步骤(i)中溶液的浓度在40至120g/L的范围内。
24)根据项目21的方法，其中步骤(i)中溶液的浓度在60至100g/L的范围内。
25)根据项目21至24中任一项的方法，其中将步骤(i)中的溶液过滤。
26)根据项目21至25中任一项的方法，其中步骤(i)中的溶液在20至30℃的范围内的温度制备。
27)根据项目21至26中任一项的方法，其中在步骤(ii)中将步骤(i)中获得的溶液与2-丁醇、异丁醇或其混合物混合。
28)根据项目27的方法，其中在步骤(ii)中将步骤(i)中获得的溶液与2-丁醇混合。
29)根据项目27的方法，其中在步骤(ii)中将步骤(i)中获得的溶液与异丁醇混合。
30)根据项目21至29中任一项的方法，其中所述水/有机溶剂比率在1:0.5至3的范围内。
31)根据项目30的方法，其中所述水/有机溶剂比率在1:1至2的范围内。
32)根据项目21至31中任一项的方法，其中在步骤(iii)中，从步骤(ii)中获得的混合物中除去水。
33)根据项目32的方法，其中在步骤(iii)中，从步骤(ii)中获得的混合物中完全除去水。
34)根据项目21至33中任一项的方法，其中通过在搅拌下将步骤(ii)中获得的两相混合物加热至回流温度来将水部分除去、除去或完全除去。
35)根据项目21至33中任一项的方法，其中通过共沸蒸馏将水部分除去、除去或完全除去。
36)根据项目21至35中任一项的方法，其还包括步骤(iv)用根据项目1至20中任一项的阿维巴坦钠的晶型C晶体接种步骤(iii)中得到的混合物。
37)根据项目21至36中任一项的方法，其还包括步骤(v)将步骤(iii)或(iv)中获得的至少一部分晶体与母液分离。
38)根据项目37的方法，其中通过过滤或离心收集晶体。
39)根据项目38的方法，其中通过过滤收集晶体。
40)根据项目37至39中任一项的方法，其还包括步骤(vi)用溶剂洗涤分离的晶体。
41)根据项目40的方法，其中所述溶剂包含与水不混溶的有机溶剂。
42)根据项目41的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是2-丁醇。
43)根据项目41的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是异丁醇。
44)根据项目41的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是2-丁醇和异丁醇的混合物。
45)根据项目21至44中任一项的方法，其还包括步骤(vii)干燥所述晶体。
46)根据项目45的方法，其中所述晶体在100℃或更低的温度干燥。
47)根据项目45的方法，其中所述晶体在80℃或更低的温度干燥。
48)根据项目45的方法，其中所述晶体在60℃或更低的温度干燥。
49)根据项目45的方法，其中所述晶体在40℃或更低的温度干燥。
50)根据项目45的方法，其中所述晶体在20至30℃的温度干燥。
51)根据项目45至50中任一项的方法，其中干燥进行1至72小时。
52)根据项目45至50中任一项的方法，其中干燥进行2至48小时。
53)根据项目45至50中任一项的方法，其中干燥进行4至24小时。
54)根据项目45至50中任一项的方法，其中干燥进行6至18小时。
55)根据项目45至54中任一项的方法，其中干燥在环境压力下进行。
56)根据项目45至54中任一项的方法，其中干燥在100毫巴或更低的真空下进行。
57)根据项目45至54中任一项的方法，其中干燥在50毫巴或更低的真空下进行。
58)根据项目45至54中任一项的方法，其中干燥在30毫巴或更低的真空下进行。
59)根据项目45至54中任一项的方法，其中干燥在20毫巴或更低的真空下进行。
60)如项目1至20中任一项所定义的晶型C在制备药物组合物中的用途。
61)药物组合物，其包含有效量和/或预定量的如项目1至20中任一项所定义的晶型C和任选的一种或多种抗菌剂。
62)药物组合物，其包含有效量的阿维巴坦钠和任选的阿维巴坦的其他药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中阿维巴坦钠以如项目1至20中任一项所定义的晶型C存在，且还任选包含一种或多种抗菌剂。
63)药物组合物，其包含阿维巴坦钠，其中阿维巴坦钠以两种或更多种阿维巴坦钠的物理形式的混合物存在，其中所述混合物由预定量的如项目1至20中任一项所定义的阿维巴坦钠晶型C和至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠，且任选包含一种或多种抗菌剂组成。
64)根据项目63的药物组合物，其中阿维巴坦钠的至少一种其他物理形式是无水晶型和/或无定形形式。
65)根据项目63或64的药物组合物，其中混合物中预定量的阿维巴坦钠晶型C与至少一种其他物理形式的阿维巴坦钠的摩尔比为99:1至50:50。
66)根据项目61至65的药物组合物，其中所述一种或多种抗菌剂选自头孢他啶和/或头孢洛林酯。
67)根据项目61至66的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
68)如项目61至67中任一项所定义的药物组合物，其用作药物。
69)如项目61至68中任一项所定义的药物组合物，其用于治疗和/或预防细菌感染。
以下非限制性实施例是对本公开的说明，并不限制本发明的范围。
实施例
粉末X射线衍射(PXRD)使用PANalytical X’Pert PRO衍射仪进行，所述衍射仪配备有透射几何θ/θ耦合测角仪、具有聚焦镜的Cu-Kalpha1,2辐照(波长0.15419nm)和固态PIXcel探测器。在45kV的管电压和40mA的管电流记录衍射图，在2°至40°2-θ的角范围内以40s/步(255个通道)施加0.013°2-θ的步长。2θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。因此，在标准条件下，基本上纯的晶型C的衍射峰，例如在6.5°2-θ处出现的衍射峰，在大多数X射线衍射仪上可以出现在6.3至6.7°2-θ。
傅立叶变换红外光谱(FTIR)是在环境条件下用具有4cm–1分辨率的Bruker Tensor27FTIR光谱仪用MKII Golden GateTM单反射金刚石ATR(衰减全反射)单元进行的。为了记录光谱，将样品的刮刀头以粉末形式施加到金刚石的表面。然后将样品用蓝宝石压头压在金刚石上，并记录光谱。干净金刚石的光谱被用作背景光谱。波数值的典型精度在约±2cm–1的范围内。因此，在标准条件下，在3459cm–1处出现的基本上纯的C晶型的红外峰在大多数红外光谱仪上可以在3457至1761cm–1出现。
DSC在Mettler Polymer DSC R仪器上进行。将样品在具有穿孔铝盖的40微升铝盘中以10K/min的速率从25℃加热到250℃。使用氮气(吹扫速率50mL/min)作为吹扫气体。
TGA在Mettler TGA/DSC 1仪器上进行。将样品在一个用铝盖封闭的100微升铝盘中加热。测定开始时盖子被自动刺穿。将样品以10K/min的速率从25℃加热到200℃。使用氮气(吹扫速率50mL/min)作为吹扫气体。
用SPSx-1μ水分吸附分析仪(ProUmid，Ulm)记录水分吸附等温线。测定周期从30％的环境相对湿度(RH)开始，首先降至3％RH，然后降至0％RH。之后，在吸附循环中RH从0％增加到80％，并且在解吸周期中降低到0％，步幅为5％，最后一步增加到30％RH。将每一步的时间设置为最短2小时，最长6小时。如果对于所有检测样品而言，在最长时间之前达到1小时内具有±0.01％的恒定质量的平衡条件，则在6小时的最长时间之前施加相继的湿度步骤。如果没有达到平衡，则在6小时的最长时间之后施加后续的湿度步骤。温度是25±0.1℃。
实施例1：阿维巴坦钠的晶型C
将阿维巴坦钠(160mg，例如根据WO 2011/042560 A1的实施例5制备的晶型D)溶于2mL水中。向该溶液中加入3mL异丁醇，将该两相混合物加热至119℃的浴温以共沸除去水。除水后，发生沉淀。使该混悬液冷却至室温，通过过滤收集固体，并在过滤器上吸干。
收率：98mg(理论值的61％)，DSC(10K/min)：放热，起始温度为227℃，
TGA(10K/min)：以重量计从约25至200℃的质量变化0.5％
所得材料的粉末X射线衍射图如图1所示，反射列表见表1。
Figure BDA0001575819330000201
表1：在2.0至30.0°2-θ的晶型C的反射列表和相应的相对强度
获得的材料的傅立叶变换红外光谱显示在图2中，峰列表在表2中提供。
Figure BDA0001575819330000211
表2：晶型C的FTIR峰列表
实施例2：阿维巴坦钠的晶型C
将阿维巴坦钠(164mg，晶型D，例如根据WO 2011/042560 A1的实施例5制备)溶于2mL水中。向该溶液中加入3mL 2-丁醇，并将该两相混合物加热至浴温135℃以共沸除水。除水后发生沉淀。使该混悬液冷却至室温，过滤收集固体，并在过滤器上吸干。粉末X射线衍射证实得到晶型C。
收率：102mg(理论值的62％)，
实施例3：应力测试
将晶型C(根据本文实施例1制备)在室温在干燥器中开口储存，用饱和盐溶液中产生不同的相对湿度。通过粉末X射线衍射分析样品，结果总结在下表2中：
Figure BDA0001575819330000212
Figure BDA0001575819330000221
表3：以晶型C作为起始材料进行的应力测试总结

Claims (8)

1.阿维巴坦钠的晶型C，在20至30℃的范围内的温度用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha1,2辐照测定时，其具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X射线衍射图，且其在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°和/或(17.1±0.2)°的2-θ角处不包含反射，和/或在(6.9±0.2)°至(12.6±0.2)°范围内的2-θ角处不包含反射。
2.根据权利要求1的晶型C，其特征在于，
(i)在20至30℃的范围内的温度用金刚石ATR单元测定时，具有包含在(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1和(690±2)cm-1的波数处的峰的傅里叶变换红外光谱，和/或
(ii)在20至30℃的范围内的温度测定时，具有约55％或更低的平衡相对湿度。
3.制备权利要求1至2中任一项所定义的阿维巴坦钠的晶型C的方法，其包括：
(i)提供包含阿维巴坦钠和水的溶液；
(ii)将(i)中获得的溶液与含有2-丁醇和/或异丁醇的溶剂混合；
(iii)从(ii)中获得的混合物中至少部分除去水。
4.如权利要求1至2中任一项所定义的阿维巴坦钠的晶型C在制备药物组合物中的用途。
5.药物组合物，其包含：
(i)如权利要求1至2中任一项所定义的阿维巴坦钠的晶型C，
(ii)任选的一种或多种抗菌剂；
(iii)任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素选自头孢他啶、头孢洛林酯和氨曲南。
8.根据权利要求5至7中任一项的药物组合物或根据权利要求1至2中任一项的阿维巴坦钠的晶型C在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防细菌感染。
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