CN110267956B - 用于制备阿维巴坦钠结晶形式c的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，包含下列步骤：(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；(ii)使(i)中提供的混合物温度升至至少55℃并且提供正压；如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源；由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备阿维巴坦(avibactam)钠的结晶形式C的方法。本发明还涉及通过这类方法制备的阿维巴坦钠的结晶形式C以及包含它们与一种或多种抗菌剂组合的药物组合物，其中至少一种抗菌剂是β-内酰胺抗生素。
发明背景
具有IUPAC名称的式(I)的阿维巴坦[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，报道其在临床相关剂量本身不具有抗菌活性。
然而，阿维巴坦保护β-内酰胺抗生素免受β内酰胺酶的降解，并且因此保持β-内酰胺抗生素的抗菌活性。因此，其可与β-内酰胺抗生素联用，用于治疗细菌感染。
WO 2011/042560 A1涉及阿维巴坦钠的结晶形式。例如，WO 2011/042560 A1公开了无水形式B和D以及水合形式A和E。此外，根据该申请(第3页第6-7行)，观察到命名为“形式C”的第五种形式，但仅作为与形式A的混合物。特别地，WO 2011/042560 A1清楚地描述，“未将形式C分离为纯形式，而是以与一种或多种其它形式、特别是形式A的混合物得到”(第12页第5-7行)。然而，该申请未提供关于如何制备任意这类混合物或关于如何得到所述形式C的任何教导。
此外，WO 2014/135930 A1公开了通过粉末X-射线衍射表征的阿维巴坦钠的结晶形式。根据该申请第6页提供的峰列表和图1中所示的相应的粉末X-射线衍射图，可以将该固体指定为包含至少形式B和形式D的混合物，如WO 2011/042560 A1中所述，而形式C不存在。
PCT/EP2016/068925涉及阿维巴坦钠的结晶形式C，特别是多晶型纯或基本上多晶型纯的形式以及用于其制备的工业上适用的可靠和稳定的方法及其药物组合物。该文献代表了用于阿维巴坦钠的多晶型纯形式C的可靠制备和分离的首次公开。无水形式C是多晶型稳定的，即它不会在环境条件下和制备药物组合物例如固体药物剂型的条件下转化成其它结晶形式。此外，结晶形式C在物理方面对湿度是稳定的并且对温度应力高度稳定。
此外，EP16185913.7涉及其游离酸形式的阿维巴坦及其制备方法。阿维巴坦游离酸可用于药物目的，例如这归因于其针对湿度和温度应力的低吸湿性和稳定性。该文献进一步建立了阿维巴坦游离酸及其制备方法用于纯化阿维巴坦。
本领域技术人员众所周知，在温度应力或酸性或碱性条件下，水合形式通常倾向于水解。水合物也倾向于脱水，例如，它们在经历干燥条件和/或温度升高时易于释放结合水。例如，WO 2011/042560 A1提及阿维巴坦钠二水合物形式E长期储存期间和较高温度下倾向于失水和水解(第17页第1-2行)。在该申请中进一步描述了形式E在高于约70％的相对湿度下特别稳定(第15页第25行)，表明这种水合形式仅在湿度存在下稳定。此外，发现形式E在高于约60℃的温度脱水成一水合物形式A，并且在进一步的温度应力下，形式A脱水成无水形式B。这类物理形式的转化作为药物加工是关键，并且研磨通常牵涉放热。因此，对于制药目的，相对于水合物，优选阿维巴坦钠的无水形式。
除了适当的物理性质外，固体形式的可制备性决定了它是否是制备药物产品的可行候选物。根据WO 2011/042560 A1(第16页，第30-31行)，无水形式D仅以非常小的晶体获得，使得过滤困难并且缓慢，因此使得它难以制备形式D。因此，由于它在有关分离方面的局限性，形式D不能以工业化规模制备。此外，制备过程的稳定性和可靠性是物理形式选择的关键标准。例如，WO 2011/042560 A1(第17页，第8-14行)提及在没有晶种的情况下难以制备无水形式B，并且仅在非常窄的水活度范围内获得。在该申请中公开的晶种制备物(第16页，第22-26行)似乎无法直接应用，更不用说工业实用性。因此，无水形式B的可靠工业化制备似乎非常具有挑战性。
由于阿维巴坦钠的无水形式优选用于制药目的，因此，无水形式C特别适合制备药物产品，其在药物组合物的配制和储存过程中不转化成阿维巴坦钠的任何其它物理形式，其对于湿度在物理上稳定并且对于温度应力高度稳定。
鉴于上述情况，需要能够提供阿维巴坦钠的多晶型纯的结晶形式C的有效方法。因此，本发明的一个目的在于提供制备阿维巴坦钠的结晶形式C的改善方法，特别是可以以有效的方式在工业规模上使用的方法，即该方法是成本-有效的并且不涉及使用大量的有机溶剂和/或有害试剂。
本发明的另一个目的在于提供制备阿维巴坦钠的结晶形式C的改善方法，该方法显示出对所用原料的高耐受性，即允许使用不同原料，例如不同结晶形式，并且始终如一地和可靠地提供阿维巴坦钠的结晶形式C的方法。
发明概述
令人惊讶地发现，本发明提供的方法满足了所有上述要求，并且代表了具有工业实用性的方法，利用该方法可以以有效和成本有效的方式制备阿维巴坦钠的结晶形式C。
特别地，本发明提供的方法允许使用不同的原料，包括阿维巴坦的游离酸及其多种盐，例如其四丁基铵盐或钠盐。
此外，可以使用本发明的方法获得阿维巴坦钠的结晶形式C，其是多晶型纯的或基本上多晶型纯的。
因此，本发明涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C具有粉末X-射线衍射图，其包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射，该方法包括：
(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；
(ii)使(i)中提供的混合物温度升高至至少55℃并且提供正压，
如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源，
由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。
发明详述
下面通过实施例进一步详细描述本发明的不同方面，但不限于此。可以通过一个实施方案或通过组合两个或更多个实施方案来描述本发明的每个方面。
本发明涉及用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C具有粉末X-射线衍射图，其包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射，该方法包括：
(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中该混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；
(ii)使(i)中提供的混合物温度升高至至少55℃并且提供正压，
如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中在混合物中添加钠源，
由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。
该方法的至少步骤(ii)在密闭系统中进行，例如在具有确定反应体积的可密封的容器中。在优选的实施方案中，步骤(ii)在密封的反应容器中进行。如本文所用，术语“密封的反应容器”是指适合于进行本发明的步骤顺序的任何容器。特别地，密封的反应容器允许在步骤(ii)期间密切控制反应条件，特别是温度和压力。然而，密闭的反应容器可以包含另外的入口和/或出口，用于以受控的方式添加或移除材料，例如，如果需要，通过在步骤(ii)中添加惰性气体，以得到期望的正压，和/或通过添加钠源。反应容器也可以用隔膜密封，隔膜可以被刺穿以便添加或移除材料。
当在(ii)中混合物的温度升高至至少55℃并且提供正压时，(i)中提供的混合物具有基于混合物重量的小于2％重量的含水量是必要的。优选地，基于混合物的重量，(i)中提供的混合物的含水量小于1.8％重量，更优选小于1.6％重量，更优选小于1.5％重量，更优选小于1.4％重量，更优选小于1.3％重量，更优选小于1.2％重量，更优选小于1.1％重量，更优选小于1.0％重量，更优选小于0.9％重量，更优选小于0.8％重量，更优选小于0.7％重量，更优选小于0.6％重量，更优选小于0.55％重量。在多种实施方案中，基于混合物的重量，(i)中提供的混合物可以具有0.01％重量至小于2.0％重量，优选0.1％重量至1.5％重量，更优选0.2％重量至0.9％重量，仍然更优选0.3％重量至0.6％重量范围的含水量。通常，通过混合固体形式的阿维巴坦或其盐和溶剂来提供混合物。因此，通常通过选择具有相应含水量的溶剂来提供混合物的含水量。
另外必不可少的是，在步骤(ii)中，在步骤(i)中提供的混合物中提供正压。如本文所用，“提供正压”涉及通过本领域中任何适合的方式相对于提供的步骤(i)中混合物的压力增加步骤(ii)中的压力。存在几种方法以提供所述正压，可以单独使用或组合使用。例如，作为步骤(i)中提供的混合物的温度升高的结果，例如，当温度升高到高于溶剂的沸点时，可以通过溶剂的蒸气压提供正压。也可以通过使用惰性气体加压来提供正压。如果需要，向密封的反应容器中添加钠源也可以提供正压。也可以通过前述方法的组合提供正压。
因此，在优选的实施方案中，在步骤(ii)中加入惰性气体。优选地，向反应体积中，例如向密封的反应容器中加入惰性气体。在更优选的实施方案中，惰性气体的量足以在步骤(ii)中提供正压，例如，在密封的反应容器中。如上所述，这可以通过密封的反应容器的另外的入口来实现。可以使用任何适合的惰性气体，例如，选自氮气和稀有气体的惰性气体。
通常，可以在步骤(i)中以任何压力提供混合物，例如，在0.1巴至5巴的范围的压力。在一个实施方案中，提供的步骤(i)中的混合物的压力可以是约1.00巴的标准大气压。然而，在其它实施方案中，压力可以更低或更高，例如，约0.70、0.80、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.20或1.30巴。关于所述步骤(ii)中提供的正压，其相对于提供的步骤(i)中的混合物的压力是正压，即更高。
在优选的实施方案中，(ii)中的正压是至少5毫巴，优选至少8毫巴，更优选至少10毫巴，还更优选至少15毫巴，还更优选至少20毫巴的正压。(ii)中的正压也可以是至少50毫巴、60毫巴、70毫巴、80毫巴、90毫巴、100毫巴、200毫巴、300毫巴、400毫巴或500毫巴的正压。
在某些实施方案中，(ii)中的绝对压力不大于210巴，优选不大于12巴，更优选不大于8巴，还更优选不大于5巴。例如，当提供的步骤(i)中的混合物的压力为约1.013巴或在0.95巴至1.05巴的范围内时，步骤(ii)中的绝对压力可以为约1.1巴、1.5巴、2.0巴、5巴、7.0巴、11.0巴。
从上文的解释中可以清楚地看出，术语“正压”或超压并不是指反应混合物与系统环境之间的压差，而是指步骤(i)与步骤(ii)之间的反应混合物中的压差，即其中步骤(ii)中的压力相对于步骤(i)增加。换言之，混合物中的绝对压力在步骤(ii)相对步骤(i)中增加。出于解释的目的，如果步骤(i)中混合物中的绝对压力为例如1.00巴，则在步骤(ii)中提供正压或超压将导致步骤(ii)中的混合物中的绝对压力值大于1.00巴，例如1.005巴、1.1巴或2巴。虽然所述压力增加可以通过使用惰性气体加压来实现，但也可以通过任何其它适合的方式或其任何组合来实现。例如，所述压力增加可以通过在步骤(ii)相对步骤(i)中增加密封反应容器中混合物的温度来实现。这在例如实施例2中示例。当通过除加压之外的其它方式实现所述压力增加，例如，通过在步骤(ii)相对步骤(i)中增加密封反应容器中混合物的温度时，使用惰性气体加压是任选的。
在多种实施方案中，在步骤(ii)中，混合物中的压力相对于步骤(i)的压力增加至少5毫巴，优选至少8毫巴，更优选至少10毫巴，还更优选至少15毫巴，仍然更优选至少20毫巴。在其它实施方案中，压力也可以增加至少50毫巴、60毫巴、70毫巴、80毫巴、90毫巴、100毫巴、200毫巴、300毫巴、400毫巴或500毫巴。
在优选的实施方案中，溶剂选自醇、酯、醚、酮、碳酸酯，它们各自具有至少4个碳原子的烷基链；及其混合物。所有这些化合物可以是直链、支链或环状的。例如，可以使用伯醇、仲醇或叔醇。如上所述，溶剂通常具有低于2％重量或更低的含水量，以在混合物中获得如上所述的含水量。
在更优选的实施方案中，溶剂具有4-10个碳原子，优选4-8个碳原子，更优选4-6个碳原子。
在甚至更优选的实施方案中，溶剂选自C4-C6醇、C4-C6酯、C4-C6环醚、直链或环状酮、碳酸酯及其混合物。
在特别优选的实施方案中，溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1,4-二
烷、THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、环己酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯及其混合物。
在另一个特别优选的实施方案中，溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1,4-二
烷、甲基异丁基酮和乙酸乙酯。
必要的是，在步骤(ii)中，步骤(i)中提供的混合物的温度增加到至少55℃。关于在步骤(i)中提供混合物，这可以在低于55℃的任何温度进行，优选在约室温进行。当在步骤(ii)中升高温度时，优选连续升高温度，即在升高温度至至少55℃的过程中避免温度的任何相对降低。
优选地，在(ii)中，温度升高至至少59℃，更优选至至少63℃，还更优选至至少66℃，还更优选至至少70℃，最优选至至少73℃。温度也可以是升高至约75℃、90℃、110℃、120℃或126℃的温度。但是，强烈优选(ii)中的温度低于溶剂的分解温度。
在多种实施方案中，在(ii)中，温度升高至55℃-180℃，优选59℃-150℃，更优选63℃-140℃，仍然更优选66℃-135℃，仍然更优选70℃-130℃，最优选73℃-126℃的温度范围。
在特别的实施方案中，温度在(ii)升高至至少66℃，并且正压是至少5毫巴的正压。在另一个特别的实施方案中，温度在(ii)中升高至至少70℃，并且正压是至少5毫巴的正压。
通常，可以维持升高的温度和/或正压达任意适合的时间量。优选地，维持升高的温度和正压直至完成阿维巴坦钠的形式C的形成。确切的时间量取决于温度和压力条件和/或混合物中原料的浓度。在特别的实施方案中，(ii)中升高的温度和正压维持至少2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟或20分钟。虽然升高的温度和正压可以维持几小时乃至高达24小时或更长，但优选的是(ii)中升高的温度和正压维持不超过180分钟，优选不超过120分钟，更优选不超过60分钟，还更优选不超过50分钟，还更优选不超过45分钟，最优选不超过40分钟。出于经济原因，建议维持升高的温度和正压达最小的时间量。
在特别的实施方案中，将ii)中升高的温度和正压维持2-50分钟，优选5-45分钟，更优选10-40分钟，还更优选15-40分钟，最优选20-40分钟。
关于阿维巴坦原料，本发明的方法提供了高度的灵活性。一方面，可以使用其游离酸形式的阿维巴坦。另一方面，阿维巴坦可以以盐的形式使用，例如阿维巴坦钠或非钠盐，例如阿维巴坦四丁基铵。虽然本发明的一般概念适用于所有形式的阿维巴坦，但显然在使用阿维巴坦的非钠形式的情况下，需要向混合物中添加适合的钠源。
阿维巴坦或其盐可以在步骤(i)中以任何适合的物理形式提供，例如，结晶形式、无定形形式或其混合物。在优选的实施方案中，以结晶形式提供阿维巴坦或其盐。
在本发明的一个方面，(i)中提供的混合物是包含溶剂和阿维巴坦钠(优选为结晶形式)的混合物。阿维巴坦已经以其钠盐的形式存在，没有必要在这方面添加钠源。例如，可以使用WO 2011/042560 A1中公开的阿维巴坦钠的多晶型物。因此，在(i)中的混合物中提供的阿维巴坦的形式可以是阿维巴坦钠的任何结晶形式“A”，“B”，“D”或“E”或其组合。例如，(i)中提供的混合物可以是结晶阿维巴坦钠在溶剂中的悬浮液。在该方面的优选实施方案中，步骤(i)提供包含阿维他坦的结晶形式“A”和溶剂的悬浮液，其中该混合物具有基于混合物重量的低于0.9％重量的含水量，优选低于0.7％重量。
在本发明的另一个方面，(i)中提供的混合物是包含溶剂和阿维巴坦的非钠化合物(例如阿维巴坦四丁基铵或阿维巴坦游离酸)的混合物。在这种情况下，以及对于其它阿维巴坦的非钠盐，需要在步骤(i)和/或(ii)中，优选在步骤(ii)中向混合物中添加适合的钠源。在优选的实施方案中，当混合物达到至少55℃，优选至少70℃的升高温度和正压时，在步骤(ii)中向混合物中添加钠源。添加钠源不应使混合物的水浓度超过2％重量，优选不高于1.5％重量，更优选不高于1.3％重量，甚至更优选不高于0.7％重量，基于混合物重量。钠盐的添加可以通过单部分添加或通过以较小的部分添加来进行，例如，历经预定的时间期限滴加，优选在2分钟-40分钟的范围，例如，历经约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或30分钟时间期限。在完全加入钠源后，优选维持升高的温度和正压至少约5分钟，例如约5-40分钟。
关于钠源，所述钠源优选包含一种或多种碱性钠盐。在优选的实施方案中，碱性钠盐是2-乙基己酸钠。在甚至更优选的实施方案中，钠源是2-乙基己酸盐在THF中的溶液。在优选的实施方案中，如上定义的阿维巴坦的游离酸或阿维巴坦盐，优选四丁基铵盐与钠源的摩尔比范围为1:0.9-1:3，优选1:1-1:2，更优选其中摩尔比为约1:2。在另一个优选的实施方案中，如上定义的阿维巴坦的游离酸或者阿维巴坦的盐，优选四丁基铵盐与钠源的重量比范围为1:0.9-1:3，优选1:1-1:2，更优选其中重量比为约1:2。
在该方面的优选实施方案中，(i)中提供的阿维巴坦或其盐是阿维巴坦的盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基。优选地，阳离子M+是四丁基铵。
在本发明该方面的特别优选的实施方案中，(i)中提供的混合物是包含阿维巴坦四丁基铵和溶剂的溶液，或者包含阿维巴坦游离酸和溶剂的悬浮液。在该实施方案中，优选在步骤(ii)中向混合物中添加钠源，例如2-乙基己酸钠溶液，优选当混合物达到至少55℃，优选至少70℃的升高温度时。还优选滴加钠源，优选历经约2分钟-30分钟的时间，优选历经约5分钟-10分钟的时间，并且在(ii)中维持升高的温度和正压总计约10-50分钟。还优选加入钠源不会使混合物的含水量增加到高于2.0％重量，更优选不高于1.5％重量，还更优选不高于1.3％重量，甚至更优选不高于0.7％重量，基于混合物重量。例如，可以相应地选择(i)中提供的混合物的钠源和溶剂的含水量。
在该方面的另一个优选实施方案中，(i)中提供的阿维巴坦或其盐是阿维巴坦游离酸。优选地，阿维巴坦的游离酸为结晶形式，其特征在于具有PXRD，当用具有波长为0.15419nm的CuKα1,2辐射测量时，其包含在(9.6±0.2)°、(11.1±0.2)°和(17.4±0.2)°的2θ角处的反射。
在本发明上述方面的某些情况下，例如用于改善阿维巴坦形式C的纯度和产率的目的，包括以下可能是有用的：(i)阿维巴坦或其盐用(i)中通常使用但具有至少2％重量的含水量的相同类型的溶剂的预处理步骤，然后将混合物的含水量降至基于混合物的总重量的低于2％重量的值或降至如上文所定义的任何较低值。
因此，在一个实施方案中，步骤(i)
提供混合物，优选悬浮液，其包含结晶形式“B”和/或“D”形式的阿维巴坦钠和具有含水量为至少2％重量，优选大于5％重量的溶剂，
将混合物温育优选至少6小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，最优选至少20小时，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
在另一个实施方案中，步骤(i)
提供混合物，优选悬浮液，其包含阿维巴坦游离酸和具有含水量为至少2％重量，优选大于5％重量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
同样在该实施方案中，包括前述实施方案中公开的预处理。但是，在这种情况下，原料是阿维巴坦的游离酸，需要包括加入适合的钠源。在这种情况下，在降低混合物的含水量之前的温育步骤是任选的。如果包括，温育可以短至0.5分钟、1分钟或2分钟。例如，温育可以进行5分钟、12小时或24小时。
在另一个实施方案中，步骤(i)
提供混合物，优选溶液，其包含阿维巴坦盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基；和具有含水量至少为2％重量，优选大于5％重量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
同样在该实施方案中，包括前述实施方案中公开的预处理。在这种情况下，原料是阿维巴坦的非钠盐，需要包括添加适合的钠源。优选地，阳离子M+是四丁基铵。在这种情况下，在降低含水量之前的温育步骤是任选的。如果包括，温育可以短至0.5分钟、1分钟或2分钟。例如，温育可以进行5分钟、12小时或24小时。
以下涉及预处理步骤和/或混合物的含水量的降低的解释同样适用于上文所述的任何相应的实施方案，其包括这些特征中的一个或多个。
关于阿维巴坦或其盐用(i)中通常使用但具有至少2％重量(例如大于5％重量)的含水量的相同类型的溶剂的预处理步骤，优选的是，具有含水量为至少2％重量的溶剂具有2％重量-12％重量，更优选3％重量-10％重量，还更优选5％重量-8％重量的含水量。优选地，所述阿维巴坦或其盐用(i)中通常使用但具有至少2％重量含水量的相同类型的溶剂的预处理步骤在约室温进行。如本文所用，表述“相同类型的溶剂”是指溶剂是相同的化合物并且仅在它们各自的含水量方面不同。
关于降低混合物的含水量，可以使用本领域技术人员已知的任何方法降低含水量，例如添加具有适当降低的含水量的溶剂，膜技术例如反渗透，化学吸附或吸附在干燥剂例如分子筛上。优选地，通过添加具有适当降低的含水量的溶剂来降低含水量，优选通过添加具有含水量低于0.2％重量，更优选低于0.1％重量的溶剂，最优选通过添加干溶剂。优选地，具有适当降低的含水量的溶剂也是与(i)中通常使用的溶剂相同类型的溶剂，类似于具有含水量为至少2％重量的溶剂。具有含水量适当降低的溶剂以足够的量加入，以便在步骤(ii)中提供混合物的最终含水量低于2％重量，优选低于0.9％重量，更优选低于0.7％重量，基于混合物的总重量。
作为通过稀释降低混合物含水量的方法的替代选择，可以使用任何其它有用的方法。例如，可以从混合物中分离在与含水量至少为2％重量的溶剂一起温育期间形成的沉淀物并且重悬浮在含水量低于2％重量，优选低于0.9％重量，更优选低于0.7％重量的溶剂中，基于重悬浮溶剂的重量。
通常，优选(i)中提供的混合物中的阿维巴坦或其盐的浓度范围为3g/L-50g/L，优选5g/L-30g/L。在优选的实施方案中，浓度为约10g/L、15g/L或30g/L。
在高度优选的实施方案中，本发明的方法产生阿维巴坦钠的结晶形式C，其为多晶型纯的或基本上多晶型纯的，即其不含或基本上不含任何其它物理形式，特别是不含或基本上不含如WO 2011/042560 A1中所述的阿维巴坦钠的形式A、B、D和E。
从上述本发明方法的描述中可以明显看出，多晶型物C形式的阿维巴坦钠优选以在溶剂中的悬浮液形式获得。因此，本发明的方法还可以包含在步骤(ii)后进行的进一步的步骤。在优选的实施方案中，该方法包括进一步的步骤
(iii)冷却步骤(ii)中得到的混合物。
优选地，将混合物冷却至低于25℃的温度，优选冷却至10-20℃范围的温度。
在步骤(ii)或(iii)后，该方法还可以包括进一步的步骤
(iv)从(ii)或(iii)中得到的混合物中分离阿维巴坦的多晶型物C。
优选地，(iv)中的分离包括过滤。在特别的实施方案中，过滤包括在相对湿度低于63％的气态气氛下过滤。过滤可以包括使用压力玻璃料/过滤器。
另外，(iv)中的分离可以进一步包括在过滤后干燥，例如，在真空干燥烘箱中干燥。
通常，本发明方法的一个或多个步骤可以在搅动下进行。优选地，步骤(i)、步骤(ii)、预处理步骤、降低含水量、添加钠源和/或将混合物维持在升高的温度和正压的一个或多个可以在搅动下进行。
本发明还涉及根据本发明方法获得的阿维巴坦钠的结晶形式C，其优选为多晶型纯的或基本上多晶型纯的。本发明进一步涉及包含根据本发明的方法获得的阿维巴坦钠的结晶形式C的药物组合物及其在药物和/或治疗方法中的用途，如PCT/EP2016/068925中详述的。
定义
除非另外说明，否则文中所用的术语具有下述含义：
如文中所用，术语“阿维巴坦”指[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基]氢硫酸酯(可由根据文中式(I)的化学结构表示)或其盐，。
如文中所用，术语“室温”指15-35℃，优选20-30℃的温度范围，例如约25℃的温度。
对于粉末X-射线衍射，文中所用的术语“反射”是指X-射线衍射图中的峰，其由固体物质中原子的平行面散射的X-射线的相长干涉在某些衍射角(布拉格角)处引起，所述原子以长程位置有序以有序且重复的方式分布。所述固体物质归类为结晶物质，而将无定型物质定义为固体物质，其缺乏长程有序，并且仅显示短程有序，因此产生宽散射。根据文献，长程有序例如延伸跨过大约103-1020个原子，而短程有序是仅跨过几个原子(参见VitalijK.Pecharsky和Peter Y.Zavalij的“Fundamentals of Powder Diffraction andStructural Characterization of Materials”，Kluwer Academic Publishers，2003，第3页)。
如本文所用，当提及阿维巴坦钠的结晶形式C时的“基本上多晶型纯的”是指基于阿维巴坦的重量，如此产生的阿维巴坦的形式包含低于约20％，优选低于约10％，更优选低于约5％，甚至更优选低于约3％，并且最优选低于约1％重量的阿维巴坦钠的任何其它物理形式。
如本文所用，术语“物理形式”是指物质的任何结晶或无定形相。
如本文所用，术语“形式C”或“结晶形式C”是指PCT/EP2016/068925中公开的阿维巴坦钠的结晶形式。形式C可以通过制药工业领域众所周知的表征固体的分析方法来表征。这些方法包括但不限于粉末X-射线衍射(PXRD)、傅里叶变换红外(FTIR)光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和重量水分吸附(GMS)。形式C可以通过上述方法之一或通过组合它们中的两种或更多种来表征。阿维巴坦钠的结晶形式C的特征在于具有粉末X-射线衍射图，当在室温用具有波长为0.15419nm的Cu-Kα1,2辐射测量时，其包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射。可选择的或另外，阿维巴坦钠的结晶形式C的特征在于具有傅里叶变换红外光谱，当在室温用金刚石ATR池测量时，其包含在波数为(3459±2)cm-1、(1690±2)cm-1、(1287±2)cm-1、(1247±2)cm-1和(690±2)cm-1处的峰。
如本文所用，术语“形式A”或“结晶形式A”是指WO 2011/042560A1中公开的结晶的阿维巴坦钠一水合物，其特征在于当用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(8.5±0.2)°、(15.3±0.2)°和(16.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
如本文所用，术语“形式B”或“结晶形式B”是指WO 2011/042560A1中公开的阿维巴坦钠的结晶形式，其特征在于当用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(13.0±0.2)°、(16.5±0.2)°和(17.2±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
如本文所用，术语“形式D”或“结晶形式D”是指WO 2011/042560A1中公开的阿维巴坦钠的结晶形式，其特征在于当用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(16.2±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.8±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
如本文所用，术语“形式E”或“结晶形式E”是指WO 2011/042560A1中公开的阿维巴坦钠的结晶形式，其特征在于当用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(13.7±0.2)°、(15.0±0.2)°和(15.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
如本文所用，“结晶的阿维巴坦游离酸”的特征在于，当用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(9.6±0.2)°、(11.1±0.2)°和(17.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
如本文所用，术语“约”是指指定值或范围的5％内，更通常1％内，并且最通常0.5％内。
如本文所用，涉及阿维巴坦时，术语“分离的”相应于从形成其的反应混合物中物理分离的阿维巴坦。
如本文所用，术语“搅动(agitation)”涉及相对于溶液或悬浮液的另一种宏观成分，由外界诱导的溶液或悬浮液的宏观成分的任何运动。如本文所用，术语“机械搅动”涉及相对于溶液的另一种宏观成分，通过装置例如振动或搅拌或超声而由外界诱导的溶液或悬浮液的宏观成分的任何运动。如本文所用，术语“搅拌(stirring)”涉及相对于溶液或悬浮液的另一种宏观成分，通过搅拌装置而由外界诱导的溶液或悬浮液的宏观成分的任何运动。
如本文所用，术语“含水量”和“水浓度”可互换使用，并且指物质中含有的水的量，例如在溶剂或混合物例如悬浮液或溶液中含有的水的量。含水量可以通过本领域已知的任何方法测定，例如通过Karl Fischer(KF)滴定。通常，将含水量定义占总重量的％重量。
如本文所用，术语“悬浮液”包括包含固相和液相的混合物。然而，代表固相的化合物总量的至少一部分可以以溶解形式存在于液相中。例如，基于形成固相的化合物的总重量，约1％、10％、30％或50％重量可以溶解在液相中。
本发明通过下列如相应从属和参考文献所示的实施方案和实施方案的组合进一步示例。
1.用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C形式的阿维巴坦钠具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的粉末X-射线衍射图，该方法包括下列步骤：
(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；
(ii)使(i)中提供的混合物的温度升高至至少55℃并且提供正压；
如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中向混合物中添加钠源，
由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠。
2.根据实施方案1的方法，其中(ii)在密封的反应容器中进行。
3.根据上述实施方案任一项的方法，其中(i)中的混合物具有基于混合物重量的低于1.5％重量、优选低于1.3％重量、更优选低于0.7％重量、最优选低于0.6％重量的含水量。
4.根据上述实施方案任一项的方法，其中溶剂选自醇、酯、醚、酮、碳酸酯，它们各自具有至少4个碳原子的烷基链，及其混合物。
5.根据上述实施方案任一项的方法，其中溶剂具有4-10个碳原子，优选4-8个碳原子，更优选4-6个碳原子。
6.根据上述实施方案任一项的方法，其中溶剂选自C4-C6醇、C4-C6酯、C4-C6环醚、直链或环状酮、碳酸酯及其混合物。
7.根据上述实施方案任一项的方法，其中溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1,4-二
烷、THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、环己酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯。
8.根据上述实施方案任一项的方法，其中溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1,4-二
烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯。
9.根据上述实施方案任一项的方法，其中(ii)中的正压是至少5毫巴，优选至少8毫巴，更优选至少10毫巴，还更优选至少15毫巴，还更优选至少20毫巴的正压。
10.根据上述实施方案任一项的方法，其中正压通过使用惰性气体加压、使用的溶剂的蒸气压或其混合物产生。
11.根据上述实施方案任一项的方法，其中(ii)中的绝对压力不超过210巴，优选不超过12巴，更优选不超过8巴，还更优选不超过5巴。
12.根据实施方案2-11任一项的方法，其中在(ii)中向密封的反应容器中加入惰性气体。
13.根据上述实施方案的方法，其中惰性气体选自氮气和稀有气体。
14.根据实施方案12-13任一项的方法，其中惰性气体的量足以提供密封的反应容器中的正压。
15.根据上述实施方案任一项的方法，其中在(ii)中，温度连续升高。
16.根据上述实施方案任一项的方法，其中在(ii)中，温度升高至至少59℃，优选至少63℃，更优选至少66℃，还更优选至少70℃，最优选至少73℃。
17.根据上述实施方案任一项的方法，其中在(ii)中，温度不高于溶剂的分解温度。
18.根据上述实施方案任一项的方法，其中在(ii)中，温度升高至55℃-180℃，优选59℃-150℃，更优选63℃-140℃，还更优选66℃-135℃，还更优选70℃-130℃，最优选73℃-126℃范围的温度。
19.根据上述实施方案任一项的方法，其中在(ii)中，温度升高至至少66℃，并且正压是至少5毫巴的正压，优选其中在(ii)中，温度升高至至少70℃，并且正压是至少5毫巴的正压。
20.根据上述实施方案任一项的方法，其中将(ii)中的升高的温度和正压维持至少2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟或20分钟。
21.根据上述实施方案任一项的方法，其中将(ii)中的升高的温度和正压维持不超过180分钟，优选不超过120分钟，更优选不超过60分钟，还更优选不超过50分钟，还更优选不超过45分钟，最优选不超过40分钟。
22.根据上述实施方案任一项的方法，其中将(ii)中的升高的温度和正压维持2-50分钟，优选5-45分钟，更优选10-40分钟，还更优选15-40分钟，最优选20-40分钟。
23.根据上述实施方案任一项的方法，其中(i)中提供的混合物包含结晶形式、无定形形式或其混合物形式的阿维巴坦或其盐，优选结晶形式。
24.根据上述实施方案任一项的方法，其中(i)中提供的阿维巴坦或其盐是阿维巴坦钠。
25.根据上述实施方案任一项的方法，其中(i)中提供的混合物是包含溶剂和如下形式的阿维巴坦钠的混合物：当在室温使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°、(17.1±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“A”；具有包含在(13.0±0.2)°、(16.5±0.2)°、(17.2±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“B”；具有包含在(16.2±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.8±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“D”；或具有包含在(13.7±0.2)°、(15.0±0.2)°和(15.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“E”，或其混合物，优选结晶形式“A”。
26.根据实施方案1-23任一项的方法，其中(i)中提供的阿维巴坦或其盐是阿维巴坦的盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基。
27.根据上述实施方案的方法，其中在步骤(ii)中向混合物中添加钠源。
28.根据实施方案26-27任一项的方法，其中当混合物达到至少55℃、优选至少70℃的升高的温度时，在步骤(ii)中向混合物中添加钠源。
29.根据实施方案26-28任一项的方法，其中滴加钠源。
30.根据实施方案26-29任一项的方法，其中历经约2分钟-30分钟的时间，优选历经约5分钟-10分钟的时间添加钠源，并且其中将(ii)中的升高的温度和正压维持总计约10-50分钟。
31.根据实施方案1-25任一项的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含结晶形式“B”和/或“D”形式的阿维巴坦钠和具有至少2％重量、优选大于5％重量的含水量的溶剂，
温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
32.根据实施方案1-23任一项的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含阿维巴坦游离酸和具有至少2％重量、优选大于5％重量的含水量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
33.根据上述实施方案的方法，其中阿维巴坦的游离酸是结晶形式，其特征在于当使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(9.6±0.2)°、(11.1±0.2)°和(17.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD。
34.根据实施方案1-23任一项的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含阿维巴坦盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基；和具有至少2％重量、优选大于5％重量的含水量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量，优选低于0.7％重量。
35.根据实施方案26-30或34任一项的方法，其中阳离子M+是四丁基铵。
36.根据实施方案31-35任一项的方法，其中具有至少2％重量的含水量的溶剂是如实施方案4-8任一项中所定义的。
37.根据实施方案31-36任一项的方法，其中通过添加具有适当降低的含水量的溶剂，优选通过添加具有低于0.2％重量，更优选低于0.1％重量的含水量的溶剂，最优选通过添加干燥溶剂来降低混合物的含水量。
38.根据上述实施方案任一项的方法，其中钠源包括一种或多种碱性钠盐。
39.根据上述实施方案任一项的方法，其中一种或多种碱性钠盐是2-乙基己酸钠，优选其中钠源是2-乙基己酸钠的溶液。
40.根据上述实施方案任一项的方法，其中阿维巴坦游离酸或阿维巴坦盐与钠源的摩尔比范围为1:0.9-1:3，优选1:1-1:2，更优选其中摩尔比为约1:2。
41.根据上述实施方案任一项的方法，其中(i)中提供的混合物中阿维巴坦或其盐的浓度在3g/L-50g/L，优选5g/L-30g/L的范围。
42.根据上述实施方案任一项的方法，还包括以下步骤：
(iii)冷却步骤(ii)中得到的混合物。
43.根据上述实施方案的方法，其中将混合物冷却至低于25℃的温度，优选冷却至10-20℃范围的温度。
44.根据上述实施方案任一项的方法，还包括在步骤(ii)或(iii)后以下的步骤：
(iv)从(ii)或(iii)中得到的混合物中分离阿维巴坦的多晶型物C。
45.根据上述实施方案任一项的方法，其中(iv)中的分离包括过滤。
46.根据上述实施方案任一项的方法，其中过滤包括在具有低于63％的相对湿度的气态气氛下过滤。
47.根据实施方案45-46任一项的方法，其中过滤包括使用压力玻璃料/过滤器。
48.根据实施方案45-47任一项的方法，其中(iv)中的分离还包括过滤后干燥，例如在真空干燥烘箱中。
以下实施例示例本发明，但并不旨在限制所附权利要求中所述的本发明的范围。
实施例
实施例1：阿维巴坦钠(AVIB.Na)-多晶型物C的合成方法：
在表1中，列出了将AVIB.Na形式A转化成形式C的多种试验条件。在所有条件下，获得基本上纯的AVIB.Na形式C。
以下方法详细描述了条目1中列出的反应：
在配备有磁搅拌器的高压反应器，将AVIB.Na的一水合物(多晶型物A，100mg，0.33mmol)悬浮在干iBuOH(10mL，10g/L)中。将高压反应器密封，置于EasyMax反应器(Mettler Toledo：EasyMax 102 Advanced Synthesis Workstation)中，并且将混合物加热30分钟(外部加热(Tj)＝130℃；最高内部反应温度(Tr)＝126℃，最大超压：1.0巴)。然后将悬浮液快速冷却至室温并且通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到73％纯的AVIB.Na-多晶型物C。形式C的形成通过当在20-30℃的温度范围用具有波长为0.15419nm的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2θ角处的反射的粉末X-射线衍射(PXRD)证实。
表1：用于形成AVIB.Na的多晶型物C的多种条件：
a：使用N2-气体产生超压；b：未测定产率。
实施例2：用于合成AVIB.Na-多晶型物C的无高压反应器方法：
在配备磁搅拌器和连接压力计的玻璃容器中，将AVIB.Na的一水合物(多晶型物A，100mg，0.33mmol)悬浮于干iBuOH(10mL，10g/L)中。将小瓶密封，置于EasyMax反应器中，并且将混合物加热30分钟(Tj＝78℃；最大Tr＝75℃；测量8毫巴的超压)。然后将悬浮液快速冷却至室温并且通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到纯的AVIB.Na-多晶型物C。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的粉末X-射线衍射(PXRD)证实。
实施例3：用于合成AVIB.Na-多晶型物C的放大方法：
在具有机械锚式搅拌器的高压反应器中，将AVIB.Na的一水合物(多晶型物A；36.3g，0.119mol)悬浮于干iBuOH(1.2L，30g/L)中。密封高压反应器，并且在搅拌下将混合物加热30分钟(Tj＝130℃；最大Tr＝119℃，最大超压：0.5巴)。在45分钟内将反应混合物冷却至20℃后，打开高压反应器，并且将白色悬浮液转移到压力过滤器中。高压反应器用200mL干iBuOH冲洗。获得AVIB.Na的纯多晶型物C(33.3g)(纯度：98.3％+0.5％iBuOH；产率：96％)。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD证实。
实施例4：由多晶型物B/D制备AVIB.Na多晶型物C：
在配备磁搅拌器的高压反应器中，将AVIB.Na(多晶型物D，200mg，0.70mmol)悬浮于iBuOH(6.25wt％H2O，2mL，100g/L)中，并且将反应在室温在大气压下搅拌24小时。然后向悬浮液中加入干iBuOH(20mL)，并且使用KF-库仑计测定水浓度(低于0.6wt％H2O)。密封高压反应器，并且将反应在搅拌下加热30分钟(Tj＝130℃；最大Tr＝126℃，最高超压：1.0巴)。然后将悬浮液快速冷却至室温并且通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到AVIB.Na多晶型物C，59％产率。形式C的形成通过包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD证实。
实施例5：由AVIB.游离制备AVIB.Na多晶型物C：
向配备磁搅拌器的高压反应器中加入阿维巴坦游离酸(AVIB.游离(例如，根据EP16185913.7中公开的方法制备)；200mg，0.75mmol，1.0当量)和iBuOH(6.25wt％H2O，2mL，100g/L)，然后向反应中滴加新鲜制备的2-乙基己酸钠溶液(SEH，1.0mL，1.7mmol，1.7M，2.3当量)，并且将悬浮液在室温在大气压下搅拌5分钟。然后，加入干iBuOH(36mL)并且通过KF-库仑计测定水浓度(低于0.6wt％H2O)。密封高压反应器，并且用N2-气产生5.5巴的超压。将反应在搅拌下加热30分钟(Tj＝78℃；最高Tr＝75℃，最高超压：6.0巴)。然后将悬浮液快速冷却至室温，并且通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到AVIB.Na多晶型物C，54％产率。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD来证实。
实施例6：由AVIB.TBA制备AVIB.Na多晶型物C：
选择1：高压反应器方法：
向配备磁搅拌器的50mL高压反应器中加入阿维巴坦四丁基铵盐(AVIB.TBA；400mg，0.79mmol，1.0当量)和iBuOH(6.25wt％H2O，2mL，200g/L)，然后向溶液中滴加新鲜制备的SEH溶液(1.0mL，1.7mmol，1.7M，2.1当量)，并且将所得悬浮液在室温在大气压下搅拌5分钟。然后，加入干iBuOH(36mL)并且通过KF-电量计测定水浓度(低于0.6wt％H2O)。密封高压反应器，并且用N2-气产生5.5巴的超压。将反应在搅拌下加热30分钟(Tj＝78℃；最高Tr＝75℃，最高超压：6.0巴)。然后将悬浮液快速冷却至室温，并且通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到AVIB.Na多晶型物C，49％产率。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD来证实。
选择2：无高压反应器的方法：
在配备有磁搅拌器的玻璃容器中，将阿维巴坦四丁基铵盐(AVIB.TBA，394mg，0.78mmol，1.0当量))溶于干iBuOH(10mL，40g/L)中。将反应容器用隔膜密封，置于EasyMax反应器中，并且将混合物加热至78℃(Tj)并且搅拌8分钟，然后将新鲜制备的SEH溶液(1.0mL，1.7mmol，1.7M，2.1当量)历经6分钟通过隔膜逐滴加入(没有连接减压阀)。立即形成白色悬浮液，并且将混合物在该温度保持30分钟(Tj＝78℃；最高Tr＝75℃)，然后将其快速冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用少量干iBuOH洗涤并且高真空干燥，得到纯的AVIB.Na-多晶型物C，54％产率。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD来证实。
选择3：放大反应：
对于该试验，由44.3mL 2-乙基己酸，22.1g NaOH和100mL THF制备2-乙基己酸钠溶液。
在配备机械锚式搅拌器、入口温度传感器和滴液漏斗的10L Schmizo反应器中，在搅拌(180rpm)下将AVIB.TBA(133.2g，262.8mmol，1.0当量)溶于干iBuOH(6.70L，≥99％)中。将反应器密封(隔膜)，在滴液漏斗中加入2-乙基己酸钠并且也密封。将反应加热至80℃(＝Tj)并且在该温度(Tr＝74℃)继续搅拌45分钟。接下来，历经30分钟向反应混合物中滴加2-乙基己酸钠的THF溶液并且继续再搅拌20分钟。将所得悬浮液历经1.75小时冷却至10℃(＝Tr；Tj＝0℃)并且通过过滤收集白色固体，用干iBuOH(2×150mL)洗涤并且在真空干燥，得到38.2g纯AVIB.Na多晶型物C(51％)。形式C的形成通过具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD来证实。
实施例7：通用方法
SEH-溶液的制备(除非有不同描述)：
向配备磁搅拌器的50mL烧瓶中加入NaOH(1.45mL，50wt％，27.6mmol，1.0当量)和THF(10mL)并且冷却至0℃。向混合物中滴加2-乙基己酸(4.85mL，30.9mmol，1.1当量)，并且使溶液温至室温并且继续搅拌5小时。
PXRD：
粉末X-射线衍射(PXRD)使用PANalytical X’Pert PRO衍射仪进行，该衍射仪配备有透射几何学的θ/θ耦合测角仪，Cu-Kα1,2辐射(波长0.15419nm)与聚焦镜和固态PIXcel检测器。记录衍射图，在45kV的管电压和40mA的管电流下，在环境温度，在2°-40°2-θ的角范围内应用0.013°2-θ的步长，每步40秒(255个通道)。2-θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。因此，在标准条件下，在大多数X-射线衍射仪上，例如，在6.5°2-θ处出现的基本上纯的形式C的衍射峰可以出现在6.3与6.7°2-θ之间。
含水量：
用配备有Metrohm 703 Ti Stand搅拌器(速度：4)和隔膜的Metrohm 831 KF库仑计测定含水量。当使用Hydranal Coulomat AK试剂时，调节60秒的提取时间。
Claims (13)
1.用于制备多晶型物C形式的阿维巴坦钠的方法，当在20-30℃范围的温度使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，所述多晶型物C形式的阿维巴坦钠具有包含在(6.5±0.2)°、(14.4±0.2)°、(15.5±0.2)°、(18.0±0.2)°和(19.3±0.2)°的2-θ角处的反射的粉末X-射线衍射图，该方法包括下列步骤：
(i)提供包含阿维巴坦或其盐和溶剂的混合物，其中混合物具有基于混合物重量的低于2％重量的含水量；
(ii)使(i)中提供的混合物的温度升高至至少55℃并且相对于步骤(i)升高压力；
如果(i)中提供的阿维巴坦的形式不是阿维巴坦钠，则在步骤(i)和/或(ii)中向混合物中添加钠源，
由此得到多晶型物C形式的阿维巴坦钠，
其中溶剂选自异丁醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、环己酮和1,4-二
烷。
2.根据权利要求1的方法，其中(i)中的混合物具有基于混合物重量的低于1.5％重量的含水量。
3.根据上述权利要求任一项的方法，其中(ii)中的压力升高至少5毫巴。
4.根据权利要求1的方法，其中在(ii)中，温度升高至至少59℃。
5.根据权利要求1的方法，其中在(ii)中，温度升高至55℃-180℃范围的温度。
6.根据权利要求1的方法，其中(i)中提供的混合物包含结晶形式、无定形形式或其混合物形式的阿维巴坦或其盐。
7.根据权利要求6的方法，其中(i)中提供的混合物包含结晶形式的阿维巴坦或其盐。
8.根据权利要求1和7任一项的方法，其中(i)中提供的混合物是包含溶剂和如下形式的阿维巴坦钠的混合物：当在室温使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时，具有包含在(8.5±0.2)°、(16.4±0.2)°、(17.1±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“A”；具有包含在(13.0±0.2)°、(16.5±0.2)°、(17.2±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“B”；具有包含在(16.2±0.2)°、(17.4±0.2)°、(17.8±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“D”；或具有包含在(13.7±0.2)°、(15.0±0.2)°和(15.4±0.2)°的2-θ角处的反射的PXRD的结晶形式“E”，或其混合物。
9.根据权利要求1的方法，其中(i)中提供的阿维巴坦或其盐是阿维巴坦盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含结晶形式“B”和/或“D”形式的阿维巴坦钠和具有至少2％重量的含水量的溶剂，
温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含阿维巴坦游离酸和具有至少2％重量的含水量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)
提供混合物，其包含阿维巴坦盐，其中阴离子是式(X)化合物，
并且阳离子是M+，其中M+是N+RR’R”R’”，并且其中R、R’、R”和R’”各自独立地选自氢和具有1-6个碳原子的烷基；和具有至少2％重量的含水量的溶剂，
添加适合的钠源，
任选温育混合物，并且
随后将混合物的含水量降至基于混合物重量的低于0.9％重量。
13.根据权利要求1、11和12任一项的方法，其中钠源包括一种或多种碱性钠盐。
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