KR20190115044A - 아비박탐 소듐의 결정질 형태 c의 제조 방법 - Google Patents

아비박탐 소듐의 결정질 형태 c의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190115044A
KR20190115044A KR1020197025845A KR20197025845A KR20190115044A KR 20190115044 A KR20190115044 A KR 20190115044A KR 1020197025845 A KR1020197025845 A KR 1020197025845A KR 20197025845 A KR20197025845 A KR 20197025845A KR 20190115044 A KR20190115044 A KR 20190115044A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixture
weight
sodium
avibactam
solvent
Prior art date
Application number
KR1020197025845A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102581867B1 (ko
Inventor
미하엘 피셔
페로니카 베르너
안드레아스 레히너
브리기테 슈타글
Original Assignee
산도즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산도즈 아게 filed Critical 산도즈 아게
Publication of KR20190115044A publication Critical patent/KR20190115044A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102581867B1 publication Critical patent/KR102581867B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐의 제조 방법으로서, (i) 아비박탐 또는 그의 염 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 단계; (ii) (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 양압을 제공하는 단계를 포함하고; (i)에서 제공된 아비박탐의 형태가 아비박탐 소듐이 아니라면, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합물에 소듐 공급원을 첨가함으로써; 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐을 수득하는 방법에 관한 것이다.

Description

아비박탐 소듐의 결정질 형태 C의 제조 방법
본 발명은 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 제조된 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C 뿐만 아니라 1종 이상의 항박테리아제와 조합하여 그를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 적어도 1종의 항박테리아제는 베타-락탐 항생제인 제약 조성물에 관한 것이다.
IUPAC 명칭 [(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일] 히드로겐 술페이트를 갖는 화학식 (I)의 아비박탐은, 임상적으로 적절한 용량에서 그 자체로는 항박테리아 활성을 갖지 않는 것으로 보고된 비-베타-락탐 베타-락타마제 억제제이다.
Figure pct00001
그러나, 아비박탐은 베타-락탐 항생제를 베타 락타마제 효소에 의한 분해로부터 보호하며, 따라서 베타-락탐 항생제의 항박테리아 활성을 유지한다. 따라서, 이는 베타-락탐 항생제와 함께 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
WO 2011/042560 A1은 아비박탐 소듐의 결정질 형태에 관한 것이다. 예를 들어, WO 2011/042560 A1에는 무수 형태 B 및 D 뿐만 아니라 수화 형태 A 및 E가 개시되어 있다. 추가로, 상기 출원에 따르면 (제3면, 제6행 내지 제7행) "형태 C"로 지정된 제5 형태가, 단지 형태 A와의 혼합물로서 관찰된 바 있다. 구체적으로, "형태 C는 순수한 형태로는 단리되지 않으며, 1종 이상의 다른 형태, 특히 형태 A와의 혼합물로 수득된다"고 WO 2011/042560 A1에 명시적으로 언급되어 있다 (제12면, 제5행-제7행). 그러나, 상기 출원은 임의의 이러한 혼합물을 제조하는 방법 또는 상기 형태 C를 수득하는 방법에 대해서는 어떠한 교시도 제공하지 않는다.
추가로, WO 2014/135930 A1에 분말 X선 회절에 의해 특징화되는 아비박탐 소듐의 결정질 형태가 개시되어 있다. 상기 출원의 제6면에 제공된 피크 목록 및 도 1에 나타내어진 상응하는 분말 X선 회절도에 따르면 이러한 고체는 적어도 WO 2011/042560 A1에 기재된 바와 같은 형태 B 및 형태 D를 포함하는 혼합물로 규정될 수 있으며, 한편 형태 C는 존재하지 않는다.
PCT/EP2016/068925는, 특히 다형체적으로 순수하거나 또는 다형체적으로 본질적으로 순수한 형태의 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C 뿐만 아니라 그의 산업적으로 적용가능하고 신뢰할 수 있으며 강건한 제조 방법 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 문헌은 아비박탐 소듐의 다형체적으로 순수한 형태 C의 신뢰할 수 있는 제조 및 단리에 대한 최초 개시내용에 해당한다. 무수 형태 C는 다형체적으로 안정하며, 즉, 이는 주위 조건 뿐만 아니라 제약 조성물 예컨대 고체 제약 투여 형태의 제조에서 발생하는 조건 둘 다에서 다른 결정질 형태로 전환되지 않는다. 추가로, 결정질 형태 C는 수분에 대해 물리적으로 안정하며 온도 스트레스에 대해 고도로 안정하다.
추가로, EP16185913.7은 유리 산 형태의 아비박탐 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다. 아비박탐 유리 산은, 예를 들어 그의 낮은 흡습성 및 수분 및 온도 스트레스에 대한 안정성으로 인해, 제약 목적상 매우 유용하다. 상기 문헌은 아비박탐 유리 산 및 그를 제조하는 방법이 아비박탐의 정제에 유용하다는 것을 추가로 확립한다.
수화 형태가 온도 스트레스를 받거나 또는 산성 또는 염기성 조건 하에 있으면 종종 가수분해되는 경향이 있다는 것은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 수화물은 또한 탈수되기 쉬운데, 예를 들어, 이들은 건조 조건 및/또는 증가된 온도에 적용될 때 결합수를 용이하게 방출한다. 예를 들어, WO 2011/042560 A1에는 아비박탐 소듐 2수화물 형태 E가 장기 저장 동안 및 보다 고온에서 물을 잃고 가수분해되는 경향이 있다고 언급되어 있다 (제17면, 제1행 내지 제2행). 상기 출원에는 추가로 형태 E가 약 70% 초과의 상대 습도에서 특히 안정한 것으로 언급되어 있으며 (제15면, 제25행), 이는 상기 수화 형태가 수분의 존재 하에서만 안정하다는 것을 지시한다. 추가로, 형태 E는 약 60℃ 초과의 온도에서 1수화물 형태 A로 탈수되고, 추가의 온도 스트레스를 받으면 형태 A가 무수 형태 B로 탈수된다는 것이 밝혀졌다. 물리적 형태의 이러한 전환은, 제약 가공 및 밀링이 통상적으로 열의 방산을 수반하므로, 중요하다. 그러므로, 제약 목적상 아비박탐 소듐의 무수 형태가 수화물보다 바람직하다.
적절한 물리적 특성 이외에도, 고체 형태의 제조성에 의해 그것이 약물 제품의 제조를 위한 실현가능한 후보인지의 여부가 결정된다. WO 2011/042560 A1 (제16면, 제30행 내지 제31행)에 따르면, 무수 형태 D는 매우 작은 결정으로만 수득되며, 이는 여과를 어렵게 하고 지연시켜 형태 D의 제조를 어렵게 한다. 따라서, 단리와 관련한 그의 한계 때문에, 형태 D는 산업적 규모로 제조될 수 없다. 추가로, 제조 방법의 강건성 및 신뢰성이 물리적 형태 선택에 있어서 핵심 기준이 된다. WO 2011/042560 A1 (제17면, 제8행 내지 제14행)에는 예를 들어 무수 형태 B가 시드 결정의 부재 하에서는 제조하기 어렵고 매우 좁은 범위의 수분 활성에서만 수득된다고 언급되어 있다. 상기 출원에 개시된 시드 결정 제조 (제16면, 제22행 내지 제26행)는 산업적 적용가능성은 말할 것도 없이, 간단해 보이지도 않는다. 따라서, 무수 형태 B의 신뢰할 수 있는 산업적 제조는 매우 어려워 보인다.
아비박탐 소듐의 무수 형태가 제약 목적상 바람직하므로, 제약 조성물의 제제화 및 저장 동안 아비박탐 소듐의 임의의 다른 물리적 형태로 전환되지 않고, 수분에 대해 물리적으로 안정하며 온도 스트레스에 대해 고도로 안정한 무수 형태 C가 제약 제품의 제조에 있어 특히 적격하다.
상기에 비추어 볼 때, 아비박탐 소듐의 다형체적으로 순수한 결정질 형태 C를 제공할 수 있는 효율적인 방법이 필요하다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C의 개선된 제조 방법, 특히 효율적인 방식으로 산업적 규모로 이용될 수 있는, 즉, 비용-효과적이며 다량의 유기 용매 및/또는 유해 시약의 사용을 수반하지 않는 방법의 제공이다.
본 발명의 추가의 목적은 이용되는 출발 물질과 관련하여 높은 관용성을 제시하는 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C의 개선된 제조 방법, 즉, 상이한 출발 물질 예컨대 상이한 결정질 형태의 사용을 가능하게 하며 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C를 일관되게 신뢰할 수 있게 제공하는 방법의 제공이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 제공된 방법이 모든 상기 언급된 요건을 충족시키며, 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C가 효율적이며 비용-효과적인 방식으로 제조될 수 있는 산업적으로-적용가능한 방법을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
특히, 본 발명에 의해 제공된 방법은 아비박탐의 유리 산 및 그의 다양한 염, 예를 들어 그의 테트라부틸암모늄 또는 소듐 염을 포함한 상이한 출발 물질의 사용을 가능하게 한다.
게다가, 본 발명의 방법은 다형체적으로 순수하거나 또는 다형체적으로 본질적으로 순수한 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C를 수득하는데 이용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐의 제조 방법으로서,
(i) 아비박탐 또는 그의 염 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 단계,
(ii) (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 양압을 제공하는 단계
를 포함하고,
(i)에서 제공된 아비박탐의 형태가 아비박탐 소듐이 아니라면, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합물에 소듐 공급원을 첨가함으로써,
다형체 형태 C의 아비박탐 소듐을 수득하는
방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 측면이 하기에서 실시양태에 의해 추가로 상세히 기재되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 각각의 측면은 한 실시양태에 의해 또는 2개 이상의 실시양태를 조합함으로써 기재될 수 있다.
본 발명은, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐의 제조 방법으로서,
(i) 아비박탐 또는 그의 염 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 단계,
(ii) (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 양압을 제공하는 단계
를 포함하고,
(i)에서 제공된 아비박탐의 형태가 아비박탐 소듐이 아니라면, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합물에 소듐 공급원을 첨가함으로써,
다형체 형태 C의 아비박탐 소듐을 수득하는
방법에 관한 것이다.
상기 방법의 적어도 단계 (ii)는 밀폐 시스템에서, 예를 들어 한정된 반응 부피를 갖는 밀봉가능한 용기에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서 단계 (ii)는 밀봉된 반응 용기에서 수행된다. 본원에 사용된 용어 "밀봉된 반응 용기"는 본 발명의 일련의 단계를 수행하는데 적합한 임의의 용기를 지칭한다. 구체적으로, 밀봉된 반응 용기는 반응 조건, 특히 단계 (ii) 동안 온도 및 압력을 엄격하게 제어할 수 있게 한다. 그럼에도 불구하고, 밀봉된 반응 용기는, 예를 들어 목적하는 양압을 얻기 위해 단계 (ii)에서 불활성 기체를 첨가함으로써 및/또는 필요에 따라 소듐 공급원을 첨가함으로써 물질을 제어된 방식으로 첨가하거나 또는 제거하기 위한 추가의 유입구 및/또는 유출구를 포함할 수 있다. 반응 용기는 또한 격막으로 밀봉될 수 있으며, 이는 물질을 첨가하거나 또는 제거하기 위해 천공될 수 있다.
(i)에서 제공된 혼합물은, (ii)에서 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 양압을 제공할 때, 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것이 필수적이다. 바람직하게는, (i)에서 제공된 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 1.8 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.6 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.4 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 1.0 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.9 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.8 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.7 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.6 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.55 중량% 미만의 물 함량을 갖는다. 다양한 실시양태에서 (i)에서 제공된 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 내지 2.0 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.2 중량% 내지 0.9 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.3 중량% 내지 0.6 중량% 범위의 물 함량을 가질 수 있다. 전형적으로, 혼합물은 아비박탐 또는 그의 염의 고체 형태 및 용매를 혼합함으로써 제공된다. 따라서, 혼합물의 물 함량은 통상적으로 상응하는 물 함량을 갖는 용매를 선택함으로써 제공된다.
또한, 단계 (ii)에서 양압이 단계 (i)에서 제공된 혼합물에 제공되는 것이 필수적이다. 본원에 사용된 "양압을 제공하는" 것이란 관련 기술분야에서의 임의의 적합한 수단에 의해 단계 (ii)에서 압력을 단계 (i)에서 혼합물이 제공된 압력에 비해 증가시키는 것과 관련이 있다. 상기 양압을 제공하는 여러 방식이 있으며, 이들은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 양압은 단계 (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 증가시킨 결과로서, 예를 들어 온도가 용매의 비점을 초과하여 증가될 때 용매의 증기압에 의해 제공될 수 있다. 양압은 또한 불활성 기체를 사용한 가압에 의해 제공될 수 있다. 또한, 필요에 따라, 밀봉된 반응 용기에의 소듐 공급원의 첨가가 양압에 기여할 수 있다. 양압은 또한 상기 언급된 방법의 조합에 의해 제공될 수 있다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 불활성 기체가 단계 (ii)에서 첨가된다. 바람직하게는, 불활성 기체는 반응 부피, 예를 들어 밀봉된 반응 용기에 첨가된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 불활성 기체는 단계 (ii)에서, 예를 들어 밀봉된 반응 용기에서 양압을 제공하기에 충분한 양이다. 상기 상술된 바와 같이, 이는 밀봉된 반응 용기의 추가의 유입구를 통해 달성될 수 있다. 임의의 적합한 불활성 기체, 예를 들어 질소 및 영족 기체로 이루어진 군으로부터 선택된 불활성 기체가 사용될 수 있다.
일반적으로, 혼합물은 단계 (i)에서 임의의 압력에서, 예를 들어 0.1 bar 내지 5 bar 범위의 압력에서 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 단계 (i)에서 혼합물이 제공된 압력은 약 1.00 bar의 표준 대기압일 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서 압력은 보다 낮거나 또는 보다 높을 수 있으며, 예를 들어 약 0.70, 0.80, 0.90, 0.95, 1.00, 1.05, 1.10, 1.20 또는 1.30 bar일 수 있다. 단계 (ii)에서 제공되는 상기 양압과 관련하여, 이는 단계 (i)에서 혼합물이 제공된 압력에 비해 양의 압력이며, 즉, 그보다 높다.
바람직한 실시양태에서 (ii)에서의 양압은 적어도 5 mbar, 바람직하게는 적어도 8 mbar, 보다 바람직하게는 적어도 10 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 15 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 20 mbar의 양압이다. (ii)에서의 양압은 또한 적어도 50 mbar, 60 mbar, 70 mbar, 80 mbar, 90 mbar, 100 mbar, 200 mbar, 300 mbar, 400 mbar 또는 500 mbar의 양압일 수 있다.
특정 실시양태에서 (ii)에서의 절대 압력은 210 bar 이하, 바람직하게는 12 bar 이하, 보다 바람직하게는 8 bar 이하, 보다 더 바람직하게는 5 bar 이하이다. 예를 들어, 단계 (i)에서 혼합물이 제공된 압력이 약 1.013 bar이거나 또는 0.95 bar 내지 1.05 bar의 범위일 때, 단계 (ii)에서의 절대 압력은 약 1.1 bar, 1.5 bar, 2.0 bar, 5 bar, 7.0 bar, 11.0 bar일 수 있다.
상기 설명으로부터 명백할 것처럼, 용어 "양압" 또는 초과압력은 반응 혼합물과 시스템 환경 사이의 압력 차이를 지칭하는 것이 아니라, 단계 (i)과 단계 (ii) 사이의 반응 혼합물의 압력 차이를 지칭하는 것이며, 즉, 여기서 단계 (ii)에서의 압력이 단계 (i)에 비해 증가된다. 다시 말해서, 혼합물의 절대 압력이 단계 (i)에 비해 단계 (ii)에서 증가된다. 설명 목적으로, 단계 (i)에서의 혼합물의 절대 압력이, 예를 들어, 1.00 bar이면, 단계 (ii)에서 양압 또는 초과압력을 제공하는 것은 1.00 bar 초과의 임의의 값, 예를 들어, 1.005 bar, 1.1 bar 또는 2 bar의 단계 (ii)에서의 혼합물의 절대 압력을 유도할 것이다. 상기 압력 증가가 불활성 기체를 사용한 가압에 의해 달성될 수도 있지만, 이는 또한 임의의 다른 적합한 수단 또는 그의 임의의 조합에 의해서도 달성될 수 있다. 예를 들어, 상기 압력 증가는 단계 (ii)에서 밀봉된 반응 용기 내 혼합물의 온도를 단계 (i)에 비해 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 이는, 예를 들어, 실시예 2에서 예시된다. 상기 압력 증가가 가압 이외의 다른 수단에 의해, 예를 들어 단계 (ii)에서 밀봉된 반응 용기 내 혼합물의 온도를 단계 (i)에 비해 증가시킴으로써 달성될 때, 불활성 기체를 사용한 가압은 임의적이다.
다양한 실시양태에서, 단계 (ii)에서 혼합물의 압력은 단계 (i)에서의 압력에 비해 적어도 5 mbar, 바람직하게는 적어도 8 mbar, 보다 바람직하게는 적어도 10 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 15 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 20 mbar만큼 증가된다. 다른 실시양태에서, 압력은 또한 적어도 50 mbar, 60 mbar, 70 mbar, 80 mbar, 90 mbar, 100 mbar, 200 mbar, 300 mbar, 400 mbar 또는 500 mbar만큼 증가될 수 있다.
바람직한 실시양태에서 용매는, 각각 적어도 4개의 탄소 원자의 알킬 쇄를 갖는 알콜, 에스테르, 에테르, 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 이들 화합물은 선형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 예를 들어, 1급, 2급 또는 3급 알콜이 사용될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 용매는 전형적으로, 혼합물 중 상기 명시된 바와 같은 물 함량을 얻기 위해 2 중량% 또는 그 미만보다 낮은 물 함량을 갖는다.
보다 바람직한 실시양태에서 용매는 4-10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4-8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 4-6개의 탄소 원자를 갖는다.
보다 더 바람직한 실시양태에서 용매는 C4-C6 알콜, C4-C6 에스테르, C4-C6 시클릭 에테르, 선형 또는 시클릭 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시양태에서 용매는 이소부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1,4-디옥산, THF, 메틸-THF, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 시클로헥사논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디에틸 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서 용매는 이소부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1,4-디옥산, 메틸 이소부틸 케톤, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 (i)에서 제공된 혼합물의 온도가 단계 (ii)에서 적어도 55℃로 증가되는 것이 필수적이다. 단계 (i)에서 혼합물을 제공하는 것과 관련하여, 이는 55℃ 미만의 임의의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다. 단계 (ii)에서 온도를 증가시킬 때, 온도를 연속적으로 증가시키는 것, 즉, 온도를 적어도 55℃로 증가시키는 과정 동안 온도에서의 임의의 상대적 감소를 회피하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 온도는 (ii)에서 적어도 59℃, 보다 바람직하게는 적어도 63℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 66℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 70℃, 가장 바람직하게는 적어도 73℃로 증가된다. 온도는 또한 약 75℃, 90℃, 110℃, 120℃ 또는 126℃의 온도로 증가될 수 있다. 그러나, (ii)에서의 온도가 용매의 분해 온도 미만인 것이 매우 바람직하다.
다양한 실시양태에서, 온도는 (ii)에서 55℃ 내지 180℃, 바람직하게는 59℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 63℃ 내지 140℃, 보다 더 바람직하게는 66℃ 내지 135℃, 보다 더 바람직하게는 70℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 73℃ 내지 126℃ 범위의 온도로 증가된다.
구체적 실시양태에서 온도는 (ii)에서 적어도 66℃로 증가되고, 양압은 적어도 5 mbar의 양압이다. 또 다른 구체적 실시양태에서 온도는 (ii)에서 적어도 70℃로 증가되고, 양압은 적어도 5 mbar의 양압이다.
일반적으로, 증가된 온도 및/또는 양압은 임의의 적합한 시간량 동안 유지될 수 있다. 바람직하게는, 증가된 온도 및 양압은 아비박탐 소듐의 형태 C의 형성이 완료될 때까지 유지된다. 정확한 시간량은 온도 및 압력 조건 및/또는 혼합물 중 출발 물질의 농도에 좌우된다. 구체적 실시양태에서, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압은 적어도 2 min, 3 min, 4 min, 5 min, 6 min, 7 min, 8 min, 9 min, 10 min, 11 min, 12 min, 13 min, 14 min, 15 min, 16 min, 17 min, 18 min, 19 min, 또는 20분 동안 유지된다. 증가된 온도 및 양압이 수시간 동안 또는 심지어 최대 24 h 이상 동안 유지될 수도 있지만, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압은 180 min 이하, 바람직하게는 120 min 이하, 보다 바람직하게는 60 min 이하, 보다 더 바람직하게는 50 min 이하, 보다 더 바람직하게는 45 min 이하, 가장 바람직하게는 40 min 이하 동안 유지되는 것이 바람직하다. 경제적 이유로, 증가된 온도 및 양압을 최소 시간량 동안 유지하는 것이 권장될 것이다.
구체적 실시양태에서, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압은 2-50 min, 바람직하게는 5-45 min, 보다 바람직하게는 10-40 min, 보다 더 바람직하게는 15-40 min, 가장 바람직하게는 20-40 min 동안 유지된다.
아비박탐 출발 물질과 관련하여, 본 발명의 방법은 높은 융통성을 제공한다. 한편으로는, 아비박탐을 그의 유리 산 형태로 사용하는 것이 가능하다. 다른 한편으로는, 아비박탐은 염, 예를 들어 아비박탐 소듐 또는 비-소듐 염 예컨대 아비박탐 테트라부틸암모늄의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 일반적 개념이 아비박탐의 모든 형태에 적용가능하지만, 아비박탐의 비-소듐 형태가 사용되는 경우에는 혼합물에 적합한 소듐 공급원을 첨가할 필요가 있다는 것이 분명하다.
아비박탐 또는 그의 염은 단계 (i)에서 임의의 적합한 물리적 형태로, 예를 들어 결정질 형태, 무정형 형태 또는 그의 혼합물로 제공될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 아비박탐 또는 그의 염은 결정질 형태로 제공된다.
본 발명의 한 측면에서 (i)에서 제공된 혼합물은 용매 및 아비박탐 소듐, 바람직하게는 결정질 형태의 것을 포함하는 혼합물이다. 이러한 측면에서 아비박탐은 그의 소듐 염 형태로 이미 존재하기 때문에, 소듐 공급원을 첨가할 필요가 없다. 예를 들어, WO 2011/042560 A1에 개시된 바와 같은 아비박탐 소듐의 다형체 형태가 사용될 수 있다. 따라서, (i)의 혼합물 중에 제공된 아비박탐의 형태는 아비박탐 소듐의 임의의 결정질 형태 "A", "B", "D" 또는 "E" 또는 그의 조합일 수 있다. 예를 들어, (i)에서 제공된 혼합물은 용매 중의 결정질 아비박탐 소듐의 현탁액일 수 있다. 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)은 아비박탐의 결정질 형태 "A" 및 용매를 포함하는 현탁액을 제공하는 것이며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만의 물 함량을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에서 (i)에서 제공된 혼합물은 용매 및 아비박탐의 비-소듐 화합물, 예를 들어 아비박탐 테트라부틸암모늄 또는 아비박탐 유리 산을 포함하는 혼합물이다. 이러한 경우에, 또한 아비박탐의 다른 비-소듐 염에 대해, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서, 바람직하게는 단계 (ii)에서 혼합물에 적합한 소듐 공급원을 첨가할 필요가 있다. 바람직한 실시양태에서, 소듐 공급원은 단계 (ii)에서, 혼합물이 적어도 55℃, 바람직하게는 적어도 70℃의 증가된 온도 및 양압에 이르렀을 때 혼합물에 첨가된다. 소듐 공급원의 첨가는 혼합물의 물 농도를 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 초과, 바람직하게는 1.5 중량% 초과, 보다 바람직하게는 1.3 중량% 초과, 보다 더 바람직하게는 0.7 중량% 초과로 증가시키지 않아야 한다. 소듐 염의 첨가는 단일 분량으로 첨가함으로써 또는 보다 적은 분량으로, 예를 들어 미리 한정된 시간의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 2 min 내지 40 min의 범위에서, 예를 들어 약 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 또는 30 min의 기간에 걸쳐 적가함으로써 수행될 수 있다. 소듐 공급원이 완전히 첨가된 후, 증가된 온도 및 양압을 적어도 약 5 min, 예를 들어, 약 5-40 min 동안 유지하는 것이 바람직하다.
소듐 공급원과 관련하여, 상기 소듐 공급원은 바람직하게는 1종 이상의 알칼리성 소듐 염(들)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 알칼리성 소듐 염은 소듐 2-에틸헥사노에이트이다. 보다 더 바람직한 실시양태에서 소듐 공급원은 THF 중의 2-에틸헥사노에이트의 용액이다. 바람직한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 아비박탐의 유리 산 또는 아비박탐의 염, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 염 대 소듐 공급원의 몰비는 1:0.9 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위이며, 보다 바람직하게는 여기서 상기 몰비는 약 1:2이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 아비박탐의 유리 산 또는 아비박탐의 염, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 염 대 소듐 공급원의 중량비는 1:0.9 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위이며, 보다 바람직하게는 여기서 상기 중량비는 약 1:2이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, (i)에서 제공된 아비박탐 또는 그의 염은, 음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
Figure pct00002
양이온이 M+인 아비박탐의 염이며, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택된다. 바람직하게는, 양이온 M+는 테트라부틸암모늄이다.
본 발명의 이러한 측면의 특히 바람직한 실시양태에서, (i)에서 제공된 혼합물은 아비박탐 테트라부틸암모늄 및 용매를 포함하는 용액, 또는 아비박탐 유리 산 및 용매를 포함하는 현탁액이다. 이러한 실시양태에서, 단계 (ii)에서, 바람직하게는 혼합물이 적어도 55℃, 바람직하게는 적어도 70℃의 증가된 온도에 이르렀을 때 혼합물에 소듐 공급원, 예를 들어 소듐 2-에틸헥사노에이트의 용액을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 소듐 공급원을 바람직하게는 약 2 min 내지 30 min의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 5 min 내지 10 min의 기간에 걸쳐 적가하고, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압을 총 약 10-50 min 동안 유지하는 것이 바람직하다. 또한, 소듐 공급원의 첨가가 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2.0 중량% 초과, 보다 바람직하게는 1.5 중량% 초과, 보다 더 바람직하게는 1.3 중량% 초과, 보다 더 바람직하게는 0.7 중량% 초과로 증가시키지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, 소듐 공급원 및 (i)에서 제공된 혼합물의 용매의 물 함량은 이에 따라 선택될 수 있다.
이러한 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, (i)에서 제공된 아비박탐 또는 그의 염은 아비박탐 유리 산이다. 바람직하게는, 아비박탐의 유리 산은, 0.15419 nm의 파장을 갖는 CuK알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (9.6 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° 및 (17.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태이다.
본 발명의 상기 측면의 특정 경우에, 예를 들어 아비박탐 형태 C의 순도 및 수율을 개선시키기 위한 목적으로, 아비박탐 또는 그의 염의, (i)에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 유형이나 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매로의 전처리 단계를 (i)에 포함시키고, 그 후에 혼합물의 물 함량을 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 값, 또는 상기 정의된 바와 같은 임의의 보다 낮은 값으로 감소시키는 것이 유용할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 단계 (i)은
결정질 형태 "B" 및/또는 "D"의 아비박탐 소듐 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물, 바람직하게는 현탁액을 제공하고,
혼합물을, 바람직하게는 적어도 6 h, 보다 바람직하게는 적어도 8 h, 보다 더 바람직하게는 적어도 12 h, 가장 바람직하게는 적어도 20 h 동안 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것이다.
또 다른 실시양태에서 단계 (i)은
아비박탐의 유리 산 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물, 바람직하게는 현탁액을 제공하고,
적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것이다.
또한 이러한 실시양태에서도, 이전 실시양태에서 개시된 전처리가 포함된다. 그러나, 이러한 경우에는 출발 물질이 아비박탐의 유리 산이기 때문에, 적합한 소듐 공급원의 첨가를 포함시킬 필요가 있다. 혼합물의 물 함량을 감소시키기 전의 인큐베이션 단계는 이러한 경우에 임의적이다. 포함된다면, 인큐베이션은 0.5 min, 1 min 또는 2 min 정도로 짧을 수 있다. 예를 들어, 인큐베이션은 5 min, 12 h 또는 24 h 동안 이루어질 수 있다.
또 다른 실시양태에서 단계 (i)은
음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
Figure pct00003
양이온이 M+인 아비박탐의 염으로서, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택되는 것인 아비박탐의 염, 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물, 바람직하게는 용액을 제공하고,
적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것이다.
또한 이러한 실시양태에서도, 이전 실시양태에서 개시된 전처리가 포함된다. 이러한 경우에는 출발 물질이 아비박탐의 비-소듐 염이기 때문에, 적합한 소듐 공급원의 첨가를 포함시킬 필요가 있다. 바람직하게는, 양이온 M+는 테트라부틸암모늄이다. 물 함량을 감소시키기 전의 인큐베이션 단계는 이러한 경우에 임의적이다. 포함된다면, 인큐베이션은 0.5 min, 1 min 또는 2 min 정도로 짧을 수 있다. 예를 들어, 인큐베이션은 5 min, 12 h 또는 24 h 동안 이루어질 수 있다.
전처리 단계 및/또는 혼합물의 물 함량의 감소와 관련된 하기 설명은 이들 특색 중 하나 이상을 포함하는 상기 열거된 임의의 상응하는 실시양태에 동등하게 적용된다.
아비박탐 또는 그의 염의, (i)에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 유형이나 적어도 2 중량% (예를 들어 5 중량% 초과)의 물 함량을 갖는 용매로의 전처리 단계와 관련하여, 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매는 2 중량% 내지 12 중량%, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 10 중량%, 보다 더 바람직하게는 5 중량% 내지 8 중량% 범위의 물 함량을 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 아비박탐 또는 그의 염의, (i)에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 유형이나 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매로의 상기 전처리 단계는 약 실온에서 수행된다. 본원에 사용된 표현 "동일한 유형의 용매"는 용매가 동일한 화학적 화합물이며, 단지 그의 각각의 물 함량에서만 상이하다는 것을 의미한다.
혼합물의 물 함량의 감소와 관련하여, 물 함량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법 예컨대 적합하게 감소된 물 함량을 갖는 용매의 첨가, 막 기술 예컨대 역삼투, 건조제 예컨대 분자체 상의 화학흡착 또는 흡착을 사용하여 감소될 수 있다. 바람직하게는, 이는 적합하게 감소된 물 함량을 갖는 용매를 첨가함으로써, 바람직하게는 0.2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물 함량을 갖는 용매를 첨가함으로써, 가장 바람직하게는 건조 용매를 첨가함으로써 감소된다. 바람직하게는, 적합하게 감소된 물 함량을 갖는 용매는 또한, 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매에 대한 것과 마찬가지로, (i)에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 유형의 용매이다. 적합하게 감소된 물 함량을 갖는 용매는, 단계 (ii)에서 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만, 바람직하게는 0.9 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.7 중량% 미만의 혼합물의 최종 물 함량을 제공하기에 충분한 양으로 첨가된다.
희석에 의해 혼합물의 물 함량을 감소시키는 상기 방법의 대안으로, 임의의 다른 유용한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매와 함께 인큐베이션하는 동안 형성된 침전물이 혼합물로부터 분리되고, 재현탁 용매의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만, 바람직하게는 0.9 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.7 중량% 미만의 물 함량을 갖는 용매 중에 재현탁될 수 있다.
일반적으로, (i)에서 제공된 혼합물 중 아비박탐 또는 그의 염의 농도는 3 g/L 내지 50 g/L, 바람직하게는 5 g/L 내지 30 g/L의 범위인 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 상기 농도는 약 10 g/L, 15 g/L 또는 30 g/L이다.
매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다형체적으로 순수하거나 또는 다형체적으로 본질적으로 순수한, 즉, 임의의 다른 물리적 형태를 함유하지 않거나 또는 본질적으로 함유하지 않는, 특히 WO 2011/042560 A1에 기재된 바와 같은 아비박탐 소듐의 형태 A, B, D 및 E를 함유하지 않거나 또는 본질적으로 함유하지 않는, 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C를 제조한다.
본 발명의 방법에 관한 상기 기재로부터 명백한 것처럼, 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐은 바람직하게는 용매 중의 현탁액 형태로 수득된다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 단계 (ii) 다음에 수행되는, 추가의 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 하기 추가의 단계를 포함한다:
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계.
바람직하게는, 혼합물은 25℃ 미만의 온도로, 바람직하게는 10-20℃ 범위의 온도로 냉각된다.
단계 (ii) 또는 (iii) 후에, 상기 방법은 또한 하기 추가의 단계를 포함할 수 있다:
(iv) (ii) 또는 (iii)에서 수득된 혼합물로부터 아비박탐의 다형체 형태 C를 단리하는 단계.
바람직하게는, (iv)에서의 단리는 여과를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 여과는 63% 미만의 상대 습도를 갖는 기체상 분위기 하에서의 여과를 포함한다. 여과는 가압 프릿/스트레이너를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
추가적으로, (iv)에서의 단리는 여과 후에, 예를 들어 진공 건조 오븐에서 건조시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법의 하나 이상의 단계는 요동 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 단계 (i), 단계 (ii), 전처리 단계, 물 함량의 감소, 소듐 공급원의 첨가 및/또는 혼합물의 증가된 온도 및 양압에서의 유지 중 하나 이상은 요동 하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 다형체적으로 순수하거나 또는 다형체적으로 본질적으로 순수한, 본 발명의 방법에 따라 수득된 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 따라 수득된 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C를 포함하는 제약 조성물 및 PCT/EP2016/068925에 상술된 바와 같은 의약 및/또는 치료 방법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "아비박탐"은 본원의 화학식 (I)에 따른 화학 구조에 의해 나타내어질 수 있는 [(2S,5R)-2-카르바모일-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일] 히드로겐 술페이트 또는 그의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실온"은 15 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도, 예를 들어 약 25℃의 온도를 지칭한다.
분말 X선 회절과 관련하여 본원에 사용된 용어 "반사"는 장거리 위치 규칙도에 따른 규칙적이고 반복적인 패턴으로 분포된, 고체 물질 내 원자의 평행 평면에 의해 산란되는 X선으로부터 구조적 간섭에 의해 특정 회절각 (브래그각)에서 발생되는 X선 회절도의 피크를 의미한다. 이러한 고체 물질은 결정질 물질로서 분류되고, 반면 무정형 물질은 장거리 규칙도가 존재하지 않으며 단지 단거리 규칙도를 나타내고, 따라서 광폭 산란을 초래하는 고체 물질로서 정의된다. 문헌에 따르면, 장거리 규칙도는 예를 들어 대략 103 내지 1020개의 원자에 걸쳐 연장되고, 반면 단거리 규칙도는 단지 몇개의 원자에 걸쳐 있다 (문헌 ["Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials" by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, page 3] 참조).
아비박탐 소듐의 결정질 형태 C와 관련하여 본원에 사용된 용어 "다형체적으로 본질적으로 순수한"은 이와 같이 제조된 아비박탐의 형태가 아비박탐의 중량을 기준으로 하여 약 20 중량% 미만, 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 아비박탐 소듐의 임의의 다른 물리적 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "물리적 형태"는 물질의 임의의 결정질 또는 무정형 상을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "형태 C" 또는 "결정질 형태 C"는 PCT/EP2016/068925에 개시된 아비박탐 소듐의 결정질 형태를 지칭한다. 형태 C는 고체를 특징화하기 위한 제약 산업 분야에서 널리 공지된 분석 방법에 의해 특징화될 수 있다. 이러한 방법은 분말 X선 회절법 (PXRD), 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 분광분석법, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량측정 분석법 (TGA) 및 중력측정식 수분 수착법 (GMS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 형태 C는 상기 언급된 방법 중 하나에 의해 또는 이들 중 2종 이상을 조합함으로써 특징화될 수 있다. 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C는, 실온에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 아비박탐 소듐의 결정질 형태 C는, 실온에서 다이아몬드 ATR 셀로 측정 시, (3459 ± 2) cm-1, (1690 ± 2) cm-1, (1287 ± 2) cm-1, (1247 ± 2) cm-1 및 (690 ± 2) cm-1의 파수에서의 피크를 포함하는 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "형태 A" 또는 "결정질 형태 A"는, 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (8.5 ± 0.2)°, (15.3 ± 0.2)° 및 (16.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는, WO 2011/042560 A1에 개시된 아비박탐 소듐의 결정질 1수화물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "형태 B" 또는 "결정질 형태 B"는, 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (13.0 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는, WO 2011/042560 A1에 개시된 아비박탐 소듐의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "형태 D" 또는 "결정질 형태 D"는, 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (16.2 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.8 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는, WO 2011/042560 A1에 개시된 아비박탐 소듐의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "형태 E" 또는 "결정질 형태 E"는, 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (13.7 ± 0.2)°, (15.0 ± 0.2)° 및 (15.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는, WO 2011/042560 A1에 개시된 아비박탐 소듐의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "아비박탐의 결정질 유리 산"은, 0.15419 nm의 파장을 갖는 CuK알파1,2 방사선으로 측정 시, (9.6 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° 및 (17.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 지시된 값 또는 범위의 5% 이내, 보다 전형적으로는 1% 이내, 가장 전형적으로는 0.5% 이내에 있는 것을 의미한다.
아비박탐과 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된"은, 그것이 형성된 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 아비박탐에 상응한다.
본원에 사용된 용어 "요동"은 외부로부터 유도된, 용액 또는 현탁액의 거시적 구성성분의 용액 또는 현탁액의 또 다른 거시적 구성성분에 대해 상대적인 임의의 운동과 관련이 있다. 본원에 사용된 용어 "기계적 요동"은 진탕 또는 교반 또는 초음파처리와 같이 장치를 통해 외부로부터 유도된, 용액 또는 현탁액의 거시적 구성성분의 용액의 또 다른 거시적 구성성분에 대해 상대적인 임의의 운동과 관련이 있다. 본원에 사용된 용어 "교반"은 교반 장치를 통해 외부로부터 유도된, 용액 또는 현탁액의 거시적 구성성분의 용액 또는 현탁액의 또 다른 거시적 구성성분에 대해 상대적인 임의의 운동과 관련이 있다.
본원에 사용된 용어 "물 함량" 및 "물 농도"는 상호교환가능하게 사용되며, 물질, 예를 들어 용매 또는 혼합물 예컨대 현탁액 또는 용액에 함유된 물의 양을 지칭한다. 물 함량은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 칼 피셔 (KF) 적정에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 물 함량은 총 중량을 기준으로 한 중량%로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "현탁액"은 고체 상 및 액체 상을 포함하는 혼합물을 포함한다. 그러나, 고체 상에 해당하는 화합물의 총량의 적어도 일부는 액체 상 중에 용해된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 고체 상을 형성하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량%, 10 중량%, 30 중량% 또는 50 중량%가 액체 상 중에 용해될 수 있다.
본 발명은 하기 실시양태 및 각각의 종속성 및 인용에 의해 지시된 바와 같은 실시양태의 조합에 의해 추가로 예시된다.
1. 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐의 제조 방법으로서,
(i) 아비박탐 또는 그의 염 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 단계,
(ii) (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 양압을 제공하는 단계
를 포함하고,
(i)에서 제공된 아비박탐의 형태가 아비박탐 소듐이 아니라면, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합물에 소듐 공급원을 첨가함으로써,
다형체 형태 C의 아비박탐 소듐을 수득하는
방법.
2. 실시양태 1에 있어서, (ii)가 밀봉된 반응 용기에서 수행되는 것인 방법.
3. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (i)에서의 혼합물이 혼합물의 중량을 기준으로 하여 1.5 중량% 미만, 바람직하게는 1.3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.7 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.6 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 방법.
4. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 용매가, 각각 적어도 4개의 탄소 원자의 알킬 쇄를 갖는 알콜, 에스테르, 에테르, 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 용매가 4-10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4-8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 4-6개의 탄소 원자를 갖는 것인 방법.
6. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 용매가 C4-C6 알콜, C4-C6 에스테르, C4-C6 시클릭 에테르, 선형 또는 시클릭 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
7. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 용매가 이소부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1,4-디옥산, THF, 메틸-THF, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 시클로헥사논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디에틸 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
8. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 용매가 이소부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1,4-디옥산, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
9. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서의 양압이 적어도 5 mbar, 바람직하게는 적어도 8 mbar, 보다 바람직하게는 적어도 10 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 15 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 20 mbar의 양압인 방법.
10. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 양압이 불활성 기체를 사용한 가압, 사용된 용매의 증기압 또는 그의 조합에 의해 발생되는 것인 방법.
11. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서의 절대 압력이 210 bar 이하, 바람직하게는 12 bar 이하, 보다 바람직하게는 8 bar 이하, 보다 더 바람직하게는 5 bar 이하인 방법.
12. 실시양태 2-11 중 어느 하나에 있어서, 불활성 기체가 (ii)에서 밀봉된 반응 용기에 첨가되는 것인 방법.
13. 상기 실시양태에 있어서, 불활성 기체가 질소 및 영족 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
14. 실시양태 12 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 불활성 기체가 밀봉된 반응 용기에서 양압을 제공하기에 충분한 양인 방법.
15. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서 온도가 연속적으로 증가되는 것인 방법.
16. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서 온도가 적어도 59℃, 바람직하게는 적어도 63℃, 보다 바람직하게는 적어도 66℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 70℃, 가장 바람직하게는 적어도 73℃로 증가되는 것인 방법.
17. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서 온도가 용매의 분해 온도보다 높지 않은 것인 방법.
18. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서 온도가 55℃ 내지 180℃, 바람직하게는 59℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 63℃ 내지 140℃, 보다 더 바람직하게는 66℃ 내지 135℃, 보다 더 바람직하게는 70℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 73℃ 내지 126℃ 범위의 온도로 증가되는 것인 방법.
19. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서 온도가 적어도 66℃로 증가되고 양압이 적어도 5 mbar의 양압이며, 바람직하게는 (ii)에서 온도가 적어도 70℃로 증가되고 양압이 적어도 5 mbar의 양압인 방법.
20. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압이 적어도 2 min, 3 min, 4 min, 5 min, 6 min, 7 min, 8 min, 9 min, 10 min, 11 min, 12 min, 13 min, 14 min, 15 min, 16 min, 17 min, 18 min, 19 min, 또는 20분 동안 유지되는 것인 방법.
21. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압이 180 min 이하, 바람직하게는 120 min 이하, 보다 바람직하게는 60 min 이하, 보다 더 바람직하게는 50 min 이하, 보다 더 바람직하게는 45 min 이하, 가장 바람직하게는 40 min 이하 동안 유지되는 것인 방법.
22. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압이 2-50 min, 바람직하게는 5-45 min, 보다 바람직하게는 10-40 min, 보다 더 바람직하게는 15-40 min, 가장 바람직하게는 20-40 min 동안 유지되는 것인 방법.
23. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (i)에서 제공된 혼합물이 결정질 형태, 무정형 형태 또는 그의 혼합물의, 바람직하게는 결정질 형태의 아비박탐 또는 그의 염을 포함하는 것인 방법.
24. 상기 실시양태에 있어서, (i)에서 제공된 아비박탐 또는 그의 염이 아비박탐 소듐인 방법.
25. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (i)에서 제공된 혼합물이, 실온에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (8.5 ± 0.2)°, (16.4 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "A", (13.0 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "B", (16.2 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.8 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "D", 또는 (13.7 ± 0.2)°, (15.0 ± 0.2)° 및 (15.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "E", 또는 그의 혼합물의, 바람직하게는 결정질 형태 "A"의 아비박탐 소듐 및 용매를 포함하는 혼합물인 방법.
26. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, (i)에서 제공된 아비박탐 또는 그의 염이, 음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
Figure pct00004
양이온이 M+인 아비박탐의 염이며, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택되는 것인 방법.
27. 상기 실시양태에 있어서, 소듐 공급원이 단계 (ii)에서 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
28. 실시양태 26 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 소듐 공급원이 단계 (ii)에서, 혼합물이 적어도 55℃, 바람직하게는 적어도 70℃의 증가된 온도에 이르렀을 때 혼합물에 첨가되는 것인 방법.
29. 실시양태 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 소듐 공급원이 적가되는 것인 방법.
30. 실시양태 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 소듐 공급원이 약 2 min 내지 30 min의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 5 min 내지 10 min의 기간에 걸쳐 첨가되고, (ii)에서의 증가된 온도 및 양압이 총 약 10-50 min 동안 유지되는 것인 방법.
31. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)이
결정질 형태 "B" 및/또는 "D"의 아비박탐 소듐 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
혼합물을 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
방법.
32. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)이
아비박탐의 유리 산 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
방법.
33. 상기 실시양태에 있어서, 아비박탐의 유리 산이, 0.15419 nm의 파장을 갖는 CuK알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (9.6 ± 0.2)°, (11.1 ± 0.2)° 및 (17.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 형태인 방법.
34. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)이
음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
Figure pct00005
양이온이 M+인 아비박탐의 염으로서, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택되는 것인 아비박탐의 염, 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
방법.
35. 실시양태 26 내지 30 또는 34 중 어느 하나에 있어서, 양이온 M+가 테트라부틸암모늄인 방법.
36. 실시양태 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2 중량%의 물 함량을 갖는 용매가 실시양태 4-8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인 방법.
37. 실시양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 혼합물의 물 함량이, 적합하게 감소된 물 함량을 갖는 용매를 첨가함으로써, 바람직하게는 0.2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 물 함량을 갖는 용매를 첨가함으로써, 가장 바람직하게는 건조 용매를 첨가함으로써 감소되는 것인 방법.
38. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 소듐 공급원이 1종 이상의 알칼리성 소듐 염(들)을 포함하는 것인 방법.
39. 상기 실시양태에 있어서, 1종 이상의 알칼리성 소듐 염(들)이 소듐 2-에틸헥사노에이트이며, 바람직하게는 소듐 공급원이 소듐 2-에틸헥사노에이트의 용액인 방법.
40. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아비박탐의 유리 산 또는 아비박탐의 염 대 소듐 공급원의 몰비가 1:0.9 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위이며, 보다 바람직하게는 상기 몰비가 약 1:2인 방법.
41. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, (i)에서 제공된 혼합물 중 아비박탐 또는 그의 염의 농도가 3 g/L 내지 50 g/L, 바람직하게는 5 g/L 내지 30 g/L의 범위인 방법.
42. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 냉각시키는 단계.
43. 상기 실시양태에 있어서, 혼합물이 25℃ 미만의 온도로, 바람직하게는 10-20℃ 범위의 온도로 냉각되는 것인 방법.
44. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 단계 (ii) 또는 (iii) 후에 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
(iv) (ii) 또는 (iii)에서 수득된 혼합물로부터 아비박탐의 다형체 형태 C를 단리하는 단계.
45. 상기 실시양태에 있어서, (iv)에서의 단리가 여과를 포함하는 것인 방법.
46. 상기 실시양태에 있어서, 여과가 63% 미만의 상대 습도를 갖는 기체상 분위기 하에서의 여과를 포함하는 것인 방법.
47. 실시양태 45 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 여과가 가압 프릿/스트레이너를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
48. 실시양태 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, (iv)에서의 단리가 여과 후에, 예를 들어 진공 건조 오븐에서 건조시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 여기에 첨부된 청구범위에 제시된 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: 아비박탐 소듐 (AVIB.Na) - 다형체 C의 합성 절차:
Figure pct00006
표 1에, AVIB.Na 형태 A의 형태 C로의 변형을 위한 다양한 시험 조건이 열거되어 있다. 모든 조건 하에, 본질적으로 순수한 AVIB.Na 형태 C가 수득되었다.
하기 절차는 엔트리 1에 열거된 반응을 상세히 기재한다:
자기 교반기가 장착된 오토클레이브에서, AVIB.Na의 1수화물 (다형체 A, 100 mg, 0.33 mmol)을 건조 iBuOH (10 mL, 10g/L) 중에 현탁시켰다. 오토클레이브를 밀봉하고, 이지맥스 반응기 (메틀러 톨레도(Mettler Toledo): 이지맥스 102 어드밴스드 신테시스 워크스테이션)에 위치시키고, 혼합물을 30 min 동안 가열하였다 (외부 가열 (Tj) = 130℃; 최대 내부 반응 온도 (Tr) = 126℃, 최대 초과압력: 1.0 bar). 이어서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 73%의 순수한 AVIB.Na - 다형체 C를 생성하였다. 형태 C의 형성은, 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD)을 갖는 것에 의해 확인된다.
표 1: AVIB.Na의 다형체 형태 C의 형성을 위한 다양한 조건:
Figure pct00007
실시예 2: AVIB.Na - 다형체 C의 무-오토클레이브 합성 절차:
자기 교반기가 장착되었으며 압력계에 연결되어 있는 유리 용기에서, AVIB.Na의 1수화물 (다형체 A, 100 mg, 0.33 mmol)을 건조 iBuOH (10 mL, 10 g/L) 중에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 이지맥스 반응기에 위치시키고, 혼합물을 30 min 동안 가열하였다 (Tj = 78℃; 최대 Tr = 75℃; 8 mbar의 초과압력이 측정되었음). 이어서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 순수한 AVIB.Na - 다형체 C를 생성하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD)을 갖는 것에 의해 확인된다.
실시예 3: AVIB.Na - 다형체 C의 스케일-업 합성 절차:
기계적 앵커 교반기를 갖는 오토클레이브에서, AVIB.Na의 1수화물 (다형체 A; 36.3 g, 0.119 mol)을 건조 iBuOH (1.2 L, 30 g/L) 중에 현탁시켰다. 오토클레이브를 밀봉하고, 혼합물을 교반 하에 30 min 동안 가열하였다 (Tj = 130℃; 최대 Tr = 119℃, 최대 초과압력: 0.5 bar). 반응 혼합물을 45 min 이내에 20℃로 냉각시킨 후, 오토클레이브를 열어서, 백색 현탁액을 가압 필터로 전달하였다. 오토클레이브를 200 mL의 건조 iBuOH로 세정하였다. AVIB.Na의 순수한 다형체 형태 C (33.3 g)가 수득되었다 (순도: 98.3% + 0.5% iBuOH; 수율: 96%). 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
실시예 4: 다형체 B/D로부터의 AVIB.Na 다형체 C의 제조:
Figure pct00008
자기 교반기가 장착된 오토클레이브에서, AVIB.Na (다형체 형태 D, 200 mg, 0.70 mmol)를 iBuOH (6.25 wt% H2O, 2 mL, 100 g/L) 중에 현탁시키고, 반응물을 대기압에서 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 건조 iBuOH (20 mL)를 현탁액에 첨가하고, 물 농도를 KF-전량계를 사용하여 측정하였다 (0.6 wt% 미만의 H2O). 오토클레이브를 밀봉하고, 반응물을 교반 하에 30 min 동안 가열하였다 (Tj = 130℃; 최대 Tr = 126℃, 최대 초과압력: 1.0 bar). 이어서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 AVIB.Na 다형체 C를 59% 수율로 수득하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
실시예 5: AVIB.유리로부터의 AVIB.Na 다형체 C의 제조:
Figure pct00009
자기 교반기가 장착된 오토클레이브에 아비박탐 유리 산 (AVIB.유리 (예를 들어 EP16185913.7에 개시된 절차에 따라 제조됨); 200 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량) 및 iBuOH (6.25 wt% H2O, 2 mL, 100 g/L)를 충전한 후에, 소듐 2-에틸헥사노에이트 (SEH, 1.0 mL, 1.7 mmol, 1.7 M, 2.3 당량)의 새로 제조된 용액을 반응물에 적가하고, 현탁액을 대기압에서 5 min 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에, 건조 iBuOH (36 mL)를 첨가하고, 물 농도를 KF-전량계에 의해 결정하였다 (0.6 wt% 미만의 H2O). 오토클레이브를 밀봉하고, 5.5 bar의 초과압력을 N2-기체로 발생시켰다. 반응물을 교반 하에 30 min 동안 가열하였다 (Tj = 78℃; 최대 Tr = 75℃, 최대 초과압력: 6.0 bar). 이어서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 AVIB.Na 다형체 C를 54% 수율로 수득하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
실시예 6: AVIB.TBA로부터의 AVIB.Na 다형체 C의 제조:
옵션 1: 오토클레이브-절차:
Figure pct00010
자기 교반기가 장착된 50 mL 오토클레이브에 아비박탐 테트라부틸암모늄 염 (AVIB.TBA; 400 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량) 및 iBuOH (6.25 wt% H2O, 2 mL, 200 g/L)를 충전한 후에, SEH (1.0 mL, 1.7 mmol, 1.7 M, 2.1 당량)의 새로 제조된 용액을 용액에 적가하고, 생성된 현탁액을 대기압에서 5 min 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에, 건조 iBuOH (36 mL)를 첨가하고, 물 농도를 KF-전량계에 의해 결정하였다 (0.6 wt% 미만의 H2O). 오토클레이브를 밀봉하고, 5.5 bar의 초과압력을 N2-기체로 발생시켰다. 반응물을 교반 하에 30 min 동안 가열하였다 (Tj = 78℃; 최대 Tr = 75℃, 최대 초과압력: 6.0 bar). 이어서, 현탁액을 실온으로 급속 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 AVIB.Na 다형체 C를 49% 수율로 수득하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
옵션 2: 무-오토클레이브 절차:
Figure pct00011
자기 교반기가 장착된 유리 용기에서, 아비박탐의 테트라부틸암모늄 염 (AVIB.TBA, 394 mg, 0.78 mmol, 1.0 당량)을 건조 iBuOH (10 mL, 40 g/L) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 격막으로 밀봉하고, 이지맥스 반응기에 위치시키고, 혼합물을 78℃ (Tj)로 가열하고, 8 min 동안 교반한 후에, SEH (1.0 mL, 1.7 mmol, 1.7 M, 2.1 당량)의 새로 제조된 용액을 격막을 통해 6분에 걸쳐 적가하였다 (감압 밸브가 연결되어 있지 않음). 백색 현탁액이 즉시 형성되었고, 혼합물을 이 온도에서 30 min 동안 유지한 후에 (Tj = 78℃; 최대 Tr = 75℃), 이를 실온으로 급속 냉각시켰다. 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 소량의 건조 iBuOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 순수한 AVIB.Na - 다형체 C를 54% 수율로 수득하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
옵션 3: 스케일-업 반응:
본 실험을 위해, 소듐 2-에틸헥사노에이트 용액을 44.3 mL의 2-에틸헥산산, 22.1 g의 NaOH 및 100 mL의 THF로부터 제조하였다.
기계적 앵커 교반기, 유입구 온도 센서 및 적하 깔때기가 장착된 10 L 슈미조-반응기에서, AVIB.TBA (133.2 g, 262.8 mmol, 1.0 당량)를 건조 iBuOH (6.70 L, ≥ 99%) 중에 교반 (180 rpm) 하에 용해시켰다. 반응기를 치밀하게 밀봉하고 (격막), 적하 깔때기에 소듐 2-에틸헥사노에이트를 충전하고, 마찬가지로 밀봉하였다. 반응물을 80℃ (= Tj)로 가열하고, 이 온도에서 45 min 동안 교반을 계속하였다 (Tr = 74℃). 그 다음에, THF 중의 소듐 2-에틸헥사노에이트의 용액을 반응 혼합물에 30 min에 걸쳐 적가하고, 추가로 20 min 동안 교반을 계속하였다. 생성된 현탁액을 1.75 h에 걸쳐 10℃ ( = Tr; Tj = 0℃)로 냉각시켜, 백색 고체를 여과를 통해 수집하고, 건조 iBuOH (2 x 150 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 38.2 g의 순수한 AVIB.Na 다형체 C (51%)를 생성하였다. 형태 C의 형성은 (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ±0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 것에 의해 확인된다.
실시예 7: 일반적 절차
SEH-용액의 제조 (달리 기재되지 않는 한):
자기 교반기가 장착된 50 mL 플라스크에 NaOH (1.45 mL, 50 wt%, 27.6 mmol, 1.0 당량) 및 THF (10 mL)를 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 2-에틸헥산산 (4.85 mL, 30.9 mmol, 1.1 당량)을 혼합물에 적가하고, 용액이 실온으로 가온되도록 하고, 5 h 동안 교반을 계속하였다.
PXRD:
분말 X선 회절 (PXRD)은 투과 기하학의 세타/세타 커플링 측각기, 집광 미러에 의한 Cu-K알파1,2 방사선 (파장 0.15419 nm) 및 고체 상태 픽셀 검출기가 장착된 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절계를 이용하여 수행하였다. 회절도를 45 kV의 관 전압 및 40 mA의 관 전류에서, 주위 조건 하에 2° 내지 40° 2-세타의 각도 범위에서 스텝당 40s의 0.013° 2-세타의 스텝사이즈 (255 채널)를 적용하여 기록하였다. 2-세타 값의 전형적인 정밀도는 ± 0.2° 2-세타의 범위이다. 따라서, 예를 들어 6.5° 2-세타에서 나타난 실질적으로 순수한 형태 C의 회절 피크는 표준 조건 하에 대부분의 X선 회절계 상에서 6.3 내지 6.7° 2-세타에서 나타날 수 있다.
물 함량:
물 함량은 메트롬 703 Ti 스탠드 교반기 (속도: 4) 및 다이어프램이 장착된 메트롬 831 KF 전량계를 이용하여 결정하였다. 히드라날 쿨로매트 AK 시약을 사용할 때는 60초의 추출 시간이 조정되었다.

Claims (15)

  1. 20 내지 30℃ 범위의 온도에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (6.5 ± 0.2)°, (14.4 ± 0.2)°, (15.5 ± 0.2)°, (18.0 ± 0.2)° 및 (19.3 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 분말 X선 회절도를 갖는 다형체 형태 C의 아비박탐 소듐의 제조 방법으로서,
    (i) 아비박탐 또는 그의 염 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하며, 여기서 혼합물은 혼합물의 중량을 기준으로 하여 2 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 단계,
    (ii) (i)에서 제공된 혼합물의 온도를 적어도 55℃로 증가시키며 압력을 단계 (i)에 비해 증가시키는 단계
    를 포함하고,
    (i)에서 제공된 아비박탐의 형태가 아비박탐 소듐이 아니라면, 단계 (i) 및/또는 (ii)에서 혼합물에 소듐 공급원을 첨가함으로써,
    다형체 형태 C의 아비박탐 소듐을 수득하는
    방법.
  2. 제1항에 있어서, (i)에서의 혼합물이 혼합물의 중량을 기준으로 하여 1.5 중량% 미만, 바람직하게는 1.3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.7 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.6 중량% 미만의 물 함량을 갖는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매가, 각각 적어도 4개의 탄소 원자의 알킬 쇄를 갖는 알콜, 에스테르, 에테르, 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 C4-C6 알콜, C4-C6 에스테르, C4-C6 시클릭 에테르, 선형 또는 시클릭 케톤, 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 이소부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1,4-디옥산, THF, 메틸-THF, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 시클로헥사논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 및 디에틸 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)에서 압력이 적어도 5 mbar, 바람직하게는 적어도 8 mbar, 보다 바람직하게는 적어도 10 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 15 mbar, 보다 더 바람직하게는 적어도 20 mbar만큼 증가되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)에서 온도가 적어도 59℃, 바람직하게는 적어도 63℃, 보다 바람직하게는 적어도 66℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 70℃, 가장 바람직하게는 적어도 73℃로 증가되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (ii)에서 온도가 55℃ 내지 180℃, 바람직하게는 59℃ 내지 150℃, 보다 바람직하게는 63℃ 내지 140℃, 보다 더 바람직하게는 66℃ 내지 135℃, 보다 더 바람직하게는 70℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 73℃ 내지 126℃ 범위의 온도로 증가되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (i)에서 제공된 혼합물이 결정질 형태, 무정형 형태 또는 그의 혼합물의, 바람직하게는 결정질 형태의 아비박탐 또는 그의 염을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (i)에서 제공된 혼합물이, 실온에서 0.15419 nm의 파장을 갖는 Cu-K알파1 ,2 방사선으로 측정 시, (8.5 ± 0.2)°, (16.4 ± 0.2)°, (17.1 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "A", (13.0 ± 0.2)°, (16.5 ± 0.2)°, (17.2 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "B", (16.2 ± 0.2)°, (17.4 ± 0.2)°, (17.8 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "D", 또는 (13.7 ± 0.2)°, (15.0 ± 0.2)° 및 (15.4 ± 0.2)°의 2-세타 각에서의 반사를 포함하는 PXRD를 갖는 결정질 형태 "E", 또는 그의 혼합물의, 바람직하게는 결정질 형태 "A"의 아비박탐 소듐 및 용매를 포함하는 혼합물인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (i)에서 제공된 아비박탐 또는 그의 염이, 음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
    Figure pct00012

    양이온이 M+인 아비박탐의 염이며, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택되며, 바람직하게는 여기서 양이온 M+는 테트라부틸암모늄인
    방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이
    결정질 형태 "B" 및/또는 "D"의 아비박탐 소듐 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
    혼합물을 인큐베이션하고,
    후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
    방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이
    아비박탐의 유리 산 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
    적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
    임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
    후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
    방법.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)이
    음이온이 화학식 (X)의 화합물이고,
    Figure pct00013

    양이온이 M+인 아비박탐의 염으로서, 여기서 M+는 N+RR'R"R"'이고, 여기서 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 선택되며, 바람직하게는 여기서 양이온 M+는 테트라부틸암모늄인 아비박탐의 염, 및 적어도 2 중량%, 바람직하게는 5 중량% 초과의 물 함량을 갖는 용매를 포함하는 혼합물을 제공하고,
    적합한 소듐 공급원을 첨가하고,
    임의적으로 혼합물을 인큐베이션하고,
    후속적으로 혼합물의 물 함량을 혼합물의 중량을 기준으로 하여 0.9 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 미만으로 감소시키는 것인
    방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 공급원이 1종 이상의 알칼리성 소듐 염(들), 바람직하게는 소듐 2-에틸헥사노에이트를 포함하며, 보다 바람직하게는 소듐 공급원이 소듐 2-에틸헥사노에이트의 용액인 방법.
KR1020197025845A 2017-02-08 2018-02-07 아비박탐 소듐의 결정질 형태 c의 제조 방법 KR102581867B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17155178 2017-02-08
EP17155178.1 2017-02-08
PCT/EP2018/053052 WO2018146134A1 (en) 2017-02-08 2018-02-07 Process for the preparation of crystalline form c of avibactam sodium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190115044A true KR20190115044A (ko) 2019-10-10
KR102581867B1 KR102581867B1 (ko) 2023-09-21

Family

ID=57995111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197025845A KR102581867B1 (ko) 2017-02-08 2018-02-07 아비박탐 소듐의 결정질 형태 c의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10919893B2 (ko)
EP (1) EP3580221B1 (ko)
JP (1) JP7072002B2 (ko)
KR (1) KR102581867B1 (ko)
CN (1) CN110267956B (ko)
AU (1) AU2018219569B2 (ko)
CA (1) CA3052100A1 (ko)
WO (1) WO2018146134A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105455B (zh) * 2020-01-10 2024-05-17 四川科伦药物研究院有限公司 晶型b阿维巴坦钠的制备方法
CN111689964A (zh) * 2020-07-21 2020-09-22 海南海灵化学制药有限公司 一种阿维巴坦纳的稳定晶型以及制备方法
CN115671068B (zh) * 2022-11-24 2024-03-01 浙江巨泰药业有限公司 阿莫西林克拉维酸钾片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042560A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Novexel Sa Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound
WO2012172368A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Astrazeneca Ab Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof
WO2014135930A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Wockhardt Limited A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265326B2 (en) * 2015-08-10 2019-04-23 Sandoz Ag Form C of avibactam sodium
US11124513B2 (en) 2016-08-26 2021-09-21 Sandoz Ag Avibactam free acid

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042560A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Novexel Sa Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound
WO2012172368A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Astrazeneca Ab Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof
WO2014135930A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Wockhardt Limited A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane

Also Published As

Publication number Publication date
CN110267956B (zh) 2022-07-15
AU2018219569A1 (en) 2019-07-25
WO2018146134A1 (en) 2018-08-16
US10919893B2 (en) 2021-02-16
JP2020506969A (ja) 2020-03-05
AU2018219569B2 (en) 2021-11-11
CA3052100A1 (en) 2018-08-16
KR102581867B1 (ko) 2023-09-21
CN110267956A (zh) 2019-09-20
EP3580221A1 (en) 2019-12-18
US20190359612A1 (en) 2019-11-28
EP3580221B1 (en) 2020-12-16
JP7072002B2 (ja) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102581867B1 (ko) 아비박탐 소듐의 결정질 형태 c의 제조 방법
RU2387661C2 (ru) Полиморфная модификация в ибандроната
KR20080042131A (ko) 졸레드론산의 결정성 삼수화물
EP3190102B1 (en) CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)& xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE
EP1962600B1 (en) Metronidazole cocrystals
EP1908756A1 (en) Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
RU2460728C2 (ru) Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и ее кристаллическая форма, содержащая их фармацевтическая композиция и способ получения
WO2019040567A1 (en) RIBOCICLIB SALTS AND SOLID STATE FORMS THEREOF
KR20130014643A (ko) 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법
CA3088356A1 (en) Crystal forms and production methods thereof
EP2601175A1 (en) A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
EP3694843B1 (en) New salt and solid state forms of escitalopram
KR102482826B1 (ko) 아비박탐 유리 산
US10100055B2 (en) Imidazopyrroloquinoline salt, method for producing the same, medicament, cosmetic, and food
Ren et al. Two anhydrous forms and one monohydrate of a cocrystal of axitinib and glutaric acid: characterization, property evaluation and phase transition study
JP2018509466A (ja) Ａｈｕ３７７の結晶形、その製造方法及び用途
EP3712136A1 (en) Tebuconazole polymorph and preparation method therefor
CN111465604B (zh) 二氮杂二环辛烷衍生物的药物形式及其制备方法
KR20240041506A (ko) 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법
WO2020154581A1 (en) Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal
AU2021227281A1 (en) Potassium salt of 2-[(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-quinazolin-4-yl]acetic acid
CN111747899A (zh) 嘧菌酯通道型溶剂化物、共晶及其制备方法
JP2010285355A (ja) β−ラクタム化合物の安定形結晶の製法
WO2009014679A1 (en) Dolasetron trifluoroacetate, polymorphs of dolasetron trifluoroacetate and process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant