KR20240041506A - 아비박탐 나트륨 염의 안정한 일수화물 형태 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 산업적으로 유용하고 약학적으로 안정한 아비박탐 나트륨의 일수화물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 베타-락타마제 억제제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 산업적으로 유용하고 약학적으로 안정한 아비박탐 나트륨 염의 일수화물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
WO2002/10172에는 아자비시클릭 화합물과 그의 염에 대해 기재되어 있다.
WO2003/063864에는 β-락타마제 억제제로서의 용도, 및 β락타민 항균제, 예를 들면 세프타지딤과 조합된 상기 β락타마제 억제제의 용도가 기재되어 있다.
WO2011/042560 A1 에 따르면, 화학식 1, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 나트륨(아비박탐 나트륨 염)은 무수물 형태 "B", "D" 그리고 일수화물 형태 "A", 이수화물 형태 "E"이며 무수물 형태 "C"는 형태 "A"와의 혼합물로서만 관찰된다고 기재되어 있다.
[화학식 1]
WO2011/042560 A1 에 따르면, 무수물 형태 “D”는 미세입자로 인한 여과성 문제로 산업적으로 제조하기 어렵고, 이수화물 형태 “E”는 긴 저장 중 및 더 높은 온도에서 물을 잃고 가수분해하는 경향이 있으며, 무수물 형태 "B"와 일수화물 형태 “A”가 바람직한 형태라고 언급 하지만, 형태 "B" 는 형태 “A”를 시드(seed)로 사용했을 때 안정적으로 수득 가능하며, 형태 “A” 역시 형태 “A”를 시드(seed)를 사용했을 때 안정적으로 수득이 가능하다. 따라서, 형태 "A", 형태 "B", 형태 "D", 형태“E” 는 산업적 제조가 어려운 것으로 판단된다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 발명으로, 아비박탐 나트륨 염을 산업적으로 유용하고 약학적으로 안정한 일수화물 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 나트륨 염의 신규 일수화물 형태(이하 형태 “α"라 한다.)가 기존 일수화물 형태 “A”에 비해 산업적으로 효율적이며 효과적인 방식으로 제조 될 수 있으며, 약학적으로 안정한 형태인 것을 밝혔다.
더 상세하게는, 본 발명의 화합물은 형태 “D”와 같이 미세입자로 인한 여과성이 문제가 발생하지 않으며, 형태 "B”와 같이 시드(seed)를 사용하지 않고 제조 할 수 있으며, 형태 "B”보다 약학적으로 안정하다. 또한, 형태 “E”, “A”와 다르게 약학적으로 안정한 결정형이다.
특히 본 발명에서는, 본 발명의 형태 “α"가 물리화학적 특성 분석을 통해 WO2011/042560 A1 에서 기재된 기존의 일수화물 형태 “A”와 다른 형태의 신규한 일수화물인 것을 확인하였고, 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%) 비교에서 본 발명의 신규 일수화물인 형태 “α"가 더 안정한 형태임을 밝혔다. 또한, 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)에서 형태 “α"는 일수화물을 유지하는 것을 확인 하였다.
본 발명은 10.0 ±0.5°, 15.0 ±0.5°, 16.0 ±0.5°, 19.4 ±0.5°의 2-세타 (2θ) 값을 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α”을 제공한다.
보다 구체적으로는, 10.0 ±0.5°, 13.2 ±0.5°, 14.2 ±0.5°, 15.0 ±0.5°, 16.0 ±0.5°, 18.0 ±0.5°, 19.4 ±0.5°의 2-세타 (2θ) 값을 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α”을 제공한다.
또한 신규 일수화물 형태 “α”의 제조 방법을 제공하며, 특히 -30 내지 40 ℃의 온도의 아비박탐의 테트라부틸암모늄 염의 용액에 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 첨가 하고 이어서 수득된 결정을 단리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
상기 제조 방법에서 바람직하게는, 아비박탐의 테트라부틸암모늄 염 용액의 용매는 C1-C4 알코올과 물의 혼합물이다.
상기 제조 방법에서 바람직하게는, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 용액의 용매는 C1-C4 알코올과 물의 혼합물 또는 단일용매이다.
본 발명에 의해 산업적으로 유용하고 약학적으로 안정한 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α”이 제공되고 베타-락타마제 억제제로서 사용될 수 있다.
도 1은, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α”, WO2011/042560 A1 에서 언급한 일수화물 형태 “A” 및 무수물 형태 “B”에 대하여, 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)에서 순도 비교 실험한 결과를 도시한 것이다.
도 2는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α”, WO2011/042560 A1 에서 언급한 일수화물 형태 “A” 및 무수물 형태 “B”에 대하여, 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)에서 성상 변화에 대하여 비교 실험한 결과를 도시한 것이다.
도 3는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α”의 수분함량변화에 대하여 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)을 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 4은, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 XRD 패턴이다.
도 5는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 TGA 패턴이다.
도 6는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 DSC 패턴이다.
도 2는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α”, WO2011/042560 A1 에서 언급한 일수화물 형태 “A” 및 무수물 형태 “B”에 대하여, 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)에서 성상 변화에 대하여 비교 실험한 결과를 도시한 것이다.
도 3는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α”의 수분함량변화에 대하여 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%)을 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 4은, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 XRD 패턴이다.
도 5는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 TGA 패턴이다.
도 6는, 본 발명의 신규 일수화물 형태 “α” 의 DSC 패턴이다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1: 아비박탐 나트륨 신규 일수화물 형태 “α”의 제조
메탄올 (110 ml), 정제수 (20 mL) 혼합용액 중의 아비박탐의 테트라부틸암모늄 염 (17.64 g, 34.2 mmol)의 용액에 45분에 걸쳐 메탄올 (50 ml) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (11.57 g, 69.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. -10 에서 -5℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 여과하고, 이어서 5℃에서 아세톤 (50 ml)로 세척하였다. 결정을 진공 건조하였다. 신규 일수화물 형태 “α” 을 수득하였다. (6.5 g, 수율 75.4%).
실시예 2. 순도/성상 변화에 대한 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%) 비교실험
실시예 1에서 제조된 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α”, 일수화물 형태 “A” 및 무수물 “B”를 각각 유리 바이알에 포장하여, 40 ℃, 상대습도 75%에서 6주간 동안 보관하면서 1주 간격으로 순도 변화를 HPLC로 측정 하였다. 비교실험 결과를 도 1과 도 2에 나타내었다. 본 발명에 따르는 신규 일수화물이 WO2011/042560 A1 에서 언급한 일수화물 형태 “A” 보다 더 안정한 형태임을 밝혔다.
실시예 3. 수분함량변화에 대한 가속 안정성 (40 ℃, 상대습도 75%) 실험
실시예 1에서 제조한 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α”를 유리 바이알에 포장하여 40 ℃, 상대습도 75%에서 6주간 동안 보관하면서 1주 간격으로 수분함량 변화를 칼-피셔 수분 측정기로 약 6주 동안 1주 측정 하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 본 발명에 따르는 신규 일수화물은 가속 안정성 (40 ℃상대습도 75%)에서 일수화물을 유지하는 것을 확인하였다.
실시예 4. XRD 패턴 측정
실시예 1에서 제조한 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α” 를 구리의 Kα 방사선을 갖는 장비에서 분말 상의 X-선의 회절을 확인 하였다. 샘플을 분쇄하지 않고, 플레이트 상에 놓고, 5 ~ 50°의 각도 2θ로 분석하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 이는 기존 일수화물 형태 “A”의 특징 피크 8.5,15.3, 16.4,17.0, 24.3과는 다른 물리화학적 특성을 지닌다.
실시예 5. TGA 패턴 측정
실시예 1에서 제조한 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α” 3 ~ 5mg 을 30 에서 500 ℃ 까지 10K/min 속도로 승온 하면서 TGA 패턴을 측정하였다. 그 결과, 100 ~140 ℃에서 5.57%의 중량 감소를 나타내고, 이는 일수화물의 이론적 물 함량 5.90%에 상응하는 일수화물임을 확인하였다. 또한 200 ~ 220℃의 중량 감소를 동반한 분해 발열을 확인하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
실시예 6. DSC 패턴 측정
실시예 1에서 제조한 아비박탐 나트륨 염의 신규 일수화물 형태 “α” 3 ~ 5mg 을 25 에서 500 ℃ 까지 10K/min 속도로 승온 하면서 DSC 패턴을 측정하였다. 그 결과 227.3 ℃ 에서 발열 분해 피크가 확인됐다. 국내 특허 10-1817811에서는 일수화물 형태 A는 발열 분해 피크는 238.9 ℃로 기재되어 있다. 기존의 일수화물 형태 “A”와 다른 물리화학적 특성을 지닌 것으로 확인하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
Claims (3)
10.0 ±0.5°, 15.0 ±0.5°, 16.0 ±0.5°, 19.4 ±0.5°의 2-세타 (2θ) 에서 4개의 특징 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 아비박탐 나트륨 염의 일수화물.
제1항에 있어서, 10.0 ±0.5°, 13.2 ±0.5°, 14.2 ±0.5°, 15.0 ±0.5°, 16.0 ±0.5°, 18.0 ±0.5°, 19.4 ±0.5°의 2-세타 (2θ) 값에서 특징 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 아비박탐 나트륨 염의 일수화물.
-30 내지 40 ℃의 온도에서 아비박탐의 테트라부틸암모늄 염의 용액에 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 첨가 하고 이어서 수득된 결정을 단리하는 것을 특징으로 아비박탐 나트륨 염의 제조 방법.
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