KR102543230B1 - 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 - Google Patents

발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형이 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도가 10% 이상인 2θ) 2θ 회절각이 12.45 ±0.1°, 13.50±0.1°, 17.90±0.1°, 19.80±0.1° 및 22.90±0.1°의 회절패턴을 가지며 발사르탄 유리산과 사쿠비트릴 소듐염을 반응 용매인 유기용매에 현탁한 후에 소듐 염기를 알코올류에 용해시켜 투입한 후에 결정화 용매를 적하하여 제조되는 것을 특징으로 하는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법{Crystal form of Valsartan-Sacubitril 3 Sodium hydrate and Method for the preparation thereof}
본 발명은 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 A로 표시되는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5수화물(화학명 : 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2''-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트)은 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)인 발사르탄과 NEP 억제제인 사쿠비트릴의 1:1 몰비의 조합물로 LCZ696으로 불리는 심부전 치료제이며, 엔트레스토(Entrestro)라는 상품명으로 판매되고 있는 물질이다. 상기 조합물 중의 발사르탄은 혈관 확장 개선 및 나트륨과 물의 배출 작용을 하며, 사쿠비트릴은 혈압을 낮추는 역할을 하는 2개의 펩티드에 위협적인 작용 메커니즘을 차단하는 작용을 하는 것이다.
LCZ696는 위에서 본 바와 같이 발사르탄과 사쿠비트릴의 1:1 몰비 조합물이고, 예를 들어 LCZ696 200mg에는 사쿠비트릴 소듐염 97mg 및 발사르탄 소듐염 103mg이 함유된다. 이 LCZ696를 복용 후 혈중 농도 기준으로 측정하면 발사르탄 소듐염 103mg에 의한 상기와 같은 효과가 단일 약제 발사르탄 소듐염 160mg과 유사한 정도의 효과를 나타낸다. 즉, 발사르탄과 사쿠비트릴의 1:1 몰비 조합물인 LCZ696은 각각의 발사르탄과 사쿠비트릴에 비하여 그 사용용량을 줄일 수 있으며, 이에 따라 복용 편의성 및 안전성이 증진되는 효과가 있다.
[화학식 A]
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미국특허 등록번호 8877938호에 대응되는 대한민국 등록특허공보 제10-1432821호에는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5수화물 공결정 (LCZ696)이 개시되어 있다. 상기 특허에는 결정형에 대한 XRD 결정분석의 2θ값 및 그 제조방법이 기재되어있지만, 그 상세한 값 또는 도면에 대한 언급이 없다. 또한, 국제 공개특허 WO2017154017 A1호에는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5수화물의 결정형 M형 및 S형과 이의 제조방법, 무정형 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염의 제조방법을 소개하고 있다. 국제 공개특허 WO2016151525 A1호에는 6.0~7.0 wt%의 수분을 가지는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 제조방법 및 결정형을 소개하고 있고, 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0011783호에는 5.2~5.7 wt%의 수분을 가지는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 제조방법 및 결정형을 소개하고 있으며, 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0090346호에는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 또 다른 제조방법 및 결정형을 소개하고 있다.
본 발명은 상기 특허의 제조방법들과는 다른 신규의 제조방법 및 이 신규의 제조방법으로 제조된 신규의 결정형에 관한 것이다.
다형성(polymorphism)은 어떤 하나의 물질 결정에서 분자의 공간적 배열, 배위 등에 의하여 서로 다른 다양한 결정형이 나타내는 것을 말하며, 이 서로 다른 결정형은 융점 및 용해도 등과 같은 물리적 성질, X선 회절 패턴 등에 차이가 있게 되고, 이러한 물질적 성질, X선 회절 패턴 등의 차이로 서로 상이한 결정형을 구별할 수 있다. 또한, 약학적 측면에서 다형성의 물리적 성질 등의 차이는 약제의 안정성, 생물학적 이용 가능성, 용해성 또는 판매 측면에서 큰 영향을 나타나게 되어, 제약적 측면에서 특히 여러 다른 결정형의 필요성이 존재한다.
어떤 물질에 대한 다형질체(polymorphic form)가 얼마나 존재하는지는 알 수 없으며, 이들 다형질체 각각을 제조하는 방법도 알려져 있지 아니하다.
이에 본 발명에서는 신규한 다형질체로서 5.75~5.95 wt%의 수분을 함유하며, 특정의 X선 회절 패턴을 갖는 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 이 신규한 결정형을 고수율 및 고순도로 쉽게 제조할 수 있는 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
대한민국 등록특허공보 제10-1432821호 국제 공개특허 WO2017154017 A1호 국제 공개특허 WO2016151525 A1호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0011783호 대한민국 공개특허공보 제10-2018-0090346호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인습에 안정하고 약제로서 유용한 형태와 물성을 가진 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 신규한 결정형을 제공하는 것이다.
또한, 기존의 LCZ696에 비해 제조가 용이하며 수율과 순도가 높은 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 12.45±0.1°, 13.50±0.1°, 17.90±0.1°, 19.80±0.1° 및 22.90±0.1°의 2θ값에서 X선 분말 회절(XRD) 분석의 회절각(패턴)을 갖는 것을 특징으로 하는, 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른, 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정은 시차주사열량(DSC) 분석에서 121±1℃의 개시온도(onset) 및 128±1℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른, 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정은 5.75~5.95 wt%의 수분을 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형을 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다.
상기 본 발명의 신규한 제조방법은 결정화 용매를 사용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 신규한 제조방법은 결정화 용매를 사용하여 얻어진 결정형을 숙성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적인 제조방법은 A) 발사르탄 유리산과 사쿠비트릴 소듐염을 반응 용매인 유기용매에 현탁 한 후에 소듐 염기를 알코올류에 용해시켜 투입하는 단계와; B) 결정화 용매를 적하하여 결정화하는 단계와; C) 상기 B)공정에서 얻어진 결정을 숙성시키는 단계;를 포함하는 것이다.
구체적으로 A) 단계 중 상기 발사르탄 유리산과 사쿠비트릴 소듐염의 몰비는 1:0.9~1.2, 바람직하게는 1:1~1.05 비율로 사용한다.
유기용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게 톨루엔을 사용한다. 유기용매의 사용량은 발사르탄 유리산과 사쿠비트릴 소듐염의 혼합 중량 대비 5 내지 20배(혼합 중량에 대한 부피 비율)로 사용하고, 바람직하게는 8 내지 15배이며, 더욱 바람직하게는 10배이다.
상기 A) 단계의 소듐 염기는 소듐 하이드록사이드 또는 소듐 바이카보네이트이고, 바람직하게는 소듐 하이드록사이드를 사용한다.
상기 소듐 염기의 사용량은 발사르탄 유리산 또는 사쿠비트릴 소듐염에 대해 1.8 내지 2.2 당량, 바람직하게는 2.0 내지 2.05 당량을 사용한다.
알코올류는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게 메탄올을 사용한다. 상기 알코올류의 사용량은 상기 유기용매의 0.05 내지 0.5배(부피 비율)로 사용하고, 바람직하게는 0.05 내지 0.3배이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.2배이다.
상기 B) 단계의 결정화 용매는 물과 유기용매의 혼합용액으로, 이때 유기용매는 메틸t-부틸에테르, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물이다. 물과 유기용매의 부피비는 1:200~1:2000이며, 바람직하게 1:500~1:1000의 비율로 사용한다. 이때, 상기 결정화 용매의 물과 유기용매의 부피비가 1:500 미만이면 여과성이 떨어지며, 1:1000을 초과하면 수율이 감소할 수 있다.
상기 결정화 용매(물과 유기용매의 혼합용매)의 사용량은 발사르탄 유리산에 대해 10~100 v/w(mL/g), 바람직하게는 30~60 v/w(mL/g)을 사용한다. 이때, 상기 결정화 용매의 사용량이 30 v/w 미만이면 결정화 단계에서 수율이 떨어지며, 60 v/w을 초과하는 것은 수율과 함량에는 영향이 없으나 비용증가를 초래할 수 있다.
상기 결정화 용매의 적하 시간은 결정화 용매의 사용량에 따라 결정되며, 바람직하게는 1.5 ml/min 이하의 속도로 적하되고, 더욱 바람직하게는 1.2 ml/min 이하의 속도로 적하되며, 더욱 더 바람직하게는 0.9 ml/min 이하의 속도로 적하된다. 상기 속도 범위를 벗어나면 결정이 제대로 형성되지 않아 이후 C) 단계의 숙성 단계 후에도 결정형의 석출이 어려워질 수 있다.
상기 제조방법의 C) 단계는 상기 B) 단계로부터 얻어진 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정이 포함된 결정화 용매 용액을 20~25℃의 온도에서 2~24시간, 바람직하게 2~4시간 동안 교반하여 숙성하는 단계이고, 이후 석출된 결정을 여과 및 감압하에서 건조하여 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정이 수득된다. 상기 감압 건조는 20℃이하의 온도에서 실시된다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법으로부터 얻어지는 본 발명의 상기 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형은 5.75~5.95 %wt의 수분 함량을 함유한다.
본 발명에 따른 신규한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정은 제조가 용이하며 순도가 높고, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 물성으로 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 제조의 단계 및 조작방법이 간단하고, 수율이 높아 제조생산단가를 낮출 수 있는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 2는 본 발명에 따른 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이고,
도 3은 본 발명에 따른 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형에 대한 시간에 따른 함수량 변화 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
비교예
[비교예 1]
대한민국 등록특허공보 제10-1432821호에 기재된 실시예의 방법에 따라 발사르탄:사쿠비트릴 3소듐염 2.5 수화물 결정을 제조하였다 (수율 : 83.1%, 순도 : 99.82%, 초기 수분 : 4.37% )
[비교예 2]
대한민국 공개특허공보 제10-2018-0090346호에 기재된 실시예의 방법에 따라 발사르탄:사쿠비트릴 3소듐염 공정수화물 결정을 제조하였다. (수율 : 65.9%, 순도 : 99.89%, 초기 수분 : 6.53%)
실시예
[실시예 1]
1. 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형 제조
발사르탄 유리산 1.0 g및 사쿠비트릴 소듐염 1.0g을 톨루엔 20ml에 현탁한 후에 소듐 하이드록사이드 0.185g을 메탄올 2ml에 용해한 후 투입한다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 용액에 물 0.1ml와 메틸t-부틸에테르 50ml를 혼합한 용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 이때 석출되는 석출물을 실온에서 2시간 교반하여 결정을 숙성시킨 후, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정형을 얻었다.(수율 : 87.1%, 순도 : 99.89% 초기 수분 : 5.75%)
실시예 1에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도1에 나타냈으며, 도 2는 결정의 DSC를 나타낸다.
[실시예 2]
발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형 제조
발사르탄 유리산 1.0 g및 사쿠비트릴 소듐염 1.0g을 톨루엔 20ml에 현탁한 후에 소듐 하이드록사이드 0.185g을 메탄올 2ml에 용해한 후 투입한다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 용액에 물 0.1ml와 아세톤 50ml를 혼합한 용액을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 이때 석출되는 석출물을 실온에서 2시간 교반하여 결정을 숙성시킨 후, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정형을 얻었다.(수율 : 85.6%, 순도 : 99.87% 초기 수분 : 5.77%)
실시예 2에서 얻은 결정을 XRD와 DSC로 분석한 바 실시예 1과 같은 결정형을 나타내었다.
[결정형 분석]
가. 분말 X선 회절(XRD) 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 2θ 회절각이 12.45°, 13.50°, 17.90°, 19.80° 및 22.90°에서 각각 피크를 보였다. 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600/X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV/관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1°/산란 슬릿 : 1°/수광 슬릿 : 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40° 2θ/샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
반면, 대한민국 등록특허공보 제10-1432821호에 따르면, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5 수화물 결정의 2θ 회절각은 4.5°, 5.5°, 5.6°, 9.9°, 12.8°, 15.7°, 17.0°, 17.1°, 17.2°, 18.3°, 18.5°, 19.8°, 21.5°, 21.7°, 23.2°, 23.3°, 24.9°, 25.3°, 27.4°, 27.9°, 12.8°, 28.0°, 30.2°인 것으로 보고되어 있다. 따라서 본 발명의 결정형은 종래의 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5 수화물의 결정과 대비할 때 표 1에 표기한 것과 같이 확실히 상이한 2θ 회절각을 보여준다.
나. 시차주사 열량(DSC) 분석 및 열중량(TGA) 분석
상기 실시예 1에서 수득한 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 2에 첨부하였다. 도 2에서 보는 바와 같이, 상기 결정은, 121℃의 개시온도(onset) 및 128℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Q20(TA instrument)
2) 측정 범위: 10 내지 200 ℃/승온 간격: 10℃/min
다. 함수량의 변화 분석
약품의 제제학적으로 바람직한 화합물의 형태는 초기 형태를 유지하면서 어떠한 환경에서도 수분의 변화가 일어나지 않는 형태인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 실시예 1에서 수득한 본 발명의 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형과 종래의 결정형인 비교예 1 및 2의 함수량의 변화를 확인하기 위하여, 25℃에서 상대습도 50% 조건하에 상기 각 결정형 화합물들의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
초기 4시간 8시간 12시간 16시간 20시간 24시간
발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 (실시예1) 5.75% 5.78% 5.78% 5.79% 5.79% 5.79% 5.79%
발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5 수화물 결정
(LCZ696, 비교예1)		 4.37% 4.54% 4.61% 4.68% 4.83% 4.96% 5.03%
발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 공정수화물 결정(비교예2) 6.53% 6.21% 5.99% 5.87% 5.81% 5.80% 5.80%
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형은 시간의 변화에 따른 수분의 변화가 일어나지 않았다. 즉, 초기 함수량과 비교하여 시간이 경과 하여도 함수량은 유사한 수준으로 유지되었다. 반면, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 2.5 수화물 결정(비교예 1)의 경우 시간이 경과 할수록 공기 중의 수분을 인습하여 함수량이 증가하며, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 공정수화물 결정(비교예 2)의 경우 시간이 경과 할수록 함수량이 감소하는 것을 확인하였다.
위에서 본 바와 같이, 본 발명의 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형은 어떠한 환경에서도 수분의 변화가 거의 일어나지 않는 형태로서 약품의 제제학적으로 바람직한 신규한 결정형의 화합물이다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형의 제조방법으로,
    A) 발사르탄 유리산과 사쿠비트릴 소듐염을 반응 용매인 톨루엔에 현탁한 후에 소듐 하이드록사이드를 알코올류인 메탄올에 용해시켜 투입하여 반응시키는 단계와;
    B) 물 및 유기용매의 혼합 결정화 용매를 적하하여 결정화하는 단계와;
    C) 상기 B) 공정에서 얻어진 결정을 숙성시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 결정화 용매의 유기용매는 메틸t-부틸에테르, 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형의 제조방법.
  5. 제3항 또는 제4항의 제조방법으로 제조된 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형이 12.45±0.1°, 13.50±0.1°, 17.90±0.1°, 19.80±0.1° 및 22.90±0.1°의 2θ값에서 X선 분말 회절(XRD) 분석의 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 결정형은 5.75~5.95 wt%의 수분을 함유하며, 상기 수분량은 25℃/50% RH의 조건에서 24시간 동안 수분 함수량의 변화량이 +0.04 wt%인 것을 특징으로 하는, 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물 결정형.
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