KR101724301B1 - 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 - Google Patents
바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바레니클린 살리실산염의 신규한 결정형에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하자면, 바레니클린 유리염기를 알코올에 용해시킨 후 살리실산의 알코올 용액에 적하함으로써 얻어지는 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 관한 것이다. 상기 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 바레니클린 살리실산염의 신규한 결정형 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하자면, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°의 회절 패턴을 가지며, 바레니클린의 유리염기를 알코올에 용해시킨 후 살리실산의 알코올 용액에 적하하여 제조되는 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염의 I형 결정 및 그 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 A로 표시되는 바레니클린 타르타르산염, 즉 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 타르타르산염은 종래의 금연 보조제인 니코틴 껌이나 부프로피온 등과 같은 니코틴 대체제와는 달리, 니코틴 수용체의 부분 효능제(agoinist)로서 니코틴에 의해 활성화되는 부위에 결합하여 흡연으로 인해 기분을 좋게 만드는 화학물질을 방출하지 못하도록 차단하는 기능을 한다.
[화학식 A]
상기 바레니클린 타르타르산염은 세계 최초의 경구용 금연보조 의약품으로 개발되어 현재 미국에서는 챈틱스(Chantix), 유럽 및 아시아 등지에서는 챔픽스(Champix)라는 상품명으로 판매되고 있다. 그리고, 대한민국 특허 제10-0408138호 및 이에 대응하는 미국특허 제6,410,550호에는 바레니클린을 포함한 aryl-fused azapolycyclic compounds가 기재되어 있고, 바레니클린의 약학적으로 허용 가능한 염을 이룰 수 있는 산의 종류로 살리실산이 소개되어 있으나, 이에 대한 구체적인 제조방법이나 결정형에 대한 언급은 없다.
또한, 대한민국 특허 제10-0551184호 및 이에 대응하는 미국특허 제6,890,927호에는 바레니클린 타르타르산염과 결정다형 및 그 제조방법이 소개되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-2009-86071호 및 이에 대응하는 국제 공개특허 WO2008/060487에는 바레니클린 유리염기의 A형, C형 및 D형 결정이 소개되어 있다. 이외에도, 미국특허 제6,787,549호에는 바레니클린 시트르산염의 수화물 A형 결정 및 무수물 B형 결정과 그 제조방법이 기재되어 있고, 미국특허 제6,794,388호에는 바레니클린 숙신산염의 수화물 형태와 그 제조방법이 기재되어 있다.
본 발명자들은 상기 인용문헌들을 바탕으로 바레니클린의 허용 가능한 염들에 대해 연구하던 중 바레니클린 살리실산염이 새로운 결정형으로 존재한다는 사실을 발견하고, 그 제조방법을 최적함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에서는 바레니클린 살리실산염의 신규한 결정형을 ‘I형 결정’으로 명명한다.
이에 본 발명의 목적은 종래의 바레니클린 결정형에 비해 약제학적으로 매우 안정적인 바레니클린 살리실산염의 신규한 I형 결정과 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°의 회절 패턴을 가지며, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 230℃의 개시온도(onset) 및 231℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 바레니클린 살리실산염의 I형 결정의 제조방법은, A) 바레니클린 유리염기의 알코올 용액을 살리실산의 알코올 용액에 적하하여 결정화하는 단계와; B) 상기 A)공정에서 얻어진 결정을 0~5℃의 온도에서 숙성시키는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은 공지된 바레니클린 타르타르산염에 비해 화학적 안정성이 높고 흡습성은 낮은 특성이 있어서 약제학적으로 매우 안정적인 제제를 제조할 수 있는 효과가 있다.
또한 상기 바레니클린 살리실산염 I형 결정의 제조방법은 전체적인 공정이 용이하고, 순도와 수율이 높아서 바레니클린 살리실산염의 생산단가를 대폭 낮출 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 2는 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이며,
도 3은 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대한 수소 핵자기공명 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대한 시차주사 열량 스펙트럼이며,
도 3은 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대한 수소 핵자기공명 스펙트럼이다.
본 발명에 따른 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은, 다음 화학식 1로 표시된다.
상기 바레니클린 살리실산염의 I형 결정의 제조방법은 다음과 같이 결정화 단계와 결정 숙성단계로 이루어진다.
A) 결정화 단계
다음 화학식 2로 표시되는 바레니클린 유리염기를 알코올에 용해시킨 후 다음 화학식 3으로 표시되는 살리실산이 용해된 알코올 용액에 20∼25℃의 온도에서 적하한다.
이때, 상기 살리실산의 양은 바레니클린 유리염기에 대해 0.9~2.0 당량, 바람직하게는 1.0~1.1 당량을 사용한다. 만일 살리실산의 양이 0.9 당량 미만이면 바레니클린 살리실산염의 수율이 감소하며, 2.0 당량 이상이면 과량의 살리실산의 사용으로 인한 함량의 감소와 비용 증가를 초래할 수 있다.
상기 알코올로는 메탄올이나 에탄올, 아이소프로판올 중 어느 하나를 사용할 수 있으며, 그 사용량은 상기 바레니클린 유리염기에 대해 7∼20 v/w, 바람직하게는 10∼18 v/w 을 사용한다. 이때, 상기 알코올의 사용량이 7 v/w 미만이면 결정화 단계에서 교반이 용이하지 않아 균질한 결정화가 일어나지 않으며, 20 v/w 을 초과하면 수율이 감소하여 바람직하지 않다.
B) 결정 숙성 단계
상기 A) 단계에서 얻어진 바레니클린 살리실산염의 알코올 용액을 0~5℃의 온도로 냉각하여 1~2시간 동안 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 바레니클린 살리실산염의 I형 결정이 수득된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나, 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
살리실산 36.0 g을 에탄올 150 mL에 가하여 완전히 용해하였다. 다른 반응용기에다 바레니클린 유리염기 50.0 g을 에탄올 350 mL에 완전 용해한 후, 이를 앞서 제조한 살리실산의 용액에 서서히 적하하였다. 반응 용액의 온도를 0~5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 에탄올 100 mL로 세척한 후 50℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 바레니클린 살리실산염의 I형 결정 81.0 g을 얻었다. (수율: 97.9%, 순도: 99.97%)
[실시예 2]
살리실산 36.0 g을 메탄올 150 mL에 가하여 완전히 용해하였다. 다른 반응용기에 바레니클린 유리염기 50.0 g을 메탄올 350 mL에 완전 용해한 후, 이를 앞서 제조한 살리실산의 용액에 서서히 적하하였다. 반응 용액의 온도를 0~5℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 메탄올 100 mL로 세척한 후 50℃ 진공하에서 24시간 동안 건조하여 바레니클린 살리실산염의 I형 결정 81.7 g을 얻었다. (수율: 98.8%, 순도: 99.97%)
[실시예 3]
살리실산 36.0 g을 아이소프로판올 200 mL에 가하여 완전히 용해하였다. 다른 반응용기에 바레니클린 유리염기 50.0 g을 아이소프로판올 700 mL에 완전 용해한 후, 이를 앞서 제조한 살리실산의 용액에 서서히 적하하였다. 반응 용액의 온도를 0~5℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 아이소프로판올 100 mL로 세척한 후 50℃ 진공하에서 24시간 동안 건조하여 바레니클린 살리실산염의 I형 결정 81.3 g을 얻었다.(수율: 98.3%, 순도: 99.97%)
[비교예 1]
대한민국 특허 제10-0551184호(2006년 02월 03일)의 [실시예 1]에 따라 바레니클린 타르타르산염의 결정 B형을 제조하였다.
[비교예 2]
대한민국 공개특허 제10-2009-0086071호(2009년 08월 10일)의 명세서 식별부호 <100> ~ <103> 에 기재된 ‘B. 시드가 있는 방법’에 따라 바레니클린 유리염기의 C형 결정을 제조하였다.
[결정분석 및 물성시험]
가. 분말 X선 회절(
XRD
) 분석
상기 실시예 1에서 수득한 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대하여 분말 X선 회절(XRD) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 1에 첨부 하였다. 첨부 도 1에서 보는 바와 같이, 상기 I형 결정은, I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°에서 각각 피크를 보였다. 상기 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: RIGAKU사의 MiniFlex 600 / X선원: Cu
2) 관 전압: 40 kV / 관 전류: 15 mA
3) 발산 슬릿: 1° / 산란 슬릿: 1° / 수광 슬릿: 0.15 mm
4) 주사 범위: 3 내지 40° 2θ / 샘플링 간격: 0.04℃
5) 스캔 속도: 10° /min
나. 시차주사 열량(
DSC
) 분석
상기 실시예 1에서 수득한 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고, 그 결과를 도 2에 첨부 하였다. 첨부 도 2에서 보는 바와 같이, 상기 I형 결정은, 230℃의 개시온도(onset) 및 231℃의 흡열 피크를 보였다. 상기 시차주사 열량계 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Mettler DSC 1102-R081, X
2) 측정 범위: -10 내지 300 ℃ / 승온 간격: 5℃/min
3) N2 속도: 50 ml/min
다. 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석
상기 실시예 1에서 수득한 바레니클린 살리실산염의 I형 결정에 대하여 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석을 실시하고, 그 결과를 도 3에 첨부하였다. 첨부 도 3에서 보는 바와 같이, 상기 I형 결정은, d 8.86(s, 2H), 8.01(s, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.13(m, 1H), 6.58(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.41(d, 2H), 3.26(d, 1H), 2.33(m, 1H), 2.21(d, 1H)에서 각각 피크를 보였다. 상기 수소 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Bruker Model DRX NMR 400
2) 측정 범위: -1.0 ∼ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 4
라. 흡습성 시험
상기 실시예 1에서 수득한 바레니클린 살리실산염의 I형 결정과, 상기 비교예 1 및 2에 따라 제조한 바레니클린 타르타르산염 B형 결정 및 바레니클린 유리염기 C형 결정의 흡습성을 측정하고, 그 결과를 다음 표 1에 비교 하였다. 구체적으로, 온도 25℃, 상대습도 30% 조건하에 상기 각 화합물들의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다.
| 염 | 초기 | 2주 | 4주 |
| 실시예 1 (살리실산염 I형 결정) | 0.036 | 0.036 | 0.037 |
| 비교예 1 (타르타르산염 결정 B형) | 0.145 | 0.146 | 0.147 |
| 비교예 2 (유리염기 C형 결정) | 0.097 | 0.187 | 0.315 |
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 바레니클린 살리실산염 I형 결정은 흡습성을 나타내지 않았다. 즉, 초기 함수량과 비교하여 2주 또는 4주 경과 후에도 함수량이 유사한 수준으로 유지된다. 반면, 비교예 2의 바레니클린 유리염기 C형 결정은 시간이 경과 할수록 공기 중의 수분을 인습하여 함수량이 증가하는 것을 볼 수 있다.
마. 수분 및 열에 대한 안정성 시험
상기 실시예 1에서 수득한 바레니클린 살리실산염의 I형 결정과, 상기 비교예 1 및 2에 따라 제조한 바레니클린 타르타르산염 B형 결정 및 바레니클린 유리염기 C형 결정의 안정성을 비교 측정하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 구체적으로, 각 화합물을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가속 조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0일, 7일, 28일이 지난 후의 시료에 대해서 순도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
| 염 | 초기 | 7일 | 28일 |
| 실시예 1 (살리실산염 I형 결정) | 99.97 | 99.97 | 99.97 |
| 비교예 1 (타르타르산염 결정 B형) | 99.95 | 99.95 | 99.94 |
| 비교예 2 (유리염기 C형 결정) | 99.93 | 99.81 | 99.64 |
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은 28일 동안의 가속조건 실험에서 비교예 1의 바레니클린 타르타르산염 B형 결정 이나, 비교예 2의 바레니클린 유리염기 C형 결정 보다 우수한 안정성을 보여주고 있다. 이러한 결과로부터 본 발명의 바레니클린 살리실산염의 I형 결정은 약제학적으로 유용하게 활용될 수 있는 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있다.
Claims (5)
- 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ 회절각이 9.3±0.2°, 11.8±0.2°, 15.6±0.2°, 16.2±0.2°, 17.7±0.2°, 18.5±0.2°, 18.7±0.2°, 21.7±0.2°, 22.4±0.2°, 25.6±0.2°, 25.9±0.2°, 26.4±0.2°, 27.9±0.2°, 28.2±0.2°, 28.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염의 I형 결정.
- 제1항에 있어서, 상기 I형 결정은 시차주사 열량(DSC) 분석에서 230℃의 개시온도(onset) 및 231℃의 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염의 I형 결정.
- A) 바레니클린 유리염기의 알코올 용액을 살리실산의 알코올 용액에 적하하여 결정화하는 단계;
B) 상기 A)공정에서 얻어진 결정을 0~5℃의 온도에서 숙성시키는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염 Ⅰ형 결정의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 A)단계에서 상기 살리실산의 사용량은 상기 바레니클린 유리염기에 대하여 0.9∼2.0 당량인 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염 I형 결정의 제조방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 A)단계에서 알코올로는 메탄올이나 에탄올, 아이소프로판올 중 어느 하나를 사용하며, 그 사용량은 상기 바레니클린 유리염기에 대해 7∼20 v/w 인 것을 특징으로 하는 바레니클린 살리실산염 I형 결정의 제조방법.
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| KR20090086071A (ko) | 2006-11-09 | 2009-08-10 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 니코틴 중간체의 다형체 |
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- 2016-11-22 KR KR1020160155770A patent/KR101724301B1/ko active IP Right Grant
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