CN115677697A - 粒度可调控且流动性好的b晶型阿维巴坦钠析晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法。所述析晶方法先通过调节溶剂种类、比例和析晶温度，先控制析出特定粒度范围且流动性好的A晶型阿维巴坦钠一水合物，再通过特定的转晶条件将A晶型阿维巴坦钠一水合物在保留原有粒度和良好流动性的情况下转化为无水B晶型。该析晶方法提高了产品稳定性的同时克服了药用B晶型粒度小、流动性差、难以无菌灌装的生产难题。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法。
背景技术
阿维巴坦(AVibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，阿维巴坦具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。阿维巴坦与广谱头孢菌素头孢他啶联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联用已获得FDA批准上市，商品名为Avycaz。与其他抗菌剂的联用(如头孢洛林酯和氨曲南)正处于临床研究中。由于阿维巴坦的前景广阔，因此阿维巴坦产品的制备工艺已经成为了医药合成领域研究的热点。
专利CN102834395A中公开了无水晶型B和晶型D，以及一水合物晶型A和二水合物晶型E，而且还有第五种的晶型C。此外，专利CN102834395A中提到在长期保存和高温条件下，晶型A、B、D、和E(均比阿维巴坦钠的无定形形式更稳定)中，无水B晶型是最优选的药用形式。因此，越来越多的研究将重点放在如何制备晶型B阿维巴坦钠上。
例如，专利CN113105455A也公开了一种晶型B阿维巴坦钠的制备方法，通过向阿维巴坦钠中加入甲醇和水，并加热溶解，使各种晶型(包含无定型)的阿维巴坦钠转化为均一的阿维巴坦钠溶液，然后加入醇类不良溶剂进行两步降温，先降温进行养晶，从而使各种晶型的阿维巴坦钠向B型转变，然后继续降温析晶。
专利CN114249729A中公开了一种通过反应结晶制备晶型B阿维巴坦钠的方法，通过向异辛酸钠乙醇水溶液中滴加部分阿维巴坦四丁铵盐溶液，搅拌养晶，在体系原位产生少量晶种，然后加入剩余量阿维巴坦四丁铵盐溶液，搅拌析晶，从而获得阿维巴坦钠晶型B。
上述方法制备的晶型B阿维巴坦钠收率高、纯度高、稳定性好，但是阿维巴坦钠通常采用无菌灌装的生产方式，现有方法制备的药用无水B晶型尽管稳定性好，但晶体粒度小、流动性差、易吸湿，给罐装工艺带来很大难度。而A晶型阿维巴坦钠一水合物虽然长期稳定性略差，但是具有晶体粒度大、流动性好的优点。如何在制备B晶型时同时保留A晶型晶体粒度大、流动性好的优点，仍需要进行研究和探讨。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，将A晶型在保留原有大粒度和流动性好的情况下转变为无水B晶型，从而解决了B晶型存在粒度小、流动性差、难以罐装生产的生产难题。
本发明所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，包括以下步骤：
(1)将任意晶型的阿维巴坦钠溶于水中，控制阿维巴坦钠水溶液的温度为10～60℃，加入有机析晶溶剂，在10～40℃温度下搅拌养晶0.5～3h，然后加入不良溶剂，在0～30℃温度下搅拌析晶2～5h，最后过滤、干燥，得到A晶型阿维巴坦钠一水合物；
(2)将上述A晶型阿维巴坦钠一水合物加入转晶溶剂中，在10～60℃温度下搅拌0.5～20h，然后过滤、干燥，得到B晶型阿维巴坦钠。
本发明中，阿维巴坦钠通用名称为(2S,5R)-2-氨甲酰-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-基磺酸钠。
步骤(1)中，水与阿维巴坦钠的质量比为(0.8～5):1，优选为(1～2):1。
优选的，阿维巴坦钠水溶液的温度控制为20～30℃。
步骤(1)中，有机析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；优选为甲醇、乙醇中的一种或两种。
优选的，有机析晶溶剂与阿维巴坦钠水溶液的质量比为(1～5):1，优选为(1～2):1。
步骤(1)中，加入有机析晶溶剂后，搅拌养晶的温度优选控制在15～25℃，时间优选控制在1～2h。
步骤(1)中，不良溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为异丙醇、乙醇中的一种或两种。
优选的，不良溶剂与有机析晶溶剂的质量比为(2～20):1，优选为(5～10):1。
步骤(1)中，不良溶剂优选采用滴加的方式加入，滴加时间为0.5～3h，优选1～2h。
步骤(1)中，加入不良溶剂后，搅拌析晶的温度优选控制在5～15℃，时间优选控制在2～5h。
步骤(1)中，干燥温度控制在30～80℃，优选50～60℃；干燥时间控制在5～20h，优选5～10h。干燥后得到的A晶型阿维巴坦钠一水合物粒度在特定范围内且流动性好。
步骤(2)中，转晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃和水中的一种或多种；优选为二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种。
优选的，转晶溶剂与A晶型阿维巴坦钠一水合物的质量比为(2～20):1，优选为(5～10):1。
步骤(2)中，A晶型阿维巴坦钠一水合物在转晶溶剂中的搅拌温度优选为30～50℃，搅拌时间优选为5～10h。
步骤(2)中，干燥温度控制在30～80℃，优选50～60℃；干燥时间控制在5～20h，优选5～10h。干燥后得到的B晶型阿维巴坦钠保留了A晶型阿维巴坦钠一水合物特定的粒度范围和良好的流动性。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过调节溶剂种类、比例和析晶温度，先控制析出特定粒度范围且流动性好的A晶型阿维巴坦钠一水合物，再通过特定的转晶条件将A晶型阿维巴坦钠一水合物在保留原有粒度和良好流动性的情况下转化为无水B晶型，提高了产品稳定性的同时克服了药用B晶型粒度小、流动性差、难以无菌灌装的生产难题。
附图说明
图1为实施例1中阿维巴坦钠一水合物(A晶型)粉末衍射图；
图2为实施例1中阿维巴坦钠一水合物(A晶型)DSC图谱；
图3为实施例1中阿维巴坦钠无水B晶型粉末衍射图；
图4为实施例1中阿维巴坦钠无水B晶型DSC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例1
采用本发明的析晶方法制备B晶型阿维巴坦钠，步骤如下：
(1)称取100g阿维巴坦钠(无水D晶型)溶于200g水中，将上述阿维巴坦钠水溶液的温度控制在25℃，再称取200g乙醇缓慢加入上述水溶液中，在25℃温度下搅拌养晶1h，然后称取500g异丙醇缓慢加入上述体系中，在10℃温度下搅拌析晶3h，最后过滤，收集固体，在50℃干燥至恒重，得到93g颗粒状、流动性好的阿维巴坦钠一水合物(A晶型)。
(2)将上述阿维巴坦钠一水合物(A晶型)加入到乙酸乙酯和四氢呋喃(质量比为6:4)的混合溶液中，在50℃温度下搅拌5h，过滤，在50℃干燥至恒重，得到87g白色颗粒状、流动性好的无水B晶型阿维巴坦钠。
将得到的无水B晶型阿维巴坦钠进行测试，休止角：38.5°；粒度：D(10)3μm，D(50)77μm，D(90)166μm。
实施例2
采用本发明的析晶方法制备B晶型阿维巴坦钠，步骤如下：
(1)称取100g阿维巴坦钠(无水B晶型、D晶型混合)溶于100g水中，将上述阿维巴坦钠水溶液的温度控制在30℃，再称取600g丙酮缓慢加入上述水溶液中，丙酮滴加时间控制在3h，丙酮滴加完毕后反应液降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，收集固体，在50℃干燥至恒重，得到95g颗粒状、流动性好的阿维巴坦钠一水合物(A晶型)。
(2)将上述阿维巴坦钠一水合物(A晶型)加入到二氯甲烷和乙腈(质量比为7:3)的混合溶液中，在40℃温度下搅拌6h，过滤，在50℃干燥至恒重，得到89g白色颗粒状、流动性好的无水B晶型阿维巴坦钠。
将得到的无水B晶型阿维巴坦钠进行测试，休止角：34.5°；粒度：D(10)19μm，D(50)104μm，D(90)233μm。
对比例1
采用常规析晶方法制备B晶型阿维巴坦钠，步骤如下：
称取100g阿维巴坦钠(无水D晶型)溶于80g水中，将上述阿维巴坦钠水溶液的温度控制在50℃，再称取2000g 95％乙醇加入另一反应瓶后开启搅拌，称取1g B晶型阿维巴坦钠固体加入95％乙醇中搅拌均匀。将阿维巴坦钠水溶液缓慢加入95％乙醇反应瓶中搅拌析晶3h，过滤，收集固体50℃干燥至恒重，得82g无水B晶型阿维巴坦钠。
将得到的无水B晶型阿维巴坦钠进行测试，休止角：47°；粒度：D(10)13μm，D(50)43μm，D(90)91μm。
Claims (10)
1.一种粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将任意晶型的阿维巴坦钠溶于水中，控制阿维巴坦钠水溶液的温度为10～60℃，加入有机析晶溶剂，在10～40℃温度下搅拌养晶0.5～3h，然后加入不良溶剂，在0～30℃温度下搅拌析晶2～5h，最后过滤、干燥，得到A晶型阿维巴坦钠一水合物；
(2)将上述A晶型阿维巴坦钠一水合物加入转晶溶剂中，在10～60℃温度下搅拌0.5～20h，然后过滤、干燥，得到B晶型阿维巴坦钠。
2.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(1)中，水与阿维巴坦钠的质量比为(0.8～5):1。
3.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(1)中，有机析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：有机析晶溶剂与阿维巴坦钠水溶液的质量比为(1～5):1。
5.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(1)中，不良溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：不良溶剂与有机析晶溶剂的质量比为(2～20):1。
7.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(1)中，加入有机析晶溶剂后，搅拌养晶的温度控制在15～25℃，时间控制在1～2h；加入不良溶剂后，搅拌析晶的温度控制在5～15℃，时间控制在2～5h。
8.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(2)中，转晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃和水中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：转晶溶剂与A晶型阿维巴坦钠一水合物的质量比为(2～20):1。
10.根据权利要求1所述的粒度可调控且流动性好的B晶型阿维巴坦钠析晶方法，其特征在于：步骤(2)中，A晶型阿维巴坦钠一水合物在转晶溶剂中的搅拌温度为30～50℃，搅拌时间为5～10h。
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