CN109824700B - 一种头孢替坦二钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，属于医药技术领域，包括如下步骤：A．向反应器中加入甲醇，搅拌并控温，再加入头孢替坦酸，然后加入成盐剂，搅拌至溶清，得到混合溶液；B．反应器控温，加入少量有机溶剂至体系微浑，一次养晶；C．一次养晶结束后再加入有机溶剂，二次养晶，过滤得头孢替坦二钠固体结晶；D．将头孢替坦二钠固体结晶进行洗涤，雾化干燥，真空干燥，得到头孢替坦二钠成品。本发明制备的头孢替坦二钠杂质含量低，且流动性好、粒度分布均匀、质量稳定，易于后续粉针制剂产品的分装，提升了用药安全性；本发明的制备方法还具有操作简单、节能环保的优点。

Description

一种头孢替坦二钠的制备方法

技术领域

本发明涉及头孢菌素，尤其是一种头孢替坦二钠，属于医药技术领域。

背景技术

头孢替坦二钠是第二代头孢类抗生素，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。FDA于1985年12月27日以新药批准

(头孢替坦二钠无菌粉针注射剂)在美国上市。头孢替坦二钠的化学名为[6R-(6α，7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1，3-二硫杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H--四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，化学结构如下：

现有专利技术中头孢替坦二钠主要是通过无菌冻干的工艺获得，冻干工艺生产头孢替坦二钠对原料头孢替坦酸质量要求很高，造成成本的提高；冻干过程无杂质去除能力，头孢替坦酸质量直接决定头孢替坦二钠质量；冻干工艺耗能高增加了生产成本，且冻干周期长，产能低，冻干产品稳定性差，产品杂质及聚合物质量指标易不符合质量要求；同时冻干产品存在粒度不均匀，流动性差等缺点。

专利《一种粉末状头孢替坦二钠的制备方法》(CN103396423B)介绍了一种溶析结晶法制备头孢替坦二钠的方法，该方法干燥温度低，溶剂残留量较高，无法满足《中华人民共和国药典》标准要求，同时所制备的头孢替坦二钠纯度偏低。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢替坦二钠的制备方法，避免传统冻干工艺产品中杂质含量高、流动性差、质量不稳定，以及耗能高等问题的出现。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应器中加入甲醇，搅拌并控温，再加入头孢替坦酸，然后加入成盐剂，搅拌至溶清，得到混合溶液；

B.反应器控温，向混合溶液中先加入少量有机溶剂至体系微浑，然后进行一次养晶；

C.一次养晶结束后再加入有机溶剂，进行二次养晶，过滤得头孢替坦二钠固体结晶；

D.将头孢替坦二钠固体结晶进行洗涤，再进行雾化干燥，然后进行真空干燥，即得到头孢替坦二钠成品。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中甲醇的体积用量与头孢替坦酸的投料重量比为13～17:1mL/g；成盐剂为异辛酸钠或无水乙酸钠，成盐剂与头孢替坦酸的摩尔比为2～2.08:1。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中控温温度为0～5℃，步骤B中反应体系温度为3～7℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B和步骤C中有机溶剂为无水乙醇或异丁醇，步骤B和步骤C中有机溶剂的体积用量总和与头孢替坦酸投料重量比为30～40:1mL/g。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B和步骤C中有机溶剂的加入方式为滴加，步骤B中每30g头孢替坦酸的投料量中有机溶剂的滴加速度为4～8mL/min，步骤C中每30g头孢替坦酸的投料量中有机溶剂的滴加速度为12～16mL/min。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中一次养晶的时间为60～90min，步骤D中二次养晶的时间为30～60min。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中洗涤的过程为先用无水乙醇进行洗涤，然后再用无水乙醇与丙酮的混合溶液进行洗涤。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中雾化干燥为甲醇氮气吹扫雾化干燥，具体过程为先将甲醇雾化，再用无菌氮气带动雾化后的甲醇进行吹扫干燥，吹扫时间为1～2h。

本发明技术方案的进一步改进在于：雾化用甲醇的体积用量与头孢替坦酸投料重量比为0.1～0.3:1mL/g。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中真空干燥的温度为30～35℃。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明制备的头孢替坦二钠杂质含量低，且流动性好、粒度分布均匀、质量稳定，易于后续粉针制剂产品的分装，提升了用药安全性；本发明的制备方法还具有操作简单、节能环保的优点。

本发明结晶过程采用二次结晶的方式，溶析剂分两次并以一定的流加速度滴加到反应体系中，结合适宜的养晶温度及养晶时间，既保证了头孢替坦二钠晶体的全部析出，又能够保证晶体析出过程不裹挟其他杂质，保证了头孢替坦二钠的高纯度及高收率。

本发明得到的头孢替坦二钠固体结晶经洗涤后，先用甲醇氮气吹扫进行雾化干燥，干燥的同时能够将残留的溶剂彻底带出，并且还能保证没有新的杂质产生，能保证头孢替坦二钠结构的完整性，再结合适宜温度下的真空干燥，进一步保证了溶剂的彻底除去及高质量高纯度的头孢替坦二钠产品的获得。

本发明制备方法具有较高的收率，制备得到的头孢替坦二钠还具有较高的纯度及较高的质量稳定性，能够实现上述技术效果是本发明各步骤及参数相互结合所起到的作用，成盐反应各原料的用量比例及反应环境的控制、结晶过程各原料的用量比例及加入方式、以及干燥过程各参数的范围设定等均是得到高质量的头孢替坦二钠不可缺少的因素；上述操作步骤及反应参数共同作用，还使得得到的头孢替坦二钠产品流动性好、粒度分布均匀，更适于后续粉针制剂的分装。

本发明操作简单，仅需成盐再溶媒析晶即可，与传统制备方法相比既无需脱色步骤也无需传统冻干操作的高能耗，节能降耗，且不会降低头孢替坦二钠的质量。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应器中加入甲醇，搅拌并控温在0～5℃，再加入头孢替坦酸，然后加入成盐剂，搅拌至溶清，得到混合溶液；甲醇的体积用量与头孢替坦酸的投料重量比为13～17:1mL/g；成盐剂为异辛酸钠或无水乙酸钠，成盐剂与头孢替坦酸的摩尔比为2～2.08:1。

B.控温在3～7℃，先向混合溶液中加入少量有机溶剂至体系微浑，然后进行一次养晶，养晶时间为60～90min；其中有机溶剂为无水乙醇或异丁醇，有机溶剂的加入方式为滴加，每30g头孢替坦酸的投料量有机溶剂的滴加速度为4～8mL/min。

C.一次养晶结束后再加入有机溶剂，进行二次养晶，养晶的时间为30～60min，过滤得头孢替坦二钠固体结晶；有机溶剂为无水乙醇或异丁醇，有机溶剂的加入方式为滴加，每30g头孢替坦酸的投料量有机溶剂的滴加速度为12～16mL/min。步骤B和步骤C中有机溶剂的体积用量总和与头孢替坦酸投料重量比为30～40:1mL/g。

D.将头孢替坦二钠固体结晶进行洗涤，再进行雾化干燥，然后进行真空干燥，即得到头孢替坦二钠成品。其中洗涤的过程为先用无水乙醇进行洗涤，然后再用无水乙醇与丙酮的混合溶液进行洗涤。雾化干燥为甲醇氮气吹扫雾化干燥，具体过程为先将甲醇雾化，再用无菌氮气带动雾化后的甲醇进行吹扫干燥，雾化用甲醇的体积用量与头孢替坦酸投料重量比为0.1～0.3:1mL/g，吹扫时间为1～2h；真空干燥的温度为30～35℃。

实施例1

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应瓶中加入390mL甲醇，开启搅拌控温5℃，加入30g头孢替坦酸，加入9.3g无水乙酸钠，搅拌使其完全溶清，得到混合溶液。

B.反应体系控温7℃，向混合溶液中以4mL/min流速滴加乙醇至微浑浊，停止流加，养晶60min。

C.步骤B养晶结束后以12mL/min加入乙醇，步骤B和步骤C共加入900mL乙醇后停止流加，控温3℃养晶30min后过滤，得到头孢替坦二钠固体结晶。

D.将头孢替坦二钠固体结晶用30mL无水乙醇洗涤一次，30mL乙醇与60mL丙酮的混合液洗涤一次，通过甲醇雾化装置将3mL甲醇雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为1小时,30℃减压干燥2小时至水分及残留溶剂符合要求，得白色结晶性粉末26.9g，收率89.6％。

实施例2

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应瓶中加入510mL甲醇，开启搅拌控温0℃，加入30g头孢替坦酸，加入19.5g异辛酸钠，搅拌使其完全溶清，得到混合溶液。

B.反应器控温3℃，向混合溶液中以8mL/min流速滴加乙醇至微浑浊，停止流加，养晶90min。

C.步骤B养晶结束后以16mL/min加入乙醇，步骤B和步骤C共加入1200mL乙醇后停止流加，控温3℃养晶60min后过滤，得到头孢替坦二钠固体结晶。

D.将头孢替坦二钠固体结晶用30mL无水乙醇洗涤一次，45mL乙醇与60mL丙酮混合液洗涤一次，通过甲醇雾化装置将9mL甲醇雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为2小时,35℃减压干燥2小时至水分及残留溶剂符合要求，得白色结晶性粉末27.8g，收率92.7％。

实施例3

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应瓶中加入450mL甲醇，开启搅拌控温3℃，加入30g头孢替坦酸，加入18.8g异辛酸钠，搅拌使其完全溶清，得到混合溶液。

B.反应器控温5℃，向混合溶液总以6mL/min流速滴加异丁醇至微浑浊，停止流加，养晶90min.

C.步骤B养晶结束后以15mL/min加入异丁醇，步骤B和步骤C共加入1000mL异丁醇后停止流加，控温3℃养晶60min后过滤，得到头孢替坦二钠固体结晶。

D.将头孢替坦二钠固体结晶用30mL无水乙醇洗涤一次，45mL乙醇与60mL丙酮混合液洗涤一次，通过甲醇雾化装置将6mL甲醇雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为1.5小时,30℃减压干燥2小时至水分及残留溶剂符合要求，得白色结晶性粉末27.3g，收率91.0％。

实施例4

一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：

A.向反应瓶中加入40L甲醇，开启搅拌控温2℃，加入3kg头孢替坦酸，加入0.95kg无水乙酸钠，搅拌使其完全溶清，得到混合溶液。

B.反应器控温5℃，向混合溶液中以0.6L/min流速滴加乙醇至微浑浊，停止流加，养晶90min。

C.步骤B养晶结束后以1.5L/min加入乙醇，步骤B和步骤C共加入100L乙醇后停止流加，控温3℃养晶60min后过滤，得到头孢替坦二钠固体结晶。

D.将头孢替坦二钠固体结晶用30L无水乙醇洗涤一次，30L乙醇与60L丙酮混合液洗涤一次，通过甲醇雾化装置将600mL甲醇雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为1.5小时,30℃减压干燥2小时至水分及残留溶剂符合要求，得白色结晶性粉末27.9g，收率93.0％。

对比例1

对比例1是按照专利CN103396423B中公开的制备方法进行头孢替坦二钠的制备，具体制备步骤如下：

将30g头孢替坦酸加入到装有400mL甲醇的反应瓶中，降温到0℃,1h内滴加溶有9g甲醇钠的200mL甲醇溶液，得头孢替坦二钠溶液；待头孢替坦二钠溶液完全澄清后，加入3g超级活性炭，搅拌0.5h后过滤；将滤液在搅拌下加入已经冷至0℃的2000mL丙酮内，再在该温度下保温搅拌30min后，即有头孢替坦二钠析出，得到混合液；将得到的混合液过滤，将滤饼用丙酮洗三次，在25℃下真空干燥，即得到粉末状头孢替坦二钠。制得的头孢替坦二钠20.9g，收率仅为70％。

对比例2-3

对比例2-3为实施例2的对比试验，区别点在于对比例2步骤C和步骤D中全部的1200mL乙醇一次性全部加入结晶瓶中，然后搅拌混匀，再养晶150min，然后过滤得到头孢替坦二钠固体结晶，再进行后续的洗涤步骤；对比例3步骤C中乙醇的滴加流速为16mL/min，步骤D中乙醇的滴加流速为8mL/min，其余步骤及参数与实施例2相同。结果对比例2得到头孢替坦二钠产品的重量为23.5g，收率为78.3％；对比例3得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.3g，收率为91％。

对比例4-5

对比例4-5为实施例1的对比试验，区别点在于对比例4步骤E雾化干燥过程吹扫时间为0.5h，对比例5步骤E雾化干燥过程吹扫时间为3h，其余步骤及参数与实施例1相同。结果对比例4得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.2，收率为90.7％；对比例5得到的头孢替坦二钠产品的重量为26.8g，收率为89.3％。

对比例6-7

对比例6-7为实施例3的对比试验，区别点在于对比例6步骤E中雾化用甲醇体积用量为2mL，对比例7步骤E中雾化用甲醇体积用量为11mL，其余步骤及参数与实施例3相同。结果对比例7得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.2，收率为90.7％；对比例8得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.5g，收率为91.7％。

对比例8-9

对比例8-9为实施例4的对比试验，区别点在于对比例8步骤E真空干燥的温度为25℃，对比例9步骤E真空干燥的温度为40℃，其余步骤及参数与实施例4相同。结果对比例9得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.4，收率为91.3％；对比例8得到的头孢替坦二钠产品的重量为27.3g，收率为91％。

为说明本发明的优势，将实施例1-4及对比例1-9制备得到的头孢替坦二钠进行质量检测，结果如下：其中表1为对头孢替坦二钠有关物质进行检测的结果，表2为依据头孢替坦二钠质量标准草案对头孢替坦二钠进行样品检测结果，其中“D1-D9”为“对比例1-9”。

表1

表2

从表1和表2的数据中可看出本发明制备得到的头孢替坦二钠比对比例1-9杂质少，质量高。对比例1中虽得到的头孢替坦二钠纯度较高，但是其收率极低，头孢替坦二钠损失较多，并且终产物中丙酮等溶剂残留较多；对比文件2-9各杂质及溶剂残留均较本发明实施例1-4多。说明只有在本发明限定的各步骤及参数范围内才能够制备得到高质量、低杂质含量的头孢替坦二钠。

Claims (3)

1.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A．向反应器中加入甲醇，搅拌并控温，再加入头孢替坦酸，然后加入成盐剂，搅拌至溶清，得到混合溶液；甲醇的体积用量与头孢替坦酸的投料重量比为13～17:1mL/g；成盐剂为异辛酸钠或无水乙酸钠，成盐剂与头孢替坦酸的摩尔比为2～2.08:1；控温温度为0～5℃；

B．反应器控温，向混合溶液中先加入少量有机溶剂至体系微浑，然后进行一次养晶；反应体系温度为3～7℃；有机溶剂为无水乙醇或异丁醇；有机溶剂的体积用量总和与头孢替坦酸投料重量比为30～40:1mL/g；有机溶剂的加入方式为滴加；每30g头孢替坦酸的投料量中有机溶剂的滴加速度为4～8mL/min；

养晶的时间为60～90min；

C．一次养晶结束后再加入有机溶剂，进行二次养晶，过滤得头孢替坦二钠固体结晶；有机溶剂为无水乙醇或异丁醇；有机溶剂的体积用量总和与头孢替坦酸投料重量比为30～40:1mL/g；有机溶剂的加入方式为滴加；每30g头孢替坦酸的投料量中有机溶剂的滴加速度为12～16mL/min；养晶的时间为30～60min；

D．将头孢替坦二钠固体结晶进行洗涤，再进行雾化干燥，然后进行真空干燥，即得到头孢替坦二钠成品；洗涤的过程为先用无水乙醇进行洗涤，然后再用无水乙醇与丙酮的混合溶液进行洗涤；真空干燥的温度为30～35℃。

2.根据权利要求1所述的一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤D中雾化干燥为甲醇氮气吹扫雾化干燥，具体过程为先将甲醇雾化，再用无菌氮气带动雾化后的甲醇进行吹扫干燥。

3.根据权利要求2所述的一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：雾化用甲醇的体积用量与头孢替坦酸投料重量比为0.1～0.3:1mL/g，吹扫时间为1～2h。