JP7045795B2 - 結晶性β－ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、結晶性（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド、その調製のための方法、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドを含む医薬組成物、及び、細菌感染症の治療又は防止における、その化合物を含む組成物の使用を含む化合物の使用、特に、抗菌剤を用いた使用に関する。
耐性の出現及び汎発(dissemination)は、構造的クラス又は作用の様式に関係なく、抗生物質の導入によってもたらされる進化動態の避けられない結果である（Ｓｈａｐｉｒｏ Ｓ． ２０１３年、Ｓｐｅｃｕｌａｔｉｖｅ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：ａｌｌ ｒｏａｄｓ ｓｈｏｕｌｄ ｎｏｔ ｌｅａｄ ｔｏ Ｒｏｍｅ． Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ．６６巻：３７１～３８６頁）。臨床的に関連する病原体における耐性の広がりは、これまで、重篤な細菌感染症に対する非常に安全で有効な治療法と見なされてきた、β－ラクタム抗生物質の価値に対して特に強い影響を及ぼしてきた。新しい攻撃的なβ－ラクタマーゼ、特に広域スペクトルのβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）及び他のクラスＡ酵素の出現は、β－ラクタムが、感染症と闘う能力を損なっており、これは、新規な産物の開発に対する必要性を際立たせている（Ｆｉｓｈｅｒ ＪＦ， Ｍｅｒｏｕｅｈ ＳＯ， Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ Ｓ． ２００５年． Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ β－ｌａｃｔａｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｍ， ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．１０５巻：３９５～４２４頁）。β－ラクタム抗生物質を加水分解から保護する複数のβ－ラクタマーゼ阻害剤がいくつかのβ－ラクタムと組み合わせて使用されているが、これらのβ－ラクタマーゼ阻害剤がβ－ラクタムの抗菌活性を保持する能力は、過去１０年の間に著しく浸食されてきており、それらのβ－ラクタムパートナーの治療有用性を回復させるために、新規でより強力なβ－ラクタマーゼ阻害剤の探求を必要なものとしている（Ｗａｔｋｉｎｓ ＲＲ， Ｐａｐｐ－Ｗａｌｌａｃｅ ＫＭ， Ｄｒａｗｚ ＳＭ， Ｂｏｎｏｍｏ ＲＡ． ２０１３年、Ｎｏｖｅｌ β－ｌａｃｔａｍａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｈｏｐｅ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｓｃｏｕｒｇｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｆｒｏｎｔ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４巻：３９２頁）。
ＷＯ２００８／０１００４８は、β－ラクタマーゼ阻害剤（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（式Ｉ）：
本発明者らは、ＷＯ２００８／０１００４８の方法で調製されるような式（Ｉ）の化合物は吸湿性であり、室温で貯蔵した場合、安定性が限定的であることを見出した。
本発明の目的は、より安定な形態の式（Ｉ）の化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、精製するのが容易な形態の式（Ｉ）の化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、取り扱いが容易な形態の式（Ｉ）の化合物を提供することである。
本発明者らは、式（Ｉ）の結晶性化合物を開発した。驚くべきことに、本発明者らは、式（Ｉ）の結晶性化合物は、改善された熱安定性を有しており、非晶質形態の式（Ｉ）の化合物より、吸湿性が低く、精製し取り扱うのが簡単であることを見出した。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
第１の態様の第１の実施形態では、８．８２、１２．０７、１４．４３、１４．９２、１６．２６、１８．２５、１９．０６、１９．７８、２０．８２及び２３．５１±０．１°２θ、場合によって(optionally)±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは全部で１０）のピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ａ」）を提供する。
形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは：８．８２、１２．０７、１４．４３、１８．２５及び１９．７８±０．１°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＡのＸＲＰＤスペクトルは：８．８２、１２．０７、１４．４３、１４．９２、１６．２６、１８．２５、１９．０６、１９．７８、２０．８２及び２３．５１±０．１°２θ、場合によって±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１０のピークを有することが好ましい。
形態Ａは、実質的に図１で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
形態Ａは、約１６３℃±２℃において吸熱事象を示すその熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。ＴＧＡ曲線は、水分損失に起因して、１３０℃±２℃までに約６％の重量損失を示し得る。
好ましくは、形態Ａは、図９で実質的に示されるＴＧＡ曲線を有する。
形態Ａは、約１６３℃±２℃において最大値を有する吸熱事象を示すその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。ＤＳＣ曲線は、水分損失に起因して、約４５℃±２℃において開始される吸熱事象を示し得る。
好ましくは、形態Ａは、実質的に図５で示されるＤＳＣ曲線を有する。
第１の態様の第２の実施形態では、９．３７、１０．３４、１２．５９、１３．１７、１５．００、１５．６３、１８．５１、１９．１０、２０．７９、２３．９３±０．１°２θ、場合によって±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは全部で１０）のピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ｂ」）を提供する。
形態ＢのＸＲＰＤスペクトルは：１０．３４、１５．００、１５．６３、１８．５１及び２３．９３±０．１°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＢのＸＲＰＤスペクトルは：９．３７、１０．３４、１２．５９、１３．１７、１５．００、１５．６３、１８．５１、１９．１０、２０．７９及び２３．９３±０．１°２θ、場合によって±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１０のピークを有することが好ましい。
形態Ｂは、実質的に図２で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
形態Ｂは、約１５５℃±２℃において吸熱事象を示すその熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。ＴＧＡ曲線は、１２０℃±２℃までに、水脱着に関連した約８％の重量損失を示し得る。
好ましくは、形態Ｂは、図１０で実質的に示されるＴＧＡ曲線を有する。
形態Ｂは、約１８０℃±２℃において最大値を有する吸熱事象を示すその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。ＤＳＣ曲線は、水分損失に起因して、約５０℃±２℃において開始される吸熱事象を示し得る。
好ましくは、形態Ｂは、実質的に図６で示されるＤＳＣ曲線を有する。
第１の態様の第３の実施形態では、９．３３、１０．７３、１４．８５、１５．２９、１５．７７、１６．１６、１８．６０、２０．１２、２１．００及び２３．２２±０．１°２θ、場合によって±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは全部で１０）のピークを含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ｃ」）を提供する。
形態ＣのＸＲＰＤスペクトルは：１０．７３、１４．８５、１５．２９、２０．１２及び２３．２２±０．１°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＣのＸＲＰＤスペクトルは：９．３３、１０．７３、１４．８５、１５．２９、１５．７７、１６．１６、１８．６０、２０．１２、２１．００及び２３．２２±０．１°２θ、場合によって±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１０のピークを有することが好ましい。
形態Ｃは、実質的に図３又は図２０で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
形態Ｃは、約１４９℃で吸熱事象を示すその熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。
ＴＧＡ曲線は、１２０℃±２℃までに、水脱着に関連した約３％の重量損失を示し得る。
好ましくは、形態Ｃは、図１１で実質的に示されるＴＧＡ曲線を有する。
形態Ｃは、約１８５℃±２℃において最大値を有する吸熱事象を示すその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって、さらに特徴付けることができる。
好ましくは、形態Ｃは、実質的に図７で示されるＤＳＣ曲線を有する。
第１の態様の第４の実施形態では、６．７８、１５．４５、１６．３９、１７．１０、２０．０６、２０．６３、２３．２３、２３．６８、２６．１８及び３２．４７±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上のピーク（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは全部で１０のピーク）を含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ｄ」）を提供する。
形態ＤのＸＲＰＤスペクトルは：６．７８、１６．３９、１７．１０、２０．６３及び２３．２３±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＤのＸＲＰＤスペクトルは：６．７８、１５．４５、１６．３９、１７．１０、２０．０６、２０．６３、２３．２３、２３．６８、２６．１８及び３２．４７±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１０のピークを有することが好ましい。
形態Ｄは、実質的に図２５で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
第１の態様の第５の実施形態では、６．８２、１５．０４、１５．６８、１６．４７、１７．１７、１８．４４、２０．６９、２３．３４、２３．８８及び２５．３８±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上のピーク（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは全部で１０のピーク）を含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ｅ」）を提供する。
形態ＥのＸＲＰＤスペクトルは：１５．０４、１５．６８、１６．４７、２０．６９及び２３．８８±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＥのＸＲＰＤスペクトルは：６．８２、１５．０４、１５．６８、１６．４７、１７．１７、１８．４４、２０．６９、２３．３４、２３．８８及び２５．３８±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１０のピークを有することが好ましい。
形態Ｅは、実質的に図２７で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
第１の態様の第６の実施形態では、１２．７３、１５．３６、１５．９５、１６．４２、１８．１２、２０．４８、２２．８５、２３．２２、２７．０４、２７．６９及び３２．４７±０．０５°２θの２θ角を有するピークから選択される４つ以上のピーク（好ましくは５つ以上、好ましくは６つ以上、好ましくは７つ以上、好ましくは８つ以上、好ましくは９つ以上、好ましくは１０以上、好ましくは全部で１１のピーク）を含むＸＲＰＤスペクトルを特徴とする式（Ｉ）の結晶性化合物（以下「形態Ｆ」）を提供する。
形態ＦのＸＲＰＤスペクトルは：１２．７３、１５．３６、１５．９５、１６．４２及び２０．４８±０．５°２θの２θ角を有するピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つすべてのピークを有することが好ましい。
形態ＦのＸＲＰＤスペクトルは：１２．７３、１５．３６、１５．９５、１６．４２、１８．１２、２０．４８、２２．８５、２３．２２、２７．０４、２７．６９及び３２．４７±０．０５°２θの２θ角を有する全部で１１のピークを有することが好ましい。
形態Ｆは、実質的に図２９で示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することが好ましい。
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の結晶性化合物を調製するための方法であって：
溶媒又は溶媒混合物に式（Ｉ）の非晶質化合物を溶解又は懸濁させることによって配合物を形成させるステップと、
式（Ｉ）の化合物をその配合物から結晶化させるステップと、
を含む方法を提供する。
溶媒又は溶媒混合物に式（Ｉ）の非晶質化合物を溶解又は懸濁させることによって配合物を形成させるステップと、
式（Ｉ）の化合物をその配合物から結晶化させるステップと、
を含む方法を提供する。
配合物中の式（Ｉ）の非晶質の化合物を、配合物中に実質的にすべて溶解させることができ；配合物中に実質的にすべて分散させることができる；又は、配合物中に部分的に溶解し、部分的に分散させることができる。
本発明の第２の態様の方法において使用される式（Ｉ）の非晶質の化合物の量は、溶媒又は溶媒混合物中での非晶質化合物の溶解限度より低くてよく、その場合、配合物は溶液である、或いは、溶解限度より高くてよく、その場合配合物は懸濁液である。
式（Ｉ）の非晶質の化合物を溶解させるための溶媒は、その式（Ｉ）の非晶質の化合物が２０℃で２００ｍｇ／ｍＬ超、場合によって４００ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有する溶媒から選択することができる。溶媒は、極性、プロトン性又は双極性非プロトン性溶媒であってよい。例示的な極性、プロトン性溶媒は、水；第一級アルコール、好ましくはメタノール、エタノール及び１－プロパノールである。他の例示的な双極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどである。第一級アルコールが好ましい。メタノール及びエタノールが特に好ましい。第一級アルコール溶媒の水分含量は、好ましくは４ｗｔ％未満、より好ましくは２ｗｔ％未満である。第一級アルコールがメタノールである場合、その水分含量は好ましくは１％未満である。
式（Ｉ）の結晶性化合物の結晶化は、逆溶媒(antisolvent)を、溶解した非晶質の式（Ｉ）の化合物を含む配合物に添加することによって誘発させることができる。逆溶媒は、式（Ｉ）の非晶質の化合物が２０℃で５０ｍｇ／ｍＬ未満、場合によって３０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する溶媒であってよい。
逆溶媒は、非プロトン性物質であってよい。例示的な逆溶媒は、アセトン、酢酸エチル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘプタン、２－プロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アニソール及び酢酸ｔｅｒｔ－ブチルである。
第２の態様の別の実施形態では、式（Ｉ）の非晶質の化合物は、配合物を形成させるために使用される溶媒又は溶媒混合物中にほとんど溶解しないか、又は溶解しない。その場合、配合物は懸濁液である。
核形成剤を、配合物に添加することができる。核形成剤は、式（Ｉ）の化合物の種晶(crystalline seed)であってよい。
溶媒の純度は、その非晶質形態の、又は１以上のその結晶形態のいずれかにおいて、溶媒中での式（Ｉ）の化合物の溶解度に影響を及ぼす可能性がある。
配合物の温度は、配合物の形成に続いて低下させることができる。溶媒又は溶媒混合物を、配合物の形成の間に加熱することができ、その配合物の形成に続いて、それを冷却することができる。
第３の態様では、本発明は、本発明の第２の態様による方法によって調製される式（Ｉ）の結晶性化合物を提供する。
本発明は、本発明の第２の態様による方法で調製できる式（Ｉ）の結晶性化合物をさらに提供する。
活性成分が２つ以上の多形形態(polymorphic form)で存在できる医薬品について、その製造方法が様々な度合いの多形純度を有する多形(polymorph)をもたらし、且つ／又は、その方法が多形の相互変換を制御しない場合、その化合物を含む医薬組成物の溶解及び／又は生物学的利用能の問題がもたらされる可能性がある。
結晶形態が多形不純物を含んでできている場合、これは不安定性を引き起こし、それは、別の多形形態への相当な相互変換を加速する可能性がある。したがって、高い多形純度を有する結晶形態を製造することが有利である。
本発明の第１又は第３の態様による式（Ｉ）の結晶性化合物は、化合物の単一の結晶多形(crystalline polymorph)を、ＸＲＰＤ又はＤＳＣ、好ましくはＸＲＰＤで測定して、９０％超、好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超、さらにより好ましくは９９．５％超、最も好ましくは９９．８％超含むことが好ましい。その単一の多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ及び形態Ｆの１つであることが好ましい。
本発明の第１又は第３の態様による式（Ｉ）の結晶性化合物は、好ましくはＨＰＬＣで測定して、少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは少なくとも９９．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％、最も好ましくは少なくとも９９．９％の化学純度を有することが好ましい。
式（Ｉ）の結晶性化合物は、投与のために医薬的に許容可能なビヒクルで再構成するのに適している可能性がある。
本発明の第４の態様では、抗生物質、及び本発明の第１又は第３の態様による式（Ｉ）の結晶性化合物を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１つ又は複数の医薬的に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含むことが好ましい。
第５の態様では、本発明は、細菌感染症の治療のための第４の態様による医薬組成物を提供する。
第６の態様では、本発明は、細菌感染症を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明の第４の態様による医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
第７の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を形成させるための方法であって、式（Ｉ）の結晶性化合物を担体液体に溶解又は分散させるステップを含む方法を提供する。場合によって、この担体液体は、例えばデキストロース、塩化ナトリウムとデキストロース５の混合物、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム等の静脈注射用の医薬的に許容可能なビヒクルである。場合によって、担体液体は食塩水溶液(aqueous saline solution)である。
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～７００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１００～５００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５０～２５０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
ここで、以下の図を参照して、本発明をより詳細に説明することとする。
本発明は、非吸湿性で熱的に安定であり、従来技術の形態に関連した問題を回避する有益な特性を有する、結晶性（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドを提供する。
本発明は、結晶性（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドを形成させるための方法をさらに提供する。本方法は、高い多形純度での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドの形成を可能にする。
式（Ｉ）の結晶性化合物を形成させるための適切な結晶化技術には、これに限定されないが、核形成剤による播種を伴う又は伴わない、沈殿及び再結晶化（逆溶媒結晶化を含む）法が含まれる。好ましい実施形態では、逆溶媒結晶化法を使用する。
希釈された飽和又は過飽和溶液を、結晶化に使用することができる。
式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶液を冷却して、式（Ｉ）の結晶性化合物の結晶化を促進させることができる。
式（Ｉ）の非晶質の化合物を、２０～５０℃の範囲の温度で溶解することができる。溶液を約０℃又は約１０℃に冷却して結晶化を促進させることができる。
結晶形態の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドを調製する方法は、これらに限定されないが、以下の方法を含む：
形態Ａ 方法１：
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶液を２０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶液を２０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ａ 方法２：
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 逆溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、
－ その混合物を室温で一晩(overnight)撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 逆溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、
－ その混合物を室温で一晩(overnight)撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ａ 方法３：
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒としてヘプタンを添加し、
－ その混合物を室温で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒としてヘプタンを添加し、
－ その混合物を室温で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ａ 方法４
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒として２－プロパノールを添加し、
－ その混合物を室温で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を２０℃で撹拌し、
－ 核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒として２－プロパノールを添加し、
－ その混合物を室温で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ａ 方法５
－ ３５℃に加熱することによって、式（Ｉ）の非晶質の化合物をエタノール９６％に溶解し、
－ 逆溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを徐々に添加し（時間：約１時間）、
－ その混合物を１０℃に冷却し、
－ 混合物を１０℃で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ ３５℃に加熱することによって、式（Ｉ）の非晶質の化合物をエタノール９６％に溶解し、
－ 逆溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを徐々に添加し（時間：約１時間）、
－ その混合物を１０℃に冷却し、
－ 混合物を１０℃で一晩撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ａ 方法６
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を３５℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒として、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを２０℃で徐々に添加し（時間：約２０ｍｉｎ）、
－ その混合物を２０℃まで一晩冷却し、
－ 固形物を濾取する
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を３５℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を播種し、
－ 逆溶媒として、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを２０℃で徐々に添加し（時間：約２０ｍｉｎ）、
－ その混合物を２０℃まで一晩冷却し、
－ 固形物を濾取する
形態Ａ 方法７
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を４０℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を播種し、
－ その混合物を約５時間かけて２０℃に冷却し、
－ 混合物を２０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する
－ エタノール９６％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を４０℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を播種し、
－ その混合物を約５時間かけて２０℃に冷却し、
－ 混合物を２０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する
形態Ｂ 方法１
－ アセトン中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を４０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
－ アセトン中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の飽和溶液を４０℃で撹拌し、
－ 固形物を濾取する。
形態Ｃ 方法１
－ エタノール９９．８％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶液を４０℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を３６℃で播種し、
－ 溶液を１５℃で冷却し、
－ その混合物を一晩撹拌する
－ エタノール９９．８％中の式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶液を４０℃で撹拌し、
－ その溶液に核形成剤を３６℃で播種し、
－ 溶液を１５℃で冷却し、
－ その混合物を一晩撹拌する
形態Ｄ、Ｅ及びＦは、ジメチルホルムアミド溶液からの結晶化により形成させることができる。本発明者らは、形態Ｄ及びＥは、初期にＤＭＦ溶液から結晶化するが、一旦形態Ｆが形成されたら、結晶を形成することはできないことを見出した。いずれの理論に拘泥するわけではないが、これは、形態Ｆが、形態Ｄか又は形態Ｅより高い安定性を有しているためである可能性がある。
驚くべきことに、本発明者らは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドの１つの結晶形態を、この化合物の別の結晶形態を形成させるために使用できることを見出した。結晶形態Ａ、Ｂ及びＣの１つを、別の形態Ａ、Ｂ及びＣの結晶化における種晶として使用することができる。
本明細書で説明するような医薬組成物は、静脈注射のための注射可能な形態であってよい。この組成物は、安定化剤(stabilizing agents)を含むことができる。組成物は、注射液を形成する再構成のための準備ができている適切な滅菌固体形態であってよい。
本明細書で説明するような式（Ｉ）の結晶性化合物を含む医薬組成物は、単独で投与することも、又は、治療有効量の抗生物質と同時投与する（co-administered）こともできる。
本明細書で説明するような医薬組成物は、抗生物質を含むことができ、１つ又は複数の慣用的な医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
例示的な抗生物質は、β－ラクタム抗生物質、特に、ペニシリン及びセファロスポリンであり、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン(Carbenacillin)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、レナンピシリン、メシリナム、メチシリン(Methacillin)、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、アズトレオナム、ＢＡＬ３００７２、カルモナム、ＰＴＸ２４１６、チゲモナム、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファマンドール、セファピリン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフルニノクス、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフチオフル、セフォベシン、セフォキシチン（Cefoxtin）、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフミノクス、セフスロジン、セフタロリン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトロザン、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファレキシン、セファロチン(Cephalotin)、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフ、イミペネム(Loracarbef Imipenem)、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、ビアペネム、パニペネム、ファロペネム又はその誘導体から選択することができる。
抗生物質は、アミノグリコシド：アミカシン、アルベカシン、アプラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、プラゾマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン(Spectinomyin)、ストレプトマイシン、トブラマイシン又はその誘導体から選択することができる。
抗生物質は、キノロン：シノキサシン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン(Enofloxacin)、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レポフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オキサフロキサシン(Oxafloxacin)又はその誘導体から選択することができる。
抗生物質は、抗微生物ペプチド、例えばコリスチン、ポリミキシンＢ又はその誘導体から選択することができる。
本明細書で説明するような医薬組成物は、１つだけ又は２つ以上の抗生物質を含むことができる。
式（Ｉ）の結晶性化合物を含む医薬組成物は、グラム陰性菌及び抗菌剤に耐性をもつ細菌に対する活性を改善するための殺菌性若しくは透過性増加ｇタンパク質産物（ＢＰＩ）又は排出ポンプ阻害剤を含む、又はそれと同時投与することができる。抗ウイルス剤、駆虫剤、抗真菌剤も、阻害剤化合物と併用することができる。
医薬組成物は、錯化剤若しくは抗凝固剤、酸化防止剤、安定剤(stabilizers)、アミノグリコシド、医薬的に許容可能なその塩など又は混合物を含むことができる。
特に、医薬組成物は、β－ラクタム抗生物質、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、より好ましくはピペラシリン、セフェピム；セフトリアキソン；メロペネム、アズトレオナムを含むことができる。
医薬組成物は、緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、モルホリノプロパンスルホン酸、他のリン酸緩衝剤など、及びキレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、１，２－ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール四酢酸、１，６－ヘキサメチレンジアミン四酢酸など又は医薬的に許容可能なその塩を含むことができる。
本明細書で説明するような医薬組成物は、ヒト又は温血動物に、適切な任意の方法、好ましくは静脈注射によって投与することができる。
本明細書で記載するすべてのＸＲＰＤデータは、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ装置で、透過(transmission)モードで取得した。データは、１．５４Åの波長で放射線源として銅を用いて、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して評価した。
ＤＳＣ分析はＴＡ Ｑ２０００ＭＤＳＣ装置で実施した。
ＴＧＡ分析はＴＡ Ｑ５０００装置で実施した。データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを使用して評価した。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドは、ＷＯ２００８０１００４８（その内容を参照により本明細書に組み込む）の実施例１にしたがって調製した。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（２００ｍｇ）をエタノール９６％（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を２０℃で撹拌し、３０分後、固体が形成した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。得られた生成物（３０ｍｇ）は、図１に示し、表１にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（２００ｍｇ）をエタノール９６％（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を２０℃で撹拌し、３０分後、固体が形成した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。得られた生成物（３０ｍｇ）は、図１に示し、表１にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ａであった。
ＤＳＣ（図５）は、この試料が、１６３℃で最大値をもつ溶融吸熱を有していることを示している。ＴＧＡ熱曲線を図９に示す。
形態Ａの光学顕微鏡画像を図１３に示す。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。飽和溶液を、逆溶媒としてのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。飽和溶液を、逆溶媒としてのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。少量（ａ ｐｉｎｃｈ ｏｆ）の形態Ａ物質をこの溶液に種晶(seed)として添加した。種晶は溶解せず、飽和溶液を、逆溶媒としてのヘプタン（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。少量（ａ ｐｉｎｃｈ ｏｆ）の形態Ａ物質をこの溶液に種晶(seed)として添加した。種晶は溶解せず、飽和溶液を、逆溶媒としてのヘプタン（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した。種晶は溶解せず、飽和溶液を、逆溶媒としての２－プロパノール（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１ｇ）をエタノール９６％（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を、シリンジフィルターで濾過した。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した。種晶は溶解せず、飽和溶液を、逆溶媒としての２－プロパノール（０．５ｍＬ）で処理した。逆溶媒添加は固体の沈殿をもたらす。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（４ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（３２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３５℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。３５℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。逆溶媒としてのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８ｍＬ）を１時間かけてこの不透明溶液に添加した。逆溶媒の添加は固体の形成をもたらした。混合物を１時間かけて１０℃に冷却した。傾斜冷却の間、その物質は粘着性になり、この物質の大部分は容器壁に付着した。混合物を一晩撹拌し、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して、得られた固体を容器から取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で６０時間乾燥して２．７５ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（４ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（３２ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３５℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。３５℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。逆溶媒としてのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８ｍＬ）を１時間かけてこの不透明溶液に添加した。逆溶媒の添加は固体の形成をもたらした。混合物を１時間かけて１０℃に冷却した。傾斜冷却の間、その物質は粘着性になり、この物質の大部分は容器壁に付着した。混合物を一晩撹拌し、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して、得られた固体を容器から取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で６０時間乾燥して２．７５ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３５℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。３５℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、混合物を４５分間かけて２０℃に冷却した。この温度で、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を逆溶媒として２０分間かけて加えた。逆溶媒の添加は粘着性固体の形成をもたらした。この物質の大部分は容器壁に付着した。混合物を一晩撹拌し、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して、得られた固体を容器から取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で６０時間乾燥して３．６１ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を３５℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。３５℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、混合物を４５分間かけて２０℃に冷却した。この温度で、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を逆溶媒として２０分間かけて加えた。逆溶媒の添加は粘着性固体の形成をもたらした。この物質の大部分は容器壁に付着した。混合物を一晩撹拌し、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して、得られた固体を容器から取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で６０時間乾燥して３．６１ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（７ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（２１ｍＬ）に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、４００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を５時間かけて１０℃に冷却し、６０時間撹拌した。得られた物質は容器壁に付着した。これを、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で１８時間乾燥して５．５４ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（７ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノール９６％（２１ｍＬ）に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、４００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。少量の形態Ａ物質をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を５時間かけて１０℃に冷却し、６０時間撹拌した。得られた物質は容器壁に付着した。これを、粘着性固体を容器壁から機械的に除去して取り出した。得られた混合物を真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、室温で１８時間乾燥して５．５４ｇの白色固体を得た。回収した固体は、実施例１で示されたＸＲＰＤパターンと一致したＸＲＰＤを特徴とする結晶形態Ａであった。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｂの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（２００ｍｇ）をアセトン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、スラリーを４０℃で４時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。得られた生成物（１５０ｍｇ）は、図２に示し、表２にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（２００ｍｇ）をアセトン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、スラリーを４０℃で４時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空オーブン中、室温で一晩乾燥した。得られた生成物（１５０ｍｇ）は、図２に示し、表２にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｂであった。
ＤＳＣ（図６）は、この試料が、１８０℃で最大値をもつ溶融吸熱を有していることを示している。ＴＧＡ熱曲線を図１０に示す。
形態Ｂの光学顕微鏡画像を図１４に示す。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｃの調製。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、５００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。溶液を、１５分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｂ物質（３０ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３６℃で３０分間撹拌し、次いで３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを真空オーブン中、室温で１８時間乾燥して３．７ｇの白色固体を得た。得られた生成物は、図３に示し、表３にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えたｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体をエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、５００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。溶液を、１５分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｂ物質（３０ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３６℃で３０分間撹拌し、次いで３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを真空オーブン中、室温で１８時間乾燥して３．７ｇの白色固体を得た。得られた生成物は、図３に示し、表３にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｃであった。
ＤＳＣ（図７）は、この試料が、１８５℃で最大値をもつ溶融吸熱を有していることを示している。
ＴＧＡ熱曲線を図１１に示す。
形態Ｃの光学顕微鏡画像を図１５に示す。
比較例
ＷＯ２００８／０１００４８に記載されているようにして調製した、非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。このスペクトルで、結晶性の特徴は検出することはできない。
ＷＯ２００８／０１００４８に記載されているようにして調製した、非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。このスペクトルで、結晶性の特徴は検出することはできない。
溶解度評価
溶媒の溶解度値を、図１２に示したＨＰＬＣ応答係数に関して計算した。ＨＰＬＣ応答係数は、以下の方法でアセトニトリル／水９／１に溶解させた試料を用いて式（Ｉ）の非晶質の化合物について計算した：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
温度：２５℃
移動相：Ａ：０．０５Ｍオルトリン酸ナトリウム／水、Ｂ：アセトニトリル
勾配：５％のＢから９５％のＢへ１０ｍｉｎで
検出器：ＵＶλ＝２２０ｎｍ
溶媒の溶解度値を、図１２に示したＨＰＬＣ応答係数に関して計算した。ＨＰＬＣ応答係数は、以下の方法でアセトニトリル／水９／１に溶解させた試料を用いて式（Ｉ）の非晶質の化合物について計算した：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
温度：２５℃
移動相：Ａ：０．０５Ｍオルトリン酸ナトリウム／水、Ｂ：アセトニトリル
勾配：５％のＢから９５％のＢへ１０ｍｉｎで
検出器：ＵＶλ＝２２０ｎｍ
選択された溶媒中の式（Ｉ）の非晶質の化合物のスラリーを調製し、２０℃及び４０℃で４時間撹拌した。
各スラリーの試料を濾過し、母液をＨＰＬＣに注入した。
固体残留物を単離し、ＸＲＰＤで分析した。
結果を以下の表４にまとめる。
表４．式（Ｉ）の非晶質の化合物の溶解度
ラマンスペクトル及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）による形態Ａ特性評価
形態Ａのラマンスペクトルを図１６に示し、関連ピークバンドのリストを表５に示す。
形態Ａのラマンスペクトルを図１６に示し、関連ピークバンドのリストを表５に示す。
表５． ピークリスト:
図１７は形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを示し、関連ピークバンドのリストを表６示す。
表６． ピークリスト
ラマンスペクトル及びＦＴ－ＩＲによる形態Ｃ特性評価
形態Ｃのラマンスペクトルを図１８に示し、関連ピークバンドのリストを表７に示す。
形態Ｃのラマンスペクトルを図１８に示し、関連ピークバンドのリストを表７に示す。
表７．ピークリスト:
形態ＣのＦＴ－ＩＲスペクトルを図１９に示し、関連ピークバンドのリストを表８に示す。
表８．ピークリスト：
結晶化の間の水分含量の影響について収集した情報を含む、形態Ａ及び形態Ｃについて実施した分析は、形態Ａは周囲との急速な水交換による水和物形態であり、形態Ｃはより安定な無水形態という仮説を支持している。したがって、形態Ｃを、結晶化プロセスのさらなる最適化及びスケールアップ並びに以下に示すような評価のために選択した。
形態Ｃ結晶化の最適化
形態Ｃ種晶を使用する結晶化手順
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｃの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、７００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質を溶解させた。溶液を１５分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（２７ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、３０℃で４０時間乾燥して３．７ｇの白色固体を得た。この固体は形態ＣのＸＲＰＤパターンを示した。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｃの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、７００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質を溶解させた。溶液を１５分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（２７ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、３０℃で４０時間乾燥して３．７ｇの白色固体を得た。この固体は形態ＣのＸＲＰＤパターンを示した。
エタノール系の品質を、実施例１１で説明するようにして、エタノールＨＰＬＣグレード９９．８％の代わりに９６％エタノールを使用して、形態Ｃ物質の製造においても検討した。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノール９６％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、７００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。溶液を１５分間かけて３５℃に冷却し、形態Ｃ物質（２８ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した。３５℃で１０分間後、溶解した。温度を１５分間かけて３０℃に低下させ、さらなる形態Ｃ物質（２７ｍｇ）を種晶として添加した。種晶は、１５分後に溶解した。溶液を３５℃まで加熱し、少量の形態Ｂ物質を溶液に加えたが、数分後に溶解した。少量の形態Ａ物質を種晶として添加した；今度は、種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、３０℃で１８時間乾燥して３．１ｇの白色固体を得た。この固体は、形態Ａと一致するＸＲＰＤパターンを示した。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノール９６％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、７００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質は溶解したようであるが、溶液はやや不透明な外観であった。不透明溶液をシリンジフィルターで濾過して透明溶液を得た。溶液を１５分間かけて３５℃に冷却し、形態Ｃ物質（２８ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した。３５℃で１０分間後、溶解した。温度を１５分間かけて３０℃に低下させ、さらなる形態Ｃ物質（２７ｍｇ）を種晶として添加した。種晶は、１５分後に溶解した。溶液を３５℃まで加熱し、少量の形態Ｂ物質を溶液に加えたが、数分後に溶解した。少量の形態Ａ物質を種晶として添加した；今度は、種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで真空下で濾過し；このケーキを、真空オーブン中、３０℃で１８時間乾燥して３．１ｇの白色固体を得た。この固体は、形態Ａと一致するＸＲＰＤパターンを示した。
実施例１０及び１１の手順は、エタノール系の水分含量は、播種アプローチによる形態Ａ及びＣの製造に影響を及ぼす可能性があることを実証している。形態Ａ物質の形成はエタノール９６％中で可能であるが、形態Ｃ結晶からの形態Ｃの形成は、エタノールＨＰＬＣグレード９９．８％の使用を必要とした。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｃの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（８ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質を溶解させた。溶液を１０分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（２４ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。３６℃で１５分間撹拌後、混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで、窒素雰囲気（窒素フラックスに連結された漏斗をフィルターの上に被せた）で、真空下で濾過した。このケーキを、８ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％で洗浄した。ケーキを、真空オーブン中、フィルター内で３０℃で２時間乾燥し、この後、生成物を晶析装置（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ）に移し、さらに１６時間乾燥した。生成物を１Ｈ－ＮＭＲで分析して溶媒含量をチェックし、約１．３％ｗ／ｗのエタノールの存在が示された。このケーキを、真空オーブン中、３５℃でさらに６時間乾燥した。新たな試料を取り、１Ｈ－ＮＭＲで溶媒含量について分析した。残留エタノールは、第１の試料に匹敵した。生成物を、週末の間－２０℃で貯蔵し、次いで、真空オーブンに、４０℃で２４時間入れて６ｇの生成物を得た。この固体は、形態Ｃと一致するＸＲＰＤパターンを示した。１Ｈ－ＮＭＲにより、ケーキ中に約１．３％ｗ／ｗの残留エタノールの存在が確認された。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（８ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を２０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を４０℃に加熱し、８００ＲＰＭで撹拌した。４０℃で、出発物質を溶解させた。溶液を１０分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（２４ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。３６℃で１５分間撹拌後、混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。スラリーを一晩熟成させ、次いで、窒素雰囲気（窒素フラックスに連結された漏斗をフィルターの上に被せた）で、真空下で濾過した。このケーキを、８ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％で洗浄した。ケーキを、真空オーブン中、フィルター内で３０℃で２時間乾燥し、この後、生成物を晶析装置（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒ）に移し、さらに１６時間乾燥した。生成物を１Ｈ－ＮＭＲで分析して溶媒含量をチェックし、約１．３％ｗ／ｗのエタノールの存在が示された。このケーキを、真空オーブン中、３５℃でさらに６時間乾燥した。新たな試料を取り、１Ｈ－ＮＭＲで溶媒含量について分析した。残留エタノールは、第１の試料に匹敵した。生成物を、週末の間－２０℃で貯蔵し、次いで、真空オーブンに、４０℃で２４時間入れて６ｇの生成物を得た。この固体は、形態Ｃと一致するＸＲＰＤパターンを示した。１Ｈ－ＮＭＲにより、ケーキ中に約１．３％ｗ／ｗの残留エタノールの存在が確認された。
種晶ローディングの減少は、生成物結晶化に対して悪影響を全く及ぼさず、これを、実施例１３で説明するようにして、スケールアップした手順で実施した。
３６ｇスケールでの、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｃの調製スケールアップ。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（３６．４５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた２５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を１４６ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を２０分間かけて４０℃に加熱した。４０℃で１５分後、出発物質は完全に溶解し、溶液を１０分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（１１０ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。３６℃で１０分間撹拌した後、混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。得られた混合物を一晩熟成させ、次いで真空下で濾過した。このケーキを、４０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％で洗浄し、４０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄して、ケーキから残留エタノールを除去した。このケーキを、窒素雰囲気（窒素フラックスに連結された漏斗をフィルターの上に被せた）で、真空下で脱水した(deliquored)。このケーキを、真空オーブン中で２４時間乾燥して２６．８ｇの最終生成物を白色固体として得た。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（３６．４５ｇ）を、インペラー型スターラーを備えた２５０ｍＬのｍｕｌｔｉｍａｘ容器に量り取った。固体を１４６ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％に懸濁させた。混合物を２０分間かけて４０℃に加熱した。４０℃で１５分後、出発物質は完全に溶解し、溶液を１０分間かけて３６℃に冷却し、形態Ｃ物質（１１０ｍｇ）をこの溶液に種晶として添加した；種晶は溶解せず、生成物の結晶化を促進させた。３６℃で１０分間撹拌した後、混合物を３．５時間かけて１５℃に冷却した。得られた混合物を一晩熟成させ、次いで真空下で濾過した。このケーキを、４０ｍＬのエタノールＨＰＬＣグレード９９．８％で洗浄し、４０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄して、ケーキから残留エタノールを除去した。このケーキを、窒素雰囲気（窒素フラックスに連結された漏斗をフィルターの上に被せた）で、真空下で脱水した(deliquored)。このケーキを、真空オーブン中で２４時間乾燥して２６．８ｇの最終生成物を白色固体として得た。
この固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、光学顕微鏡（ＯＭ）及び１Ｈ－ＮＭＲで分析した。
生成物のＸＲＰＤ分析は、結晶性物質が形態Ｃと一致するパターンを有することを示した（図２０）。
生成物についてのＴＧＡ分析（図２１）は、１２０℃までで約２％の重量損失を示しており、これは多分、吸着水及び残留溶媒に起因している。
図２２におけるＯＭ分析は、形態Ｃ結晶を示している。偏光を用いて、複屈折（birifringent）粒子を見ることができる。
生成物のＸＲＰＤ分析は、結晶性物質が形態Ｃと一致するパターンを有することを示した（図２０）。
生成物についてのＴＧＡ分析（図２１）は、１２０℃までで約２％の重量損失を示しており、これは多分、吸着水及び残留溶媒に起因している。
図２２におけるＯＭ分析は、形態Ｃ結晶を示している。偏光を用いて、複屈折（birifringent）粒子を見ることができる。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（図２３）は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシドの構造と一致している。残留エタノールを、１．０６ｐｐｍでのエタノールシグナルと１．４０ｐｐｍでのＡＰＩシグナルを比較して計算した。参照シグナルの積分値、プロトン数及び分子量を考慮すると、推定残留エタノールは、ＡＰＩに対して０．４％ｗ／ｗに等しい。
生理食塩水での溶解度評価
形態Ｃの溶解度を、専用のウォークアップ法を使用してＨＰＬＣにより計算した。実施例１３で説明したスケールアップ手順によって得られた生成物を使用して実験を実施した。
形態Ｃの溶解度を、専用のウォークアップ法を使用してＨＰＬＣにより計算した。実施例１３で説明したスケールアップ手順によって得られた生成物を使用して実験を実施した。
１．９ｇの生成物を、周囲温度（約２０℃）で１ｍＬの市販の生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（０．９％のＮａＣｌ）に懸濁させた。懸濁液は、３０ｍｉｎ後に、やや不透明で非常に粘性になった。続いて、懸濁液をサンプリングし、この試料をＨＰＬＣに注入してその濃度を決定した。２ｈｒ撹拌した後、固体残留物は完全に溶解した。粘性液体のゲル化を避けるために、さらなる固体の添加は行わなかった。試料を取り、ＨＰＬＣに注入してその濃度を決定した。溶液をさらに３ｈｒ撹拌し、再度サンプリングした。５ｈｒの試料も、ＨＰＬＣに注入してその濃度を決定した。ＨＰＬＣによる追跡によって、有意の不純物の形成は示されなかった。表９は、選択した時間点での溶解度結果を示す。
粒径分布
粒径分析を、実施例１３で説明したスケールアップ手順によって得られた生成物について、以下で説明する手順を用いて実施した。各懸濁液について３つの測定値を記録した。結果を図２４及び表１に示す。
粒径分析を、実施例１３で説明したスケールアップ手順によって得られた生成物について、以下で説明する手順を用いて実施した。各懸濁液について３つの測定値を記録した。結果を図２４及び表１に示す。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｄの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（３０ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分間撹拌した後結晶化が起こる。懸濁液を約２時間撹拌する。次いで、懸濁液を０／＋５℃に冷却し、約２時間撹拌する。
得られた固体を濾過し、０／＋５℃に予冷した５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで、湿潤生成物を３００ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、温度を＋３０／３２℃に調節する。懸濁液を４５分間撹拌し、次いで固体を濾過し、＋３０／３２℃に予熱した１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄する。一定重量(constant weight)に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。得られた生成物（１９．３ｇ）は、図２５に示し、以下の表１１にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｄであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（３０ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した２００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分間撹拌した後結晶化が起こる。懸濁液を約２時間撹拌する。次いで、懸濁液を０／＋５℃に冷却し、約２時間撹拌する。
得られた固体を濾過し、０／＋５℃に予冷した５０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで、湿潤生成物を３００ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、温度を＋３０／３２℃に調節する。懸濁液を４５分間撹拌し、次いで固体を濾過し、＋３０／３２℃に予熱した１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄する。一定重量(constant weight)に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。得られた生成物（１９．３ｇ）は、図２５に示し、以下の表１１にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｄであった。
形態Ｄのラマンスペクトルを図２６に示し、関連ピークバンドリストを以下の表１２に示す（Ｒａｍａｎ Ｊａｓｃｏ ＲＦＴ－６００装置、光源Ｎｄ－ＹＡＧ、１０６４ｎｍ：励起波長を使用）。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｅの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分後結晶化が起こる。懸濁液を約２時間撹拌する。
得られた固体を濾過し、１２．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで湿潤生成物を１００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、温度を＋４０／４５℃に調節する。懸濁液を６０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、＋４０／４５℃に予熱した５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。
最後に、一定重量に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。
得られた生成物（２．４ｇ）は、図２７に示し、以下の表１３にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｅであった。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（５ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分後結晶化が起こる。懸濁液を約２時間撹拌する。
得られた固体を濾過し、１２．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで湿潤生成物を１００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、温度を＋４０／４５℃に調節する。懸濁液を６０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、＋４０／４５℃に予熱した５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。
最後に、一定重量に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。
得られた生成物（２．４ｇ）は、図２７に示し、以下の表１３にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｅであった。
形態Ｅのラマンスペクトルを図２８に示し、関連ピークバンドリストを以下の表１４に示す（Ｒａｍａｎ Ｊａｓｃｏ ＲＦＴ－６００装置、光源Ｎｄ－ＹＡＧ、１０６４ｎｍ：励起波長を使用）。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ｆの調製
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１３０ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した８００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。１００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えて、フラスコの壁を洗浄した。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分間撹拌した後、結晶化が起こる。懸濁液を約３時間撹拌する。次いで、懸濁液を０／＋５℃に冷却し、約３時間撹拌する。得られた固体を濾過し、０／＋５℃に予冷した３００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで、湿潤生成物を７００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、温度を＋４０／４５℃に調節する。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、＋４０／４５℃に予熱した１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル中で懸濁する手順を２回繰り返す。最後に、一定重量に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。
非晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド（１３０ｇ）を、＋２０／２５℃に予熱した８００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに懸濁させた。１００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えて、フラスコの壁を洗浄した。５分間撹拌した後、溶液が得られ、数分間撹拌した後、結晶化が起こる。懸濁液を約３時間撹拌する。次いで、懸濁液を０／＋５℃に冷却し、約３時間撹拌する。得られた固体を濾過し、０／＋５℃に予冷した３００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いで、湿潤生成物を７００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、温度を＋４０／４５℃に調節する。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、＋４０／４５℃に予熱した１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル中で懸濁する手順を２回繰り返す。最後に、一定重量に達するまで、生成物を真空下、＋４０℃で乾燥する。
得られた生成物（６５～６６ｇ、９８～９９％のアッセイで、モル収率約７６％）は、図２９に示し、表１５にまとめたＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態Ｆであった。
形態Ｆの３つのバッチについてのラマンスペクトルを図３０及び図３１に示す。形態Ｆ生成物の異なるバッチについて取得したＸＲＰＤスペクトルとラマンスペクトルの両方は重複している。
形態Ｆの３つのバッチの試料の走査電子顕微鏡画像を、図３２～５０に示す。試料のＳＥＭ画像は、後方散乱電子技術を用いて、低真空（３０Ｐａ）中、３０ｋＶで動作するＪＥＯＬ ＪＳＭ５５００ＬＶ走査型電子顕微鏡を使用して得た。
ＦＴ－ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＥＧＡによる形態Ｆ特性評価
図５１は形態ＦのＦＴ－ＩＲスペクトルを示し、関連ピークバンドのリストを表１６に示す。
図５１は形態ＦのＦＴ－ＩＲスペクトルを示し、関連ピークバンドのリストを表１６に示す。
表１６．ピークリスト：
形態ＦのＤＳＣプロファイルを図５２に示す。このＤＳＣプロファイルは、試料の分解に関連した約１８４℃（開始１７５℃）での発熱ピークを示す。図５３に示した形態Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルは、試料の分解に関連した約１６０℃の後での大幅な重量損失を示している。それは、図５４に示す発生ガス分析（ＥＧＡ）によってさらに確認される。ＥＧＡは、ＴＧＡ分析において観察された事象が、分解生成物（例えば二酸化炭素、二酸化硫黄等）の損失によって引き起こされていることを証明している。
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）による形態Ｆ特性評価
動力学的水分収着測定を、２５℃、及び以下のようなＲＨ％目標の相対湿度：
＊ ４０％ＲＨから９０％ＲＨへ
＊ ９０％ＲＨから０％ＲＨへ
＊ ０％ＲＨから９０％ＲＨへ
＊ ９０％ＲＨから０％ＲＨへ
で実施した。得られた結果を図５５に示す。ここで、赤線は、時間の関数としての質量変化のパーセンテージをトレースしており、青線は、時間の関数としての相対湿度の変化をトレースしている。
動力学的水分収着測定を、２５℃、及び以下のようなＲＨ％目標の相対湿度：
＊ ４０％ＲＨから９０％ＲＨへ
＊ ９０％ＲＨから０％ＲＨへ
＊ ０％ＲＨから９０％ＲＨへ
＊ ９０％ＲＨから０％ＲＨへ
で実施した。得られた結果を図５５に示す。ここで、赤線は、時間の関数としての質量変化のパーセンテージをトレースしており、青線は、時間の関数としての相対湿度の変化をトレースしている。
ＤＶＳ等温線プロットを図５６に示す。ここで、赤線は第１の吸着フェーズを表し、青線は第１の脱着フェーズを表し、緑線は第２の吸着フェーズを表し、ピンク色の線は第２の脱着フェーズを表す。
ＤＶＳ分析は、形態Ｆは約５０％ＲＨまで安定であり、９０％ＲＨで、この試料は５０％ｗ／ｗ超の重量増加を示したことを示している。この事象の後、試料は、可逆的に水を放出し、水を取り込む。
形態Ｆの安定性
試料は、２５℃及び６０％ＲＨで１日後、６０℃及び７５％ＲＨで１日後、粘性の液体となる。
試料は、２５℃及び６０％ＲＨで１日後、６０℃及び７５％ＲＨで１日後、粘性の液体となる。
形態Ｆの吸湿性
吸湿性を、以下の等式を使用して計算した：
重量変化％＝［（Ｗ２－Ｗ１）／Ｗ１］＊１００
式中、
Ｗ１は、実験開始時の試料の重量であり；
Ｗ２は、第１の吸収サイクルにおける、２５℃及び８０％ＲＨにおける試料の重量である。
吸湿性を、以下の等式を使用して計算した：
重量変化％＝［（Ｗ２－Ｗ１）／Ｗ１］＊１００
式中、
Ｗ１は、実験開始時の試料の重量であり；
Ｗ２は、第１の吸収サイクルにおける、２５℃及び８０％ＲＨにおける試料の重量である。
得られた結果は、この試料が非常に吸湿性であり、１５％超の質量増加を伴い、高い湿度で粘性液体となることを示している。
生成物評価のために使用する分析方法は、以下で説明するようにして実施する。
分析方法
ＨＰＬＣ法
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；カラム温度２５℃
移動相：Ａ：オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５Ｍ；Ｂ：アセトニトリル
分析方法
ＨＰＬＣ法
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；カラム温度２５℃
移動相：Ａ：オルトリン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５Ｍ；Ｂ：アセトニトリル
勾配:
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ ＤＡＤ＠２２０ｎｍ
検出器：ＵＶ ＤＡＤ＠２２０ｎｍ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－３－イウム－１－イル）メチル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－カルボキシレート４，４－ジオキシド形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの得られた結晶性生成物は、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％のＨＰＬＣ純度を有する。
ＮＭＲ
ＮＭＲ分析用の試料を、適切な量の物質を約０．７５ｍＬのＮＭＲ溶媒（ＤＭＳＯ－ｄ６）に完全に溶解させて調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＡＴＢプローブを備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して２５℃で記録した。
標準的な取得パラメーターを使用して、可変数のスキャン（１６～２５６）を適用した。ＮＭＲ定量化を実施する際は常に、取得前遅延(pre-acquisition delay)を１０ｓｅｃに設定した。適切な位相調整及び基準線補正を、スペクトルのプロセッシングにおいて施した。
ＮＭＲ分析用の試料を、適切な量の物質を約０．７５ｍＬのＮＭＲ溶媒（ＤＭＳＯ－ｄ６）に完全に溶解させて調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＡＴＢプローブを備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して２５℃で記録した。
標準的な取得パラメーターを使用して、可変数のスキャン（１６～２５６）を適用した。ＮＭＲ定量化を実施する際は常に、取得前遅延(pre-acquisition delay)を１０ｓｅｃに設定した。適切な位相調整及び基準線補正を、スペクトルのプロセッシングにおいて施した。
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤスペクトルは、標準的なＡｐｔｕｉｔ法を使用して、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えた分析用Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ装置で、透過(transmission)モードで収集した。データは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して評価した。使用した装置パラメーターを以下に挙げる。
ＸＲＰＤスペクトルは、標準的なＡｐｔｕｉｔ法を使用して、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えた分析用Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ装置で、透過(transmission)モードで収集した。データは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して評価した。使用した装置パラメーターを以下に挙げる。
光学顕微鏡
光学顕微鏡分析は、二重偏光板（ｄｏｕｂｌｅ ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）及びデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ顕微鏡で実施した。この方法のパラメーターを以下に挙げる。
光学顕微鏡分析は、二重偏光板（ｄｏｕｂｌｅ ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）及びデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ顕微鏡で実施した。この方法のパラメーターを以下に挙げる。
ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡ分析は、ＴＡ Ｑ５０００装置又はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒシステム（形態Ｆ分析）で実施した。ＤＳＣ分析はＴＡ Ｑ２０００ ＭＤＳＣ又はＤＳＣ ２００ Ｆ３ Ｍａｉａ（形態Ｆ分析）装置で実施した。ＤＳＣ及びＴＧＡ法の詳細を以下に挙げる：
ＴＧＡ分析は、ＴＡ Ｑ５０００装置又はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒシステム（形態Ｆ分析）で実施した。ＤＳＣ分析はＴＡ Ｑ２０００ ＭＤＳＣ又はＤＳＣ ２００ Ｆ３ Ｍａｉａ（形態Ｆ分析）装置で実施した。ＤＳＣ及びＴＧＡ法の詳細を以下に挙げる：
ラマン
ラマン分析を、Ｌｅｉｃａ顕微鏡及びデジタルカメラを備えたＫｅｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＲＸＮ１ ＭｉｃｒｏＲａｍａｎで実施した。
ラマン分析を、Ｌｅｉｃａ顕微鏡及びデジタルカメラを備えたＫｅｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＲＸＮ１ ＭｉｃｒｏＲａｍａｎで実施した。
ＦＴ－ＩＲ
ＦＴ－ＩＲ分析をＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ４７０ ＦＴ－ＩＲ又はＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲ（形態Ｆ分析）で実施した。
ＦＴ－ＩＲ分析をＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ４７０ ＦＴ－ＩＲ又はＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲ（形態Ｆ分析）で実施した。
粒径分布
レーザー光散乱法による粒径分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置を使用して、湿式分散法を開発した後、実施した。この方法のパラメーターを以下に挙げる。
レーザー光散乱法による粒径分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置を使用して、湿式分散法を開発した後、実施した。この方法のパラメーターを以下に挙げる。
実験を、以下の試料調製法を用いて実施した：
（ｉ）１００ｍｇの物質を１０ｍＬバイアルに量り取り、それらを５ｍＬの分散液に懸濁させ；
（ｉｉ）その物質がすべて湿潤したら、懸濁液をセルに入れ、バイアルを追加の５ｍＬの分散液を用いて洗浄し；
（ｉｉｉ）この懸濁液を直ちに測定した。
（ｉ）１００ｍｇの物質を１０ｍＬバイアルに量り取り、それらを５ｍＬの分散液に懸濁させ；
（ｉｉ）その物質がすべて湿潤したら、懸濁液をセルに入れ、バイアルを追加の５ｍＬの分散液を用いて洗浄し；
（ｉｉｉ）この懸濁液を直ちに測定した。
ＥＧＡ
ＥＧＡ分析をＴＧＡ分析の間に発生したガスについて実施した。
ＥＧＡ分析をＴＧＡ分析の間に発生したガスについて実施した。
ＤＶＳ分析
装置詳細
温度範囲：２０～４０℃（標準）
最大試料質量：（低／高質量装置）１ｇ／４ｇ
質量変化：＋／－１５０ｍｇ
安定性（２４時間＠２５℃及び０％ＲＨ）＜５μｇ
質量分解能：＋／－０．１μｇ
湿度範囲：０～９８％ＲＨ
ＲＨ精度：＋／－１％ＲＨ
温度安定性：＋／－０．１℃
典型的なガス流量：１００／２００ｓｃｃｍ
試料チャンバー：４０ｍｍ幅×５０ｍｍ深さ×５０ｍｍ高さ
リザーバー容積：１００ｍＬリザーバー能力
加熱システム：Ｐｅｌｔｉｅｒ＋カートリッジ
装置詳細
温度範囲：２０～４０℃（標準）
最大試料質量：（低／高質量装置）１ｇ／４ｇ
質量変化：＋／－１５０ｍｇ
安定性（２４時間＠２５℃及び０％ＲＨ）＜５μｇ
質量分解能：＋／－０．１μｇ
湿度範囲：０～９８％ＲＨ
ＲＨ精度：＋／－１％ＲＨ
温度安定性：＋／－０．１℃
典型的なガス流量：１００／２００ｓｃｃｍ
試料チャンバー：４０ｍｍ幅×５０ｍｍ深さ×５０ｍｍ高さ
リザーバー容積：１００ｍＬリザーバー能力
加熱システム：Ｐｅｌｔｉｅｒ＋カートリッジ
動力学的水分収着測定を、２５℃、及び以下に示すＲＨ％範囲：
４０％ＲＨから９０％ＲＨへ
９０％ＲＨから０％ＲＨへ
０％ＲＨから９０％ＲＨへ
９０％ＲＨから０％ＲＨへ
で実施した。
４０％ＲＨから９０％ＲＨへ
９０％ＲＨから０％ＲＨへ
０％ＲＨから９０％ＲＨへ
９０％ＲＨから０％ＲＨへ
で実施した。
実験は１０～１５ｍｇの試料で実施し、平衡基準を、２４０ｍｉｎの最大ステップ時間で、１０ｍｉｎでｄｍ／ｄｔ＜０．００２％ｗ／ｗと設定する。
安定性テスト
試料を試料ホルダー上に置き、以下の条件で貯蔵する：
２５℃及び６０％ＲＨで７日間
６０℃及び７５％ＲＨで３日間
ＸＲＰＤでテスト後、試料を分析した。
試料を試料ホルダー上に置き、以下の条件で貯蔵する：
２５℃及び６０％ＲＨで７日間
６０℃及び７５％ＲＨで３日間
ＸＲＰＤでテスト後、試料を分析した。
吸湿性
試料の吸湿性を、学術論文「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｖ． Ｍｕｒｉｋｉｐｕｄｉら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１３年、１８巻（２号）：３４８～３５８頁に報告されている方法を用いて決定した。
吸湿性は、以下の等式を使用して計算した：
重量変化％＝［（Ｗ２－Ｗ１）／Ｗ１］＊１００；式中、
Ｗ１は実験開始時の試料の重量であり；
Ｗ２は、第１の吸収サイクルにおける、２５℃及び８０％ＲＨでの試料の重量である。
試料の吸湿性を、学術論文「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｖ． Ｍｕｒｉｋｉｐｕｄｉら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１３年、１８巻（２号）：３４８～３５８頁に報告されている方法を用いて決定した。
吸湿性は、以下の等式を使用して計算した：
重量変化％＝［（Ｗ２－Ｗ１）／Ｗ１］＊１００；式中、
Ｗ１は実験開始時の試料の重量であり；
Ｗ２は、第１の吸収サイクルにおける、２５℃及び８０％ＲＨでの試料の重量である。
分類基準
非吸湿性：０．２％未満の質量増加；
やや吸湿性：質量増加が２％未満及び０．２％以上；
吸湿性：質量増加が１５％未満及び２％以上；
非常に吸湿性：質量増加が１５％以上；及び
潮解性：液体を形成するのに十分な水が吸収される。
非吸湿性：０．２％未満の質量増加；
やや吸湿性：質量増加が２％未満及び０．２％以上；
吸湿性：質量増加が１５％未満及び２％以上；
非常に吸湿性：質量増加が１５％以上；及び
潮解性：液体を形成するのに十分な水が吸収される。
本発明を、特定の例示的な実施形態に関して説明してきたが、本明細書で開示する特徴の種々の改変形態、変更形態及び／又は組合せは、以下の特許請求の範囲で示す本発明の範囲を逸脱することなく、当業者に明らかであることを理解されよう。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
- 前記ＸＲＰＤスペクトルは、前記ピークのうち５つ以上のピークを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記結晶は、約１６０℃において吸熱事象を示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を備える、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記結晶は、約１８４℃において発熱ピークを示すＤＳＣプロファイルを備える、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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