KR20200130510A

KR20200130510A - 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20200130510A
Application number: KR1020207032499A
Authority: KR
Inventors: 요시오 오하라; 야스타카 다카다; 히로오 마츠모토; 아키히로 요시다
Original assignee: 닛산 가가쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2020-11-18
Also published as: US20220177433A1; IL176470A0; US20180072676A1; US20210053923A1; JP2016029102A; TWI328006B; JP5186108B2; JP2007516952A; US20190152916A1; PT1697326E; CA2551050A1; SI1697326T1; HK1095328A1; KR20130014643A; CN1898211A; CA2551050C; US20170226061A1; KR20160075844A; US20180297956A1; KR20200015826A

Abstract

안정성이 우수한 결정질 피타바스타틴 칼슘의 약물 물질의 제조 방법을 제공한다. 화학식 (1) 로 나타내는 화합물 (피타바스타틴 칼슘) 의 제조에 있어서, 물 함량은 5 내지 15% 정도로 조절하고, 결정형을 결정형 A 가 되도록 제어하여 안정성이 우수한 약물 물질을 얻는다.

Description

퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 {CRYSTAL FORM OF QUINOLINE COMPOUND AND PROCESS FOR ITS PRODUCTION}

본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제로서 고지혈증 치료에 유용한, 화학명 모노칼슘 비스[(3R,5S,6E)-7-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴)-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트] 로 알려진 피타바스타틴 칼슘의 결정형, 그의 제조 방법, 및 이 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 물을 5 내지 15% (W/W) 포함하는 것을 특징으로 하고, 안정성 등의 관점에서 약제용 약물 물질로서 유용한 결정형의 피타바스타틴 칼슘, 그의 제조 방법, 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

피타바스타틴 칼슘 (특허 문헌 1, 2 및 3 참고) 은 항고지혈증 치료제로서 시판되며, 그의 제조 방법으로서, 광학적으로 활성인 α-메틸벤질아민을 이용하는 광학적 분해 방법이 이미 보고되어 있다 (특허 문헌 4 및 비-특허 문헌 1 참고).

출발 물질로서의 화학식 (3) 의 화합물을 제조하는 방법으로서 하기가 알려져 있다:

ㆍ광학 이성질체 분리 칼럼을 이용하는 칼럼 크로마토그래피 분리 (특허 문헌 5 참고),

ㆍ비대칭 합성 (특허 문헌 6 및 7 참고),

ㆍ키랄 합성조각을 사용하여 제조할 수 있는 화학식 (4) 의 화합물을 화학적 합성 환원시키는 방법 (특허 문헌 8 참고),

ㆍ화학식 (4) 의 화합물을 생물학적 합성 환원시키는 방법 (특허 문헌 9 참고), 및

ㆍ효소를 이용하는 광학 분해 (특허 문헌 10 참고).

(식 중, R 은 C_1-4 알킬기임).

(식 중, R 은 C_1-4 알킬기임).

특허 문헌 1: JP-A-1-279866

특허 문헌 2: EP304063A

특허 문헌 3: U.S. 특허 제 5,011,930 호

특허 문헌 4: JP-A-5-148237

특허 문헌 5: WO95/23125

특허 문헌 6: WO03/042180

특허 문헌 7: JP-A-8-092217

특허 문헌 8: JP-A-8-127585

특허 문헌 9: JP-A-2002-300897

특허 문헌 10: JP-A-13-352996

비-특허 문헌 1: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9 (1999), p. 2977

약제용 약물 물질은 고품질이며, 저장 측면에서 안정한 결정형인 것이 요구되며, 나아가 대량 제조에 견딜 수 있을 것이 요구된다. 그러나, 피타바스타틴 칼슘의 통상의 제조 방법에서는, 물 함량 또는 결정형에 관한 기재가 없다. 피타바스타틴 칼슘 (결정형 A) 을 통상의 방식으로 건조시키면, 건조 전에는 도 1 에 나타낸 분말 X-선 회절을 나타내는 것이, 물 함량이 기껏해야 4% 가 되는 도 2 에 나타낸 무정형 상태에 가까운 상태까지 결정성이 감소한다는 것을 알게 되었다. 또한, 무정형이 된 피타바스타틴 칼슘은 표 1 에 나타낸 바와 같이 저장 도중 안정성이 매우 불량하다는 것을 알게 되었다.

본 발명의 목적은 특정 저장 조건 하에 저장하지 않더라도 안정한 피타바스타틴 칼슘의 결정질 약물 물질을 제공하고, 나아가 산업상 대량 생산을 가능하게 하는 것이다.

본 발명자들은 수분과 약물 물질의 안정성 사이의 상호관계에 대하여 심도있는 연구를 행하였고, 그 결과, 약물 물질 내의 물 함량을 특정 범위 내로 제어함으로써 피타바스타틴 칼슘의 안정성을 현저히 개선할 수 있음을 알게 되었다. 또한, 물 함량이 동일한 세 가지 유형의 결정형이 있으며, 이들 중, CuKα 선을 사용하여 측정한 분말 X-선 회절을 특징으로 하는 결정 (결정형 A) 이 약제용 약물 물질로서 가장 바람직하다는 것을 알게 되었다. 본 발명은 이러한 발견들에 기초하여 완성되었다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

1. 화학식 (1) 의 화합물의 결정 (결정형 A) 에 있어서, 물을 5 내지 15% 포함하고, CuKα 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서, 30.16°의 회절각 (2θ) 에서 25% 를 초과하는 상대 세기를 갖는 피크를 나타내는 결정 (결정형 A):

.

2. 항목 1 에서 정의한 결정 (결정형 A) 의 제조 방법에 있어서, 물 또는 물을 60% 이상 포함하는 C_1-4 알코올에 용해된 화학식 (2) 의 화합물에 칼슘 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법:

(식 중, M⁺ 는 알칼리 금속 이온을 나타냄).

3. 항목 1 에서 정의한 결정 (결정형 A) 의 약물 물질의 제조 방법에 있어서, 물 함량을 5 내지 15% 정도로 조절하는 것을 포함하는 방법.

4. 항목 1 에서 정의한 결정 (결정형 A) 을 포함하는 약학적 조성물.

결정형 A 이외의 두 가지 유형의 결정형을 결정형 B 및 C 로 나타내지만, 그들 중 어느 것도 결정형 A 의 특징인 회절각 10.40°, 13.20°및 30.16°에서 피크를 나타내지 않아서, 그들이 결정 다형체임을 말해준다. 그들은 여과성이 불량하고, 엄격한 건조 조건을 요하며 (건조 도중 결정형이 변하기 쉬움), NaCl 과 같은 무기 물질을 포함하기 쉽고, 결정형을 제어하는데 있어서 반드시 재생성을 유지할 수 있는 것은 아님이 명백하였다. 따라서, 그들은 산업상 제조 방법의 관점에서 단점이 많으며, 결정형 A 가 약제용 약물 물질로서 최상이다.

본 발명에 따라, 안정성이 우수한 피타바스타틴 칼슘의 결정질 약물 물질의 산업상 제조 방법이 확립되었다.

도 1 은 물 함량이 8.78% 인 결정형 A 의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2 는 도 1 에서 사용한 결정을 물 함량이 3.76% 가 되도록 건조시켰을 때의 분말 X-선 회절 패턴이다.

발명을 수행하는 최상의 양태

이제, 본 발명을 상세하게 설명한다.

결정형 A 의 피타바스타틴 칼슘은 그의 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

장치:

분말 X-선 회절 측정 장치: MXLabo (MacScience 제조)

선 공급원: Cu, 파장: 1.54056A, 각도계: 수직 각도계

단색계: 사용, 보조 수단: Nil, X-선 관 전압: 50.0 Kv, 관 전류: 30.0 mA

측정 방법:

측정 전에, 규소 (표준 물질) 를 사용하여 X-선 관 정렬을 시험한다.

대략 100 ㎎ 의 샘플을 샘플용 유리판에 놓고 평평하게 한 후, 하기 조건 하에서 측정한다.

데이타 범위: 3.0400 내지 40.0000 deg,

데이타 포인트 수: 925

주사 축: 2θ/θ, θ 축각: 설정 안함

샘플 간격: 0.0400 deg,

주사 속도: 4.800 deg/분

본 발명은 또한 피타바스타틴 칼슘이 결정형 A 를 가지도록 제어하는 제조 방법을 제공한다.

출발 물질은 화학식 (2) 로 나타내는 피타바스타틴의 알칼리 금속 염이고, 알칼리 금속은, 예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 나트륨일 수 있다.

칼슘 화합물로서, 예를 들어, 염화칼슘 또는 아세트산칼슘이 바람직할 수 있고, 그 양은 화학식 (2) 의 화합물 몰 당 0.3 내지 3 몰, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰의 범위 내이다.

화학식 (2) 의 피타바스타틴의 알칼리 금속 염은 반드시 단리될 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, Ca 염은 예를 들어 화학식 (3) 의 화합물을 가수분해하는 반응으로부터 연속하여 제조될 수 있다.

사용하는 용매로서, 물 또는 물을 60% 이상 포함하는 C_1-4 알코올이 바람직하다. C_1-4 알코올은, 예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 이소부틸 알코올, sec-부틸 알코올 또는 tert-부틸 알코올일 수 있다.

사용하는 용매의 양은 화학식 (2) 의 화합물의 양에 대하여 보통 3 내지 100 질량배 범위, 바람직하게는 5 내지 30 질량배 범위 내이다.

결정화 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 보통 -10 내지 70 ℃ 범위 내, 바람직하게는 -5 내지 40 ℃ 범위 내, 더욱 바람직하게는 0 내지 20 ℃ 범위 내이다.

결정화 시간은 특별히 한정되지는 않지만, 보통 약 30 분 내지 15 시간의 결정화 시간이 충분하다.

결정화 방법으로서, 예를 들어, 정지 상태에서 결정화를 수행하는 방법 또는 교반하면서 결정화를 수행하는 방법을 언급할 수 있다. 그러나, 교반하면서 결정화를 수행하는 것이 바람직하다.

또한, 필요한 경우에는 결정형 A 의 종자 (seed) 결정을 사용할 수 있다.

이후, 침전된 결정을 여과하고 건조시킨다. 본 발명에서, 물 함량을 조절하는 것이 매우 중요하다. 건조 온도는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 15 내지 40 ℃ 범위 내이다.

물 함량은 최종적으로 5 내지 15% (W/W) 의 범위 내, 바람직하게는 7 내지 15% (W/W) 의 범위 내, 더욱 바람직하게는 7 내지 13% (W/W) 의 범위 내, 가장 바람직하게는 9 내지 13% (W/W) 의 범위 내가 되도록 조절한다.

수득한 피타바스타틴 칼슘을 분쇄한 후 약제용 약물 물질로 사용한다.

본 발명의 화합물의 투여는, 예를 들어, 주사 약물 (피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내), 연고, 좌제, 에어로졸 등의 형태의 비경구 투여, 또는 정제, 캡슐, 과립, 알약, 시럽 약물, 물약, 에멀션 약물 또는 현탁액 약물 형태의 경구 투여일 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 의약 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 본 발명의 화합물을 약 0.001 내지 30%, 바람직하게는 약 0.01 내지 10% 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 조성물 이외에, 기타 약학적으로 또는 수의학적으로 활성인 화합물을 혼입시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 임상적 투약량은 예를 들어 환자의 연령, 체중, 민감성 또는 증상의 정도에 따라 바뀔 수 있다. 그러나, 유효 투약량은 성인의 경우 1일 당 보통 0.003 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎ 정도이다. 그러나, 필요하다면, 이 범위 밖의 투약량을 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 투여하기 위하여, 통상의 의약 제조 방법에 따라 제형화할 수 있다. 즉, 경구 투여용 정제, 캡슐, 과립 또는 알약은, 예를 들어, 부형제, 예컨대 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 전분 또는 만니톨; 결합제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 칼슘 염, 미세 결정 셀룰로오스, 또는 폴리에틸렌 글리콜; 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 또는 실리카; 윤활 작용제, 예컨대 나트륨 라우레이트 또는 글리세롤을 사용하여 제형화할 수 있다.

주사 약물, 물약, 에멀션 약물, 현탁액 약물, 시럽 약물 및 에어로졸 약물은, 예를 들어, 활성 성분용 용매, 예컨대 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 계면활성제, 예컨대 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화된 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌 에테르, 또는 레시틴; 현탁제, 예컨대 카르복시메틸 나트륨 염, 또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸 셀룰로오스, 트라가칸트, 천연 고무 예컨대 아라비아 고무; 보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트, 염화벤즈알코늄 또는 소르브산 염을 사용하여 제조할 수 있다.

경피 흡수형 제형인 연고에 있어서, 예를 들어, 백색 바세린, 액체 파라핀, 고급 알코올, 마크로골 연고, 친수성 연고 또는 수성 겔 기재 물질을 사용할 수 있다.

좌제는 예를 들어 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 지방산 트리글리세리드, 코코넛 오일 또는 폴리소르베이트를 사용하여 제조할 수 있다.

[실시예]

이제, 본 발명을 실시예를 참고하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 그러한 특정 실시예에 결코 한정되지 않음을 이해해야 한다.

실시예에 사용하는 화합물 (5) 는 WO95/23125 에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 1

2.71 ㎏ (6.03 몰) 의 화합물 (5) 를 50 ㎏ 의 에탄올에 교반하면서 용해시키고, 용액이 균일 용액이 되었음을 확인한 후, 58.5 ㎏ 의 물을 첨가하였다. -3 내지 3 ℃ 로 냉각시킨 후, 3.37 리터의 2 몰/리터 수산화나트륨 수용액을 거기에 적가한 후, 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하여 가수분해 반응을 완료하였다. 수산화나트륨 수용액 전량을 반응 시스템에 도입시키기 위하여, 4.70 ㎏ 의 물을 사용하였다.

반응 혼합물을 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 52.2 ㎏ 의 에탄올/물을 제거한 후, 내부 온도를 10 내지 20 ℃ 로 조절하였다. 수득한 농축액에, 별도로 제조한 염화칼슘 수용액 (95% CaCl₂ 775 g/물 39.3 ㎏, 6.63 몰) 을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 염화칼슘 수용액 전량을 반응 시스템에 도입시키기 위하여, 4.70 ㎏ 의 물을 사용하였다. 적가를 완료한 후, 동일 온도에서 12 시간 동안 계속 교반하였고, 그 후에 침전된 결정을 여과하여 모았다. 결정을 72.3 ㎏ 의 물로 세척한 후, 감압 하에 40 ℃ 의 건조기에서, 물 함량이 10% 가 될 때까지 생성물의 온도를 주의하면서 건조시켜 2.80 ㎏ (수율: 95%) 의 피타바스타틴 칼슘을 백색 결정으로 수득하였다.

분말 X-선 회절을 측정하여 그 결정이 결정형 A 임을 확인하였다.

본 발명에 따라, 안정성이 우수한 피타바스타틴 칼슘의 결정질 약물 물질의 산업상 제조 방법 및 보존 방법이 확립되었다.

Claims

화학식 (1) 의 화합물의 결정 (결정형 A) 에 있어서, 물을 5 내지 15% 포함하고, CuKα 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서, 30.16°의 회절각 (2θ) 에서 25% 를 초과하는 상대 세기를 갖는 피크를 나타내는 결정 (결정형 A):

.
제 1 항에서 정의한 결정 (결정형 A) 의 제조 방법에 있어서, 물 또는 물을 60% 이상 포함하는 C_1-4 알코올에 용해된 화학식 (2) 의 화합물에 칼슘 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법:

(식 중, M⁺ 는 알칼리 금속 이온을 나타냄).
제 1 항에서 정의한 결정 (결정형 A) 의 약물 물질의 제조 방법에 있어서, 물 함량을 5 내지 15% 정도로 조절하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에서 정의한 결정 (결정형 A) 을 포함하는 약학적 조성물.