JP5186108B2 - ピタバスタチンカルシウム塩の結晶 - Google Patents

Description

本発明は、HMG-CoA還元酵素阻害剤として高脂血症の治療に有用な、化学名 Monocalcium bis[(3R,5S,6E)-7-(2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoate]によって知られている結晶性形態のピタバスタチンカルシウム塩及びこの該化合物と医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関するものである。

詳細には、5〜15％（W/W）の水分を含有することを特徴とし、安定性などの面から医薬品原薬として有用な結晶性形態のピタバスタチンカルシウム塩及びそれを含む医薬組成物に関する。

ピタバスタチンカルシウム（特許文献１、２及び３参照。）は抗高脂血症治療薬として上市されており、その製造法としては、光学活性α−メチルベンルアミンを用いて光学分割する製造法（特許文献４及び非特許文献１参照。）が既に報告されている。

原料である式（３）で表される化合物の製造法としては、光学異性体分離カラムを用いたクロマト分離（特許文献５参照。）、不斉合成（特許文献６及び７参照。）あるいはキラルシントン（特許文献８参照。）を用いて製造できる式（４）で表される化合物を化学的にシン還元する方法、式（４）で表される化合物を生物学的にシン還元する方法（特許文献９参照。）、及び酵素を利用した光学分割法（特許文献１０参照。）が知られている。

（式中、RはＣ_１−４アルキル基を表わす。）

（式中、RはＣ_１−４アルキル基を表わす。）
特開平1−279866号公報 欧州公開特許304063号公報 米国特許5011930号公報 特開平5−148237号公報 国際公開第95/23125号パンフレット 国際公開第03/042180号パンフレット 特開平8−092217号公報 特開平8−127585号公報 特開2002-300897号公報 特開平13−352996号公報 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9 (1999) p.2977

医薬品の原薬としては、高品質及び保存上から安定な結晶性形態を有することが望ましく、さらに大規模な製造にも耐えられることが要求される。ところが、従来のピタバスタチンカルシウムの製造法においては、水分値や結晶形に関する記載が全くない。本発明のピタバスタチンカルシウム塩の結晶（以下、結晶性形態Ａともいう。））に、一般的に行なわれるような乾燥を実施すると、乾燥前は、図１で示すような粉末Ｘ線回折図示したものが、水分が４％以下になったところで図２に示すようにアモルファスに近い状態まで結晶性が低下することが判明した。さらに、アモルファス化したピタバスタチンカルシウムは表１に示す如く、保存中の安定性が極めて悪くなることも明らかとなった。

本発明が解決しようとする課題は、特別な貯蔵条件でなくとも安定なピタバスタチンカルシウムの結晶性原薬を提供することであり、さらに工業的大量製造を可能にすることである。

本発明者らは、水分と原薬安定性の相関について鋭意検討を行なった結果、原薬に含まれる水分量を特定の範囲にコントロールすることで、ピタバスタチンカルシウムの安定性が格段に向上することを見出した。さらに、水分が同等で結晶形が異なる形態を３種類見出し、その中で、CuKα放射線を使用して測定した粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられる結晶（結晶性形態Ａ）が、最も医薬品の原薬として好ましいことを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は、下記の要旨を有するものである。
１． 式（１）

で表される化合物であり、７〜13％の水分を含み、ＣｕＫα放射線を使用して測定するＸ線粉末解析において、4.96°、6.72°、9.08°、10.40°、10.88°13.20°、13.60°、13.96°、18.32°、20.68°、21.52°、23.64°、24.12°及び27.00°の回折角（２θ）にピークを有し、かつ、30.16°の回折角（２θ）に、20.68°の回折角（２θ）のピーク強度を100％とした場合の相対強度が25％より大きなピークを有することを特徴とするピタバスタチンカルシウム塩の結晶（但し、示差走査熱量測定による融点９５℃を有するものを除く）。

２．上記１に記載のピタバスタチンカルシウム塩の結晶を含有することを特徴とする医薬組成物。

結晶形態Ａ以外の２種類を結晶形態Ｂ及び結晶形態Ｃと略記するが、これらはいずれも結晶形態Ａに特徴的な回折角10.40°、13.20°及び30.16°のピークが存在しないことから、結晶多形であることが明らかにされる。これらは、ろ過性が悪く、厳密な乾燥条件が必要であり（乾燥中の結晶形転移）、NaClなどの無機物が混入する危険性を有し、更に結晶形制御の再現性が必ずしも得られないことが明らかであった。したがって、工業的製造法の観点からは欠点が多く、医薬品の原薬としては結晶形態Ａが最も優れている。

以下、更に詳細に本発明を説明する。

結晶性形態Ａのピタバスタチンカルシウムは、その粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
────────────────────────────────
回折角（2θ） d-面間隔 相対強度
（°） （＞25％）
────────────────────────────────
4.96 17.7999 35.9
6.72 13.1423 55.1
9.08 9.7314 33.3
10.40 8.4991 34.8
10.88 8.1248 27.3
13.20 6.7020 27.8
13.60 6.5053 48.8
13.96 6.3387 60.0
18.32 4.8386 56.7
20.68 4.2915 100.0
21.52 4.1259 57.4
23.64 3.7604 41.3
24.12 3.6866 45.0
27.00 3.2996 28.5
30.16 2.9607 30.6
────────────────────────────────
装置
粉末Ｘ線回折測定装置：MXLabo（マックサイエンス製）
線源：Cu、波長：1.54056A、ゴニオメータ：縦型ゴニオメータ
モノクロメータ：使用、補助装置：なし、管電圧：50.0Kv、管電流：30.0mA
測定方法：
測定前に、シリコン（標準物質）を用いてＸ−線管アラインメントを検査する。
試料約100mgをガラス試料板にのせ平坦にした後、以下の条件にて測定する。
データ範囲：3.0400〜40.0000deg、データ点数：925
スキャン軸：２θ／θ、θ軸角度：設定なし
サンプリング間隔：0.0400deg、スキャン速度：4.800deg/min
本発明のピタバスタチンカルシウム塩の結晶は結晶性形態Ａに制御するため、以下の製造法で製造される。

原料は式（２）に示すピタバスタチンのアルカリ金属塩であり、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等を挙げることができ、ナトリウムが好ましい。
カルシウム化合物としては塩化カルシウム、酢酸カルシウムなどが好ましく、使用量は式（２）の化合物に対して0.3倍モル〜3倍モル、好ましくは0.5〜2倍モルの範囲である。

式（２）のピタバスタチンのアルカリ金属塩は必ずしも単離される必要はなく、例えば式（３）の化合物などを加水分解する反応に連続してCa塩を製造することもできる。

使用する溶媒としては、水又は60％以上の水を含んだＣ_１−４アルコールが好ましい。Ｃ_１−４アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール及びtert-ブチルアルコール等を挙げることができる。

溶媒の使用量は、式（２）で表される化合物の使用量に対して、５〜30質量倍の範囲である。
晶析温度は特に限定されないが、−10〜70℃の範囲であり、好ましくは−５〜40℃の範囲であり、更に好ましくは０〜20℃の範囲である。
晶析時間は特に限定されないが、30分〜15時間程度行えば十分である。
結晶を析出させる際の方法としては、静置で行う方法、攪拌下で行う方法等が挙げられるが、攪拌下で行うのが好ましい。
また、必要に応じて結晶形態Ａの種晶を使用してもよい。

析出した結晶を濾過し、乾燥するが、水分の調整が本発明において極めて重要である。
乾燥温度は特に限定されないが、好ましくは15〜40℃の範囲である。
水分値は、最終的に７〜13％（W/W）の範囲になるよう調整されが、好ましくは９〜13％（W/W）の範囲である。
得られたピタバスタチンカルシウムは粉砕された後、医薬品用の原薬として使用される。

本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約0.001〜30％、好ましくは、約0.01〜10％を含有する。
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。

本発明に係る化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日当たり0.003〜100mｇ、好ましくは、0.01〜10mｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。

本発明に係る化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。

注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。

経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、実施例に使用した化合物（５）は、ＷＯ95／23125号公報に記載の方法に従って製造した。

実施例１

2．71kg（6.03mol）の化合物（５）を、50kgのエタノールに撹拌しながら溶解し、均一溶液であることを確認した上で、58.5kgの水を加えた。-3〜3℃に冷却した後、2mol／リットル（Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液の3.37Ｌを滴下した後、続けて同温度で3時間撹拌し、加水分解反応を完結させた。全量の水酸化ナトリウム水溶液を反応系に送り込むため、4.70kgの水を使用した。

反応混合物を減圧下に蒸留して溶媒を留去し、52.2kgのエタノール/水を除去後、内温を10〜20℃に調整した。得られた濃縮液中に、別途調製しておいた塩化カルシウム水溶液（95%CaCl₂ 775g／水39.3kg、6.63mol）を２時間かけて滴下した。全量の塩化カルシウム水溶液を反応系に送り込むため、4.70kgの水を使用した。滴下終了後、同温度で12時間撹拌を継続し、析出した結晶を濾取した。結晶を72.3kgの水で洗浄後、乾燥器内で減圧下40℃にて、品温に注意しながら、水分値が10％になるまで乾燥することにより、2.80kg（収率95%）のピタバスタチンカルシウムを白色の結晶として得た。
粉末Ｘ線回折を測定して、この結晶が結晶形態Ａであることを確認した。

本発明により、安定性に優れたピタバスタチンカルシウム結晶性原薬の工業的な製造法が確立された。

水分値が8.78%である結晶性形態Ａの粉末Ｘ線回折図である。 図１で使用した結晶を乾燥し、水分値を3.76%とした際の粉末Ｘ線回折図である。

Claims (2)

1. 式（１）
   

   

   で表される化合物であり、７〜13％の水分を含み、ＣｕＫα放射線を使用して測定するＸ線粉末解析において、4.96°、6.72°、9.08°、10.40°、10.88°13.20°、13.60°、13.96°、18.32°、20.68°、21.52°、23.64°、24.12°及び27.00°の回折角（２θ）にピークを有し、かつ、30.16°の回折角（２θ）に、20.68°の回折角（２θ）のピーク強度を100％とした場合の相対強度が25％より大きなピークを有することを特徴とするピタバスタチンカルシウム塩の結晶（但し、示差走査熱量測定による融点９５℃を有するものを除く）。
2. 請求項１に記載のピタバスタチンカルシウム塩の結晶を含有することを特徴とする医薬組成物。

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