ES2367172T3 - Forma de cristal de compuesto de quinolina y proceso para su producción. - Google Patents
Forma de cristal de compuesto de quinolina y proceso para su producción. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para producir una sustancia de fármaco cristalina que contiene un cristal de forma de cristal A de un compuesto de la fórmula (1) siguiente: que contiene de 5 a 15 % de agua, comprendiendo dicho proceso (i) hidrolizar un compuesto de fórmula (3) en el que R es un grupo etilo, para preparar el compuesto de la fórmula siguiente (2), en el que M representa un ión de metal alcalino, (ii) añadir un compuesto de calcio al compuesto de fórmula (2) disuelto en agua o en un alcohol C1-4 que contiene al menos 60 % de agua, y (iii) ajustar el contenido de agua a una cantidad de 5 a 15 % .
Description
La presente invención se refiere a una forma de cristal de pitavastatin calcio conocido por el nombre químico de bis[(3R, 5S, 6E)-7-(2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato] de monocalcio, que es útil para el tratamiento de la hiperlipidemia, como inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un proceso par su producción y
10 una composición farmacéutica que comprende este compuesto y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
En particular, se refiere a pitavastatin calcio en forma de cristal, que se caracterizar por poner en contacto de 5 a 15 % (peso/peso) de agua y que es útil como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos, desde el punto de vista de la estabilidad, etc., un proceso para su producción y una composición farmacéutica que la contiene.
15
El pitavastatin calcio (véase documentos de patente 1, 2 y 3) se encuentra disponible comercialmente como agente de tratamiento antihiperlipidémico, y como método para su producción ya se ha documentado un método de
20 resolución óptica que emplea α-metilbencilamina activa opticamente (véase documento de patente 4 y documento que no es patente 1).
Como métodos para producir el compuesto de fórmula (3) como material de partida se conocen;
25 Separación cromatográfica en columna que emplea una columna de separación de isómero óptico (véase documento de patente 5), Síntesis asimétrica (véase documento de patente 6 y 7), Método para someter a reducción sin química un compuesto de fórmula (4) que se puede producir usando
30 synton quiral (véase documento de patente 8), Método de someter a reducción de sin biológico un compuesto de fórmula (4) (véase documento de patente 9), y Resolución óptica que emplea una enzima (véase documento de patente 10).
en la que R es un grupo alquilo C1-4
5
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en la que R es un grupo alquilo.
Documento de Patente 1: JP-A-279866
Documento de Patente 2: EP 304063A
Documento de Patente 3: patente de EE.UU. Nº. 5.011.930
Documento de Patente 4: JP-A-5-148237
Documento de Patente 5: WO 95/23125
Documento de Patente 6: WO 03/042180
Documento de Patente 7: JP-A-8-092217
Documento de Patente 8: JP-A-8-127585
Documento de Patente 9: JP-A-2002-300897
Documento de Patente 10: JP-A-13-352996
Documento que no es patente 1: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9 (1999), p.2877
Se desea una sustancia de fármaco para productos farmacéuticos que tenga una elevada calidad y una forma de cristal estable desde el punto de vista de almacenamiento y se requiere además que sea resistente para la producción a gran escala. No obstante, en el método convencional de producción de pitavastatin calcio, no existe divulgación relacionada con el contenido de agua de la forma de cristal. Se ha encontrado que si se somete el pitavastatin calcio (forma de cristal A) a secado de manera normal, la cristalinidad disminuye hasta un estado próximo al estado amorfo como se muestra en la Fig. 2 cuando el contenido de agua se hace de como máximo 4 %, incluso con uno que muestra la difracción de rayos-X en forma de polvo que se observa en la Fig. 1 antes del secado. Además, se ha encontrado que el pitavastatin calcio que se hace amorfo, presenta baja estabilidad durante el almacenamiento, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1: Datos de estabilidad de la sustancia de fármaco (influencia del contenido de agua).
- Condiciones de almacenamiento
- Aspecto medido Período de almacenamiento
- Etapa inicial
- 30 días 60 días 90 días
- 40 ºC estanco al aire
- Contenido de agua (%) 7,89 7,85 7,88 7,81
- Sustancia análoga (%)
- 0,179 0,208 0,189 0,211
- Pitavastatin calcio (%)
- 99,38 99,42 99,79 99,64
- Abierto al aire
- Contenido de agua (%) 7,89 2,45 1,99 1,77
- Sustancia análoga (%)
- 0,179 0,742 1,347 2,099
- Pitavastatin calcio (%)
- 99,38 99,26 97,19 96,49
Un objeto de la presente invención es proporcionar una sustancia de fármaco cristalina de pitavastatin calcio que es estable incluso si no se almacena en condiciones especiales de almacenamiento y además hace posible la producción industrial en masa.
Los presentes inventores han llevado a cabo un estudio profundo de la interrelación entre la humedad y la estabilidad de la sustancia de fármaco y como resultado de ello, han encontrado que la estabilidad de pitavastatin calcio se puede mejorar de forma importante controlando el contenido de agua de la sustancia de fármaco dentro de un intervalo específico. Además, se ha encontrado que existen tres tipos de formas de cristal que tienen el mismo contenido de agua, y entre ellos, el cristal (forma de cristal A) caracterizado por una difracción de rayos-X en forma de polvo medida usando rayos CuKα, es el más preferido como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos. La presente invención se ha conseguido sobre la base de estos descubrimientos.
Concretamente, la presente invención proporciona:
1. Un cristal (forma de cristal A) de un compuesto de fórmula (1):
que contiene de 5 a 15 % de agua y que muestra, en su difracción de polvo de rayos-X medido usando radiación CuKα, un pico que tiene una intensidad relativa de más que 25 % a un ángulo de difracción (2θ) de 30,16º.
2. Un proceso para producir el cristal (forma de cristal A) que se define en el punto 1, que comprende añadir un compuesto de calcio a el compuesto de fórmula (2):
10 en la que M+ representa un ión de metal alcalino, disuelto en agua o en un alcohol C1-4 que contiene al menos 60 % de agua.
3. Un método para producir una sustancia de fármaco del cristal (forma de cristal A) como se define en el punto 1, que comprende ajustar el contenido de agua a una cantidad de 5 a 15 %.
15 4. Una composición farmacéutica que contiene el cristal (forma de cristal A) como se define en el punto 1.
Los dos tipos de formas de cristal distintas de la forma de cristal A se encuentran representadas por las formas de cristal B y C, pero ninguna de ellas muestra picos a ángulos de difracción de 10,40º, 13,20º y 30,16º característicos de la forma de cristal A, lo que indica que son cristales polimorfos. Es evidente que resultan pobres en cuanto a
20 aptitud para la filtración, requieren condiciones estrictas de secado (susceptibles de experimentar un cambio en la forma de cristal durante el secado) y susceptibles de incluir una sustancia inorgánica tal como NaCl y no necesariamente capaces de mantener la reproducibilidad en el control de la forma de cristal. De este modo, presentan inconvenientes desde el punto de vista del método de producción industrial, y la forma de cristal A es la mejor como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos.
25
La Fig. 1 es un patrón de difracción rayos-X en forma de polvo de la forma de cristal A en la que el contenido de agua es de 8,78 %.
30 La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo, en la que los cristales usados en la Fig. 1 se secan para hacer que el contenido de agua sea de 3,76 %.
35 Ahora, se describe con detalle la presente invención.
El pitavastatin calcio presenta una forma de cristal A que se caracteriza por su patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo.
40
45
Angulo de difracción Espaciado de malla-d Intensidad relativa (2θ) (o)
(< 25%) 4,96 17,7999 35,9 6,72 13,1423 55,1 9,08 9,7314 33,3
10,40 8,4991 34,8 10,88 8,1248 27,3 13,20 6,7020 27,8 13,60 6,5053 48,8 13,96 6,3387 60,0 18,32 4,8386 56,7 20,68 4,2915 100,0 21,52 4,1259 57,4 23,64 3,7604 41,3 24,12 3,6866 45,0 27,00 3,2996 28,5 30,16 2,9607 30,6
Aparato:
Aparato de medición de difracción de rayos-X en forma de polvo: MXLabo (fabricado por MasScienci)
5 Fuente de rayos: Cu, longitud de onda: 1,54056A, Goniómetro: Goniómetro Vertical.
Moncrómetro: usado, medio auxiliar: Nil, voltaje del tubo de rayos-X: 50,0 Kv, corriente del tubo: 30,0 mA.
Método de medición:
10 Antes de la medición, se somete a ensayo la alineación del tubo de rayos-X usando silicio (sustancia estándar).
Se colocan alrededor de 100 mg de muestra sobre una placa de vidrio para muestras y se aplastan, seguido de la medición en las siguientes condiciones.
15 Intervalo de datos: de 3,0400 a 40,000 grad, número de puntos de datos: 925 Eje de barrido: 2θ/θ, ángulo del eje θ: no se fija intervalo de muestra: 0,0400 grad Velocidad de barrido: 4,800 grad/min.
La presente invención también proporciona un proceso de producción para controlar que pitavastatin calcio presente 20 una forma de cristal A.
El material de partida es la sal de metal alcalino de pitavastatin que se muestra en la fórmula (2), y el metal alcalino puede ser por ejemplo litio, sodio o potasio, preferentemente sodio.
25 Como compuesto de calcio, se prefiere cloruro de calcio o acetato de calcio y su cantidad se encuentra dentro del intervalo de 0,3 a 3 moles, preferentemente de 0,5 a 2 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
La sal de metal alcalino de pitavastatin de la fórmula (2) no necesariamente puede ser aislada. Por ejemplo, se 30 puede producir la sal de Ca llevando a cabo la reacción de hidrólisis de por ejemplo un compuesto de fórmula (3).
Como disolvente a usar, se prefiere agua o un alcohol C1-4 que contiene al menos 60 % de agua. Por ejemplo, el alcohol C1-4 puede ser alcohol metílico, etílico, n-propílico, isopropílico, n-butílico, isobutílico, sec-butílico o tercbutílico.
5 Normalmente, la cantidad de disolvente a usar se encuentra dentro del intervalo de 3 a 100 veces en masa, preferentemente dentro de un intervalo de 5 a 30 veces en masa, con respecto a la cantidad de compuesto de fórmula (2).
10 La temperatura de cristalización no se encuentra particularmente limitada, pero normalmente se encuentra dentro del intervalo de -10º a 70 ºC, preferentemente dentro del intervalo de -5 a 40 ºC, más preferentemente dentro del intervalo de de 0 a 20 ºC.
El tiempo de cristalización no se encuentra particularmente limitado, pero normalmente un tiempo de cristalización 15 de de aproximadamente 30 minutos a 15 horas resulta suficiente.
Como método de cristalización, se puede mencionar un método para llevar a cabo la cristalización en estado vertical inmóvil o un método para llevar a cabo la cristalización con agitación. No obstante, se prefiere llevar a cabo la cristalización con agitación.
20 Además, se pueden usar, según el caso lo requiera, cristales seminales de la forma de cristal A.
Los cristales precipitados posteriormente se filtran y se secan. En la presente invención, es muy importante ajustar el contenido de agua. La temperatura de secado no se encuentra particularmente limitada, pero preferentemente se
25 encuentra dentro del intervalo de 15 a 40 ºC.
Se ajusta el contenido de agua de manera que finalmente se encuentre dentro del intervalo de 5 a 15 % (peso/peso), preferentemente dentro del intervalo de 7 a 15 % (peso/peso), más preferentemente de 7 a 13 % (peso/peso), del modo más preferido dentro del intervalo de 9 a 13 % (peso/peso).
30 El pitavastatin calcio se pulveriza y posteriormente se usa como sustancia de fármaco en productos farmacéuticos.
La administración del compuesto de la presente invención puede ser por ejemplo una administración parenteral en forma de fármaco de inyección (subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal), pomada, supositorio o
35 aerosol o similar, o administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, pastillas, fármaco de jarabe, fármaco líquido, fármaco de emulsión o fármaco de suspensión.
Una composición farmacéutico o medicinal veterinaria que contiene el compuesto de la presente invención, contiene de aproximadamente 0,001 a 30 %, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 10 % del compuesto de la
40 presente invención, basado en el peso de la composición total.
Además del compuesto de la presente invención o de la composición que contiene dicho compuesto, se puede incorporar otro compuesto activo farmacéuticamente o desde el punto de vista médico.
45 La dosificación clínica del compuesto de la presente invención puede variar dependiendo de por ejemplo, la edad, peso corporal, sensibilidad del paciente o de la gravedad de los síntomas. No obstante, la dosificación eficaz es normalmente de una cantidad de 0,003 a 100 mg, preferentemente de 0,01 a 10 mg, al día para un adulto. No obstante, si fuese necesario, se puede emplear una dosificación fuera de este intervalo.
50 El compuesto de la presente invención se puede formular para administración de acuerdo con un método común de preparación de medicinas. Concretamente, se puede formular en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o pastillas para administración oral usando por ejemplo, un excipiente tal como sacarosa, lactosa, glucosa, almidón o manitol; un aglutinante, tal como hidroxipropilcelulosa, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, metil celulosa o polivinilpirrolidona; un disgregante, tal como almidón, carboximetilcelulosa o su sal de calcio; celulosa de
55 cristal fino o polietilenglicol; un lubricante, tal como talco, magnesio o estearato de calcio, o sílice; un agente lubricante, tal como laurato o glicerol.
Se puede preparar un medicamento para inyección, un medicamento líquido , un medicamento de emulsión, un medicamento de suspensión, un medicamento de jarabe y un aerosol usando, por ejemplo, un disolvente para el principio activo, tal como agua, alcohol etílico, isopropílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol o polietilenglicol; un tensioactivo, tal como éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, éster de ácido 5 graso de polioxietileno, éter de polioxietileno o aceite de ricino hidrogenado, o lecitina; un agente de suspensión, tal como sal de carboximetil sodio, o un derivado de celulosa tal como metil celulosa, tragacanto, un caucho natural tal como goma arábiga; un conservante, tal como p-hidroxibenzoato, cloruro de benzalconio o una sal de ácido sórbico.
Para pomada que es una formulación de tipo absorción percutánea, se puede usar, por ejemplo, vaselina blanca, 10 parafina líquida, un alcohol superior, pomada de macrogol, pomada hidrófila o un material acuoso con base de gel.
Se puede preparar un supositorio usando por ejemplo mantequilla de cacao, polietilenglicol, lanolina, triglicérido de ácido graso, aceite de coco o polisorbato.
15 Ahora, se describe la presente invención con más detalla con referencia al Ejemplo. No obstante, debe entenderse que la presente invención no se encuentra restringida a dicho Ejemplo específico.
El compuesto (5) usado en el Ejemplo se prepara de acuerdo con el método descrito en WO 95/23125.
20 Ejemplo 1
Se disolvieron 2,71 g (6,03 mol) del compuesto (5) en 50 kg de etanol con agitación, y tras confirmar que la mezcla era una disolución uniforme, se añadieron 58,5 kg de agua. Tras enfriar desde -3 a 3 ºC, se añadieron a la misma
25 gota a gota 3,37 litros de una disolución acuosa de hidróxido de sodio de 2 mol/litro, seguido de agitación a la misma temperatura durante 3 horas para completar la reacción hidrolítica. Con el fin de introducir toda la cantidad de disolución acuosa de hidróxido de sodio en el sistema de reacción, se usaron 4,70 kg de agua.
Se destiló la mezcla de reacción a presión reducida para retirar el disolvente, y tras retirar 52,2 kg de etanol/agua, se
30 ajustó la temperatura interna desde 10 a 20 ºC. Se añadió, gota a gota y durante un período de 2 horas, una disolución acuosa de cloruro de calcio preparada por separado (775 g CaCl2 95 % / 39,3 kg de agua, 6,63 mol) a la disolución concentrada obtenida. Con el fin de introducir toda la cantidad total de disolución acuosa de cloruro de calcio en el sistema de reacción, se usaron 4,70 kg de agua. Tras completar la adición gota a gota, se continuó la agitación a la misma temperatura durante 12 horas, después de lo cual se recogieron los cristales precipitados
35 mediante filtración. Se lavaron los cristales con 72,3 kg de agua y posteriormente se secaron a presión reducida en un dispositivo de secado a 40 ºC mientras se prestaba atención a la temperatura del producto hasta que el contenido de agua fue de 10 %, para obtener 2,80 kg (rendimiento, 95 %) de pitavastatin calcio en forma de cristales de color blanco.
40 Se midió la difracción de rayo-X en forma de polvo para confirmar que los cristales presentaban una forma de cristal
A.
45 De acuerdo con la presente invención, se ha establecido un método industrial para producir una sustancia de fármaco cristalino de pitavastatin calcio que presenta excelente estabilidad.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para producir una sustancia de fármaco cristalina que contiene un cristal de forma de cristal A de un compuesto de la fórmula (1) siguiente:
imagen1 que contiene de 5 a 15 % de agua, comprendiendo dicho proceso(i)imagen2 en el que R es un grupo etilo, para preparar el compuesto de la fórmula siguiente (2), en el que M representa un ión de metal alcalino,imagen1 15 (ii) añadir un compuesto de calcio al compuesto de fórmula (2) disuelto en agua o en un alcohol C1-4 que contiene al menos 60 % de agua, y(iii) ajustar el contenido de agua a una cantidad de 5 a 15 % . - 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el metal alcalino es litio, sodio o potasio. 20
- 3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto de calcio es cloruro de calcio o acetato de calcio que se usa en una cantidad dentro del intervalo de 0,3 a 3 moles por cada mol del compuesto de fórmula (2).
- 25 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que no se aísla la sal de metal alcalino de fórmula (2).
- 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el alcohol C1-4 se escoge entre alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico o alcohol terc-butílico.
- 5 6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la temperatura de cristalización se encuentra dentro del intervalo de -10 a 70 ºC.
- 7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el tiempo de cristalizaciónes de 30 minutos a 15 horas. 10
- 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cristalización se lleva a cabo en un estado vertical inmóvil o con agitación.
- 9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se ajusta el contenido de 15 agua a una temperatura de secado dentro del intervalo de 15 a 40 ºC.
- 10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la sustancia de fármaco cristalina obtenida se pulveriza y posteriormente se usa como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos.20 11. La sustancia de fármaco pulverizada que se obtiene por medio del proceso que se define en la reivindicación
- 10.
- 12. Una composición farmacéutica que contiene la sustancia de fármaco pulverizada que se obtiene por mediodel proceso que se define en la reivindicación 10 y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 25
- 13. Un cristal de un compuesto de la siguiente fórmula (1):
imagen1 30 que contiene de 5 a 15 % de agua y que muestra, en su difracción de rayos-X en forma de polvo medida usando radiación CuKα, un pico que presenta una intensidad relativa de más que 25 % a un ángulo de difracción (2θ) de 30,16º.
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