ITMI20111475A1 - Forme cristalline di pitavastatina sale di calcio - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORME CRISTALLINE DI PITAVASTATINA SALE DI CALCIO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda due nuove forme cristalline di (2R, 5S)-7-[ciclopropil-4-(4-fluorofenil)chinolin-3-il]-3,5-diidrossi-6(E)-eptanoato sale di emicalcio.
STATO DELLA TECNICA
(2R,5S)-7-[Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)chinolin-3-il]-3,5-diidrossi-6(E)-eptanoato sale di emicalcio, qui di seguito definita come Pitavastatina sale di calcio, avente la seguente formula
è una statina anti-ipercolesterolemica nota da EP 0304063. Esistono diverse forme cristalline note di pitavastatina sale di calcio, in particolare le forme cristalline descritte e rivendicate in WO 04/072040, una delle quali è anche descritta e rivendicata in WO 05/063 11.
Lo stato solido di principi attivi farmaceutici sta assumendo importanza crescente, visto il grande numero di proprietà che possono variare da una forma cristallina ad un’altra. Ad esempio, diverse forme solide di un principio attivo possono avere solubilità diverse e possono quindi risultare diversamente biodisponibili una volta formulate ad esempio in una compressa. Inoltre, altre caratteristiche delle forme cristalline come la densità apparente, la scorrevolezza o la compressibilità, possono avere un impatto enorme sulla formulabilità in tecnica farmaceutica e sul processo produttivo. Forme cristalline diverse possono quindi avere caratteristiche molto diverse tale da rendere una forma più adatta di altre ad una formulazione o ad un procedimento industriale.
Esiste quindi la necessità di disporre di più forme cristalline di pitavastatina sale di calcio onde poter selezionare la forma cristallina con le caratteristiche migliori per la preparazione della formulazione farmaceutica desiderata.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è trovato che pitavastatina sale di calcio può esistere in una forma cristallina, denominata forma G, caratterizzata da XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1. I picchi più intensi, ottenuti utilizzando radiazione CuKa, si riscontrano a 5.17, 6.57, 7.47, 9.54, 10.24, 10.77, 11.41, 11.93, 12.23, 13.06, 13.96, 14.30, 16.60, 18.38, 19.67, 20.06, 20.69, 21.58, 22.93, 23.90 e 24.22° in 20. Pitavastatina sale di calcio forma cristallina G può essere ulteriormente caratterizzata per spettroscopia IR, presentando uno spettro come sostanzialmente riportato in Figura 2. Gli assorbimenti principali si osservano a 3332, 3011, 2950, 2917, 2850, 1652, 1549, 1511, 1490, 1435, 1409, 1312, 1215, 1156, 1119, 1090, 1067, 1047, 1026, 974, 933, 918, 860, 835, 817, 802, 766, 724, 698 e 655 cm<'1>.
Si è inoltre trovato che la pitavastatina sale di calcio può esistere in una forma cristallina, denominata forma H, avente XRPD come sostanzialmente riportato in figura 3. I picchi più intensi, ottenuti utilizzando radiazione CuKa, si riscontrano a 5.38, 8.77, 10.73, 11.57, 13.13, 13.61, 15.97, 17.58, 18.63, 19.75, 20.60, 21.26, 21.97, 22.73, 23.34 e 25.58° in 20. Tale forma cristallina può essere ulteriormente caratterizzata per spettroscopia IR, presentando uno spettro come sostanzialmente riportato in figura 4. Gli assorbimenti principali si osservano a 3382, 3004, 2917, 1656, 1551, 1510, 1488, 1435, 1407, 1314, 1213, 1157, 1113, 1090, 1016, 971, 952, 918, 858, 835, 799, 764 e 704 cm<'1>.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Le forme cristalline G ed H di Pitavastatina sale di calcio sono state caratterizzate tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC) e mediante spettroscopia infrarossa (IR). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro X’Pert PRO Panalytical. È stato usato un detector lineare PSD (X’Celerator). La radiazione usata è Cu Ka filtrata con monocromatore di Nickel. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione DSC 200 F3 Maia Netzsch nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio, intervallo 20-3 50°C con velocità di 10°C/min. Gli spettri IR sono stati acquisiti con lo spettrometro Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer nel range 4000-400 cm<'1>.
Figura 1: Spettro XRPD di Pitavastatina sale di calcio forma G
Figura 2: Spettro IR di Pitavastatina sale di calcio forma G
Figura 3: Spettro XRPD di Pitavastatina sale di calcio forma H
Figura 4: Spettro IR di Pitavastatina sale di calcio forma H
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Un primo oggetto della presente invenzione è una forma cristallina di pitavastatina sale di calcio scelta tra:
una forma, qui definita Forma G, caratterizzata da uno spettro XRPD, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.17, 6.57, 7.47, 9.54, 10.24, 10.77, 11.41, 11.93, 12.23, 13.06, 13.96, 14.30, 16.60, 18.38, 19.67, 20.06, 20.69, 21.58, 22.93, 23.90 e 24.22° in 20; come riportato in Figura 1; ed
una forma, qui definita Forma H, caratterizzata da uno spettro XRPD, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.38, 8.77, 10.73, 11.57, 13.13, 13.61, 15.97, 17.58, 18.63, 19.75, 20.60, 21.26, 21.97, 22.73, 23.34 e 25.58° in 20; come riportato in Figura 3.
In accordo ad un ulteriore aspetto dell’invenzione, la Forma G è caratterizzata inoltre da uno spettro IR come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove gli assorbimenti principali si osservano a 3332, 3011, 2950, 2917, 2850, 1652, 1549, 1511, 1490, 1435, 1409, 1312, 1215, 1156, 1119, 1090, 1067, 1047, 1026, 974, 933, 918, 860, 835, 817, 802, 766, 724, 698 e 655 cm<'1>.
In accordo ad un ulteriore aspetto dell’invenzione, la Forma H è caratterizzata inoltre da uno spettro IR come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove gli assorbimenti principali si osservano a 3382, 3004, 2917, 1656, 1551, 1510, 1488, 1435, 1407, 1314, 1213, 1157, 1113, 1090, 1016, 971, 952, 918, 858, 835, 799, 764 e 704 cm<'1>.
La Pitavastatina sale di calcio Forma G, come sopra definita, può essere preparata mediante un procedimento comprendente:
• la formazione di una dispersione di pitavastatina sale di calcio in una miscela solvente,
• il mantenimento in agitazione di detta dispersione; ed
• il recupero del solido.
La Pitavastatina sale di calcio, utilizzata come materiale di partenza, può essere il prodotto grezzo come ottenibile dalla sua sintesi, oppure qualsiasi sua forma solida nota, ad esempio quelle descritte in WO 04/072040.
La concentrazione di pitavastatina sale di calcio nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 0,1 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 2 e 20%.
La miscela solvente utilizzata può essere ad esempio un solvente scelto tra un etere, ad esempio THF; un alcole opzionalmente sostituito, ad esempio trifluoroetanolo, metanolo, etanolo o isopropanolo; un C3-C7chetone, ad esempio acetone, metil-isobutil chetone, metil etil chetone o dietil chetone; un estere, ad esempio acetato di etile; un idrocarburo alifatico o aromatico, come ad esempio esano, eptano o toluene; un solvente polare protico, come ad esempio acqua; un solvente polare aprotico, come ad esempio acetonitrile, dimetilacetammide, dimetilformammide o dimetilsolfossido; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra indicati. Preferibilmente la miscela solvente è una miscela di metanolo e acetonitrile, dove la quantità relativa di ciascun solvente può variare approssimativamente dal 5 al 95% v/v, preferibilmente ciascuno essendo intorno al 50% v/v.
La formazione della dispersione può essere ottenuta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente; ad ogni modo la sua formazione può essere favorita dal suo riscaldamento.
Da detta dispersione si forma la Forma cristallina G, e tale formazione può essere favorita dal suo raffreddamento, ad esempio tra circa 0°C e -10°C, eventualmente aggiungendo un innesco della forma cristallina desiderata, precedentemente ottenuta, per favorirne la cristallizzazione.
La Pitavastatina sale di calcio forma G così ottenuta, può essere recuperata dalla dispersione finale con una delle tecniche note, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
La dimensione dei cristalli di pitavastatina sale di calcio forma cristallina G ottenibile in accordo alla presente invenzione è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 pm. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
La purezza di pitavastatina sale di calcio Forma G ottenuta in accordo al presente procedimento ha una purezza uguale o superiore al 99,5%, in particolare uguale o superiore al 99,9%.
La Pitavastatina sale di calcio Forma H può essere preparata mediante un procedimento comprendente:
• la formazione di una dispersione di pitavastatina sale di calcio in una miscela solvente,
• il mantenimento in agitazione di detta dispersione; e
• il recupero del solido.
La Pitavastatina sale di calcio, utilizzata come materiale di partenza, può essere il prodotto grezzo come ottenibile dalla sua sintesi, oppure qualsiasi sua forma solida nota, ad esempio quelle descritte in WO 04/072040.
La concentrazione di pitavastatina sale di calcio nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 0,1 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 2 e 20%.
La miscela solvente utilizzata può essere ad esempio un solvente scelto tra un etere, ad esempio THF; un alcole opzionalmente sostituito, ad esempio trifluoroetanolo, metanolo, etanolo o isopropanolo; un C3-C7chetone, ad esempio acetone, metil-isobutil chetone, metil etil chetone o dietil chetone; un estere, ad esempio acetato di etile; un idrocarburo alifatico o aromatico, come ad esempio esano, eptano o toluene; un solvente polare protico, come ad esempio acqua; un solvente polare aprotico, come ad esempio acetonitrile, dimetilacetammide, dimetilformammide o dimetilsolfossido; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra indicati. Preferibilmente la miscela solvente è una miscela di acetone e dimetilsolfossido, dove la quantità relativa di ciascun solvente può variare approssimativamente dal 5 al 95% v/v, preferibilmente ciascuno essendo intorno al 50% v/v.
La formazione della dispersione può essere ottenuta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente; ad ogni modo la sua formazione può essere favorita dal suo riscaldamento.
Da detta dispersione si forma la Forma cristallina H, e tale formazione può essere favorita dal suo raffreddamento, ad esempio tra circa 0°C e -10°C, eventualmente aggiungendo un innesco della forma cristallina desiderata, precedentemente ottenuta, per favorirne la cristallizzazione.
Pitavastatina sale di calcio Forma H così ottenuta, può essere recuperata dalla dispersione finale con una delle tecniche note, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
La dimensione dei cristalli di pitavastatina sale di calcio forma cristallina H ottenibile in accordo alla presente invenzione è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 μιη. Se desiderato tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
La purezza di pitavastatina sale di calcio Forma H ottenuto in accordo al presente procedimento ha una purezza uguale o superiore al 99,5%, in particolare uguale o superiore al 99,9%.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo una quantità di pitavastatina sale di calcio in almeno una delle nuove forme solide G e H ed un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Detta composizione farmaceutica è preferibilmente una sua forma solida, ad esempio in forma di granuli, polveri, compresse oppure capsule, e può essere ottenuta in accordo a tecniche note in tecnica farmaceutica. Pitavastatina sale di calcio in forma cristallina G e/o H è presente in detta composizione in una quantità terapeuticamente efficace. L’esatto dosaggio è lasciato alla discrezione del medico curante.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Preparazione di pitavastatina sale di calcio forma G 200 mg di pitavastatina sale di calcio vengono sospesi in 2 mi di una miscela solvente composta da metanolo 50% v/v e acetonitrile 50% v/v. La dispersione viene messa in agitazione e mantenuta a temperatura ambiente per 14 giorni. Il solido viene poi recuperato per filtrazione ed essiccato alFaria per eliminare il solvente in eccesso.
XRPD: Picchi principali in 20 [°] (con radiazione CuKa) 5.17, 6.57, 7.47, 9.54, 10.24, 10.77, 11.41, 11.93, 12.23, 13.06, 13.96, 14.30, 16.60, 18.38, 19.67, 20.06, 20.69, 21.58, 22.93, 23.90 e 24.22° in 20.
IR: gli assorbimenti principali si osservano a 3332, 3011, 2950, 2917, 2850, 1652, 1549, 1511, 1490, 1435, 1409, 1312, 1215, 1156, 1119, 1090, 1067, 1047, 1026, 974, 933, 918, 860, 835, 817, 802, 766, 724, 698 e 655 cm<'1>.
Esempio 2. Preparazione di pitavastatina sale di calcio forma H 200 mg di pitavastatina sale di calcio vengono sospesi in 2 mi di una miscela solvente composta da acetone 50% v/v e dimetilsolfossido 50% v/v. La dispersione viene messa in agitazione e mantenuta a temperatura ambiente per 14 giorni. Il solido viene poi recuperato per filtrazione ed essiccato alLaria per eliminare il solvente in eccesso.
XRPD: Picchi principali in 20 [°] (con radiazione CuKa) 5.38, 8.77, 10.73, 11.57, 13.13, 13.61, 15.97, 17.58, 18.63, 19.75, 20.60, 21.26, 21.97, 22.73, 23.34 e 25.58° in 20.
IR: gli assorbimenti principali si osservano a 3382, 3004, 2917, 1656, 1551, 1510, 1488, 1435, 1407, 1314, 1213, 1157, 1113, 1090, 1016, 971, 952,
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Una forma cristallina di pitavastatina sale di calcio scelta tra: • una forma cristallina, qui definita Forma G, caratterizzata da uno spettro XRPD, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.17, 6.57, 7.47, 9.54, 10.24, 10.77, 11.41, 11.93, 12.23, 13.06, 13.96, 14.30, 16.60, 18.38, 19.67, 20.06, 20.69, 21.58, 22.93, 23.90 e 24.22° in 20; e • una forma cristallina, qui definita Forma H, caratterizzata da uno spettro XRPD, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5.38, 8.77, 10.73, 11.57, 13.13, 13.61, 15.97, 17.58, 18.63, 19.75, 20.60, 21.26, 21.97, 22.73, 23.34 e 25.58° in 20.
- 2. Forma cristallina G, secondo la rivendicazione 1, caratterizzata da uno spettro IR, avente gli assorbimenti principali a 3332, 3011, 2950, 2917, 2850, 1652, 1549, 1511, 1490, 1435, 1409, 1312, 1215, 1156, 1119, 1090, 1067, 1047, 1026, 974, 933, 918, 860, 835, 817, 802, 766, 724, 698 e 655 cm<'1>.
- 3. Forma cristallina H, secondo la rivendicazione 1, caratterizzata da uno spettro IR, avente gli assorbimenti principali a 3382, 3004, 2917, 1656, 1551, 1510, 1488, 1435, 1407, 1314, 1213, 1157, 1113, 1090, 1016, 971, 952, 918, 858, 835, 799, 764 e 704 cm<'1>.
- 4. Procedimento per la preparazione di pitavastatina sale di calcio Forma G, delle rivendicazioni 1 e 2, comprendente: • la formazione di una dispersione di pitavastatina sale di calcio in una miscela solvente, • il mantenimento in agitazione di detta dispersione; e • il recupero del solido.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, dove la miscela solvente è un solvente scelto tra un etere, preferibilmente THF ; un alcole opzionalmente sostituito, preferibilmente trifluoroetanolo, metanolo, etanolo o isopropanolo; un C3-C7chetone, preferibilmente acetone, metil-isobutil chetone, metil etil chetone o dietil chetone; un estere, preferibilmente acetato di etile; un idrocarburo alifatico o aromatico, preferibilmente esano, eptano o toluene; un solvente polare protico, preferibilmente acqua; un solvente polare aprotico, preferibilmente acetonitrile, dimetilacetammide, dimetilformammide o dimetilsolfossido; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, dove la miscela solvente utilizzata è una miscela di metanolo e acetonitrile.
- 7. Procedimento per la preparazione di pitavastatina sale di calcio Forma H, delle rivendicazioni 1 e 3, comprendente: • la formazione di una dispersione di pitavastatina sale di calcio in una miscela solvente; • il mantenimento in agitazione di detta dispersione; • il recupero del solido.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, dove la miscela solvente utilizzata è un solvente scelto tra un etere, preferibilmente THF; un alcole opzionalmente sostituito, preferibilmente trifluoroetanolo, metanolo, etanolo o isopropanolo; un C3-C7chetone, preferibilmente acetone, metil-isobutil chetone, metil etil chetone o dietil chetone; un estere, preferibilmente acetato di etile; un idrocarburo alifatico o aromatico, preferibilmente esano, eptano o toluene; un solvente polare protico, preferibilmente acqua; un solvente polare aprotico, preferibilmente acetonitrile, dimetilacetammide, dimetilformammide o dimetilsolfossido; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 7, dove la miscela solvente utilizzata è una miscela di acetone e dimetilsolfossido.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 4 oppure 7, dove la concentrazione di pitavastatina sale di calcio nella dispersione di partenza è compresa tra circa 0,1 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 2 e 20%.
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| IT001475A ITMI20111475A1 (it) | 2011-08-02 | 2011-08-02 | Forme cristalline di pitavastatina sale di calcio |
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| IT (1) | ITMI20111475A1 (it) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2004072040A1 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
| WO2005063711A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
| WO2010089770A2 (en) * | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2011
- 2011-08-02 IT IT001475A patent/ITMI20111475A1/it unknown
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