ITMI20112053A1 - Forma amorfa di un inibitore enzimatico - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMA AMORFA DI UN INIBITORE ENZIMATICO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda 8-[(37?)-3-aminopiperidin-l-il]-7-(but-2-in-l-il)-3-metil-l-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-l/7-purin-2,6-dione (linagliptin) in forma solida amorfa e un procedimento per la sua preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Il Linagliptin, (8-[(37?)-3-aminopiperidin-l-il]-7-(but-2-in-l-il)-3-metill-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3,7-diidro-li/-purin-2,6-dione), di formula,
è un inibitore dell’ enzima DPP-4 indicato per il trattamento del diabete di tipo II, descritto in WO 2004/018468.
Sono state descritte diverse forme cristalline di Linagliptin, come quelle anidre ed idrate descritte in WO 2007/128721.
Inoltre riferimenti allo studio dello stato solido di Linagliptin sono presenti ne\V Asse ssment Report del prodotto pubblicato sul sito dell’EMEA http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/EPAR -Public assessment report/human/002110/WC5001 15748.pdf.
In particolare, a pagina 7/84 viene messo in rilievo che il Linagliptin esiste simultaneamente in due forme polimorfiche che convertono reversibilmente una nell’altra approssimativamente a temperatura ambiente e che dette forme non differiscono quanto a proprietà biofarmaceutiche. In ogni caso, da questo studio si evince che le forme cristalline note e presenti in commercio non sembrano essere stabili.
È da mettere in rilievo che lo stato solido di principi attivi farmaceutici sta assumendo importanza crescente, visto il grande numero di proprietà che possono variare da una forma cristallina ad un’altra e da una forma cristallina ad una forma amorfa.
Ad esempio, diverse forme solide di un principio attivo possono avere solubilità diverse e possono quindi risultare diversamente biodisponibili una volta formulate, ad esempio in una compressa. Inoltre, altre caratteristiche delle forme solide come la densità apparente, la scorrevolezza o la compressibilità, possono avere un impatto enorme sulla formulabilità in tecnica farmaceutica.
Inoltre, la stabilità nel tempo di una forma solida di un principio attivo, in una particolare forma cristallina oppure amorfa, impatta non solo sulla formulabilità in tecnica farmaceutica, ma anche sulla riproducibilità e scalabilità del procedimento a livello industriale.
Forme solide diverse possono quindi avere caratteristiche molto diverse, tali da rendere una forma solida più adatta di un’altra per una formulazione o in un procedimento industriale.
Si è qui sorprendentemente trovato che Linagliptin in forma amorfa supera gli svantaggi delle forme cristalline note, per le sue caratteristiche chimico-fisiche intrinseche, come una buona stabilità nel tempo, accompagnata da una elevata solubilità in solvente acquoso e caratteristiche biofarmaceutiche ottimali, che rendono detta forma solida particolarmente utile sia a scopi formulativi sia preparativi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda il Linagliptin in forma solida amorfa, caratterizzata da XRPD come sostanzialmente riportato in Figura, privo di picchi di diffrazione, L’invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di detta forma.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA E METODI ANALITICI
Il Linagliptin in forma amorfa è stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKa (λ = 1.5418 A), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ, passo angolare 0,03° tempo di acquisizione 1 sec.
Figura: Spettro XRPD di Linagliptin forma amorfa.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il Linagliptin amorfo dell’invenzione può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
• formazione di una dispersione di Linagliptin in un solvente,
• rimozione del solvente e
• recupero del solido.
Il Linagliptin utilizzato come materiale di partenza può essere il prodotto grezzo come ottenibile dalla sua sintesi in accordo, ad esempio, al procedimento descritto in WO 2004/018468, oppure qualsiasi sua forma cristallina nota, ad esempio quelle descritte in WO 2007/128721.
La concentrazione di Linagliptin nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 20 e circa 0,1% p/v, preferibilmente tra circa 0,5 e circa 5%.
Il solvente può essere ad esempio scelto nel gruppo che comprende un etere, ad esempio THF; un CrCóalcol lineare o ramificato opzionalmente sostituito, come ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo o trifluoroetanolo; un C3-C7chetone lineare o ramificato, ad esempio acetone, metil-isobutil chetone, metil etil chetone o diedi chetone; un estere, ad esempio acetato di etile o acetato di metile; un solvente polare protico, come ad esempio acqua; un solvente polare aprotico, come ad esempio acetonitrile; oppure una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra indicati. Preferibilmente il solvente utilizzato è metanolo, metil etil chetone oppure una miscela di acetonitrile e acqua.
La formazione della dispersione può essere ottenuta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente; la sua formazione può essere favorita dal suo riscaldamento.
Il Linagliptin amorfo può essere ottenuto per rimozione del solvente da detta dispersione.
La rimozione può essere effettuata, ad esempio, per distillazione o evaporazione a pressione ambiente o a pressione ridotta o mediante spraydrying o liofilizzazione.
La dimensione delle particelle di Linagliptin in forma amorfa dell’invenzione è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 5 e circa 250 μιη, preferibilmente tra circa 5 e circa 50 pm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Linagliptin in forma amorfa ottenibile dal procedimento dell’ invenzione ha una purezza uguale o superiore al 99,5%, in particolare uguale o superiore al 99,9%.
Un ulteriore oggetto dell’ invenzione è una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo Linagliptin in forma amorfa ed un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Detta composizione farmaceutica, che è preferibilmente in forma solida, ad esempio in forma di granuli, polveri, compresse oppure capsule, può essere ottenuta secondo tecniche note. Il dosaggio per la somministrazione è tipicamente lo stesso utilizzato in clinica per Linagliptin.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Preparazione di Linagliptin amorfo
400 mg di Linagliptin vengono dispersi in 30 mi metanolo. La dispersione viene messa in agitazione a temperatura ambiente fino a dissoluzione completa. Il solvente viene evaporato a pressione ridotta a 50°C. Il solido viene recuperato e brevemente essiccato all’ aria.
XRPD come in Figura: Assenza di picchi di diffrazione.
Esempio 2. Preparazione di Linagliptin amorfo
25 mg di Linagliptin vengono dispersi in 2 mi di acqua e 2 mi di acetonitrile. La soluzione viene filtrata per eliminare eventuale solido non dissolto e la miscela solvente viene lasciata evaporare a temperatura e pressione ambiente. Si recupera il solido.
XRPD come in Figura: Assenza di picchi di diffrazione.
Esempio 3. Preparazione di Linagliptin amorfo
25 mg di Linagliptin vengono dispersi in 4 mi di metil etil chetone. La soluzione viene filtrata per eliminare eventuale solido non dissolto e la miscela solvente viene lasciata evaporare a 4°C. Si recupera il solido.
XRPD come in Figura: Assenza di picchi di diffrazione.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 . Linagliptin in forma amorfa.
- 2. Linagliptin in accordo alla rivendicazione 1 caratterizzato da uno spettro XRPD come riportato in Figura.
- 3. Procedimento per la preparazione di Linagliptin in forma amorfa delle rivendicazioni 1 o 2 comprendente: • formazione di una dispersione di Linagliptin in un solvente, • rimozione del solvente e • recupero del solido.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3 in cui Linagliptin nella dispersione di partenza ha una concentrazione compresa tra circa 20 e circa 0,1% p/v.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4 in cui Linagliptin nella dispersione di partenza ha una concentrazione compresa tra circa 0,5 e circa 5%.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazioni 3-5 in cui il solvente è scelto nel gruppo che comprende un etere, un CrC6alcol lineare o ramificato opzionalmente sostituito, un C3-C7chetone lineare o ramificato, un estere, un solvente polare protico, un solvente polare aprotico, o una loro miscela.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6 in cui il solvente è metanolo, metil etil chetone oppure una miscela di acetonitrile e acqua.
- 8. Linagliptin in forma amorfa in accordo alla rivendicazione 1 o 2 caratterizzato da un valore di D50compreso tra circa 5 e circa 250 pm preferibilmente tra circa 5 e circa 50 pm.
- 9. Linagliptin in forma amorfa in accordo alla rivendicazione 1 o 2 avente una purezza uguale o superiore al 99,5%.
- 10. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo Linagliptin in forma amorfa in accordo alla rivendicazione 1 o 2 ed un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
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