WO2018221543A1 - ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の結晶 - Google Patents

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention is an excellent Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (hereinafter referred to as “TRPV1”) antagonistic action, and is one of heterocyclideneacetamide derivatives useful as a preventive and / or therapeutic agent for pain and the like.
  • TRPV1 Transient Receptor Potential Vanilloid 1
  • compound ( 1) a method for producing the crystals, and a pharmaceutical composition containing the crystals.
  • TRPV1 capsaicin receptor
  • the TRP family is similar in structure, has a 6-transmembrane domain, and has an N-terminal side and a C-terminal side in the cell.
  • TRPV1 causes cations such as calcium ions and sodium ions to flow into cells in response to capsaicin stimulation, acid (pH 6.0 or lower), heat (43 ° C. or higher), or high osmotic pressure. Therefore, a significant contribution to the neural excitation of TRPV1 was assumed from the expression site and the action of capsaicin. Furthermore, the contribution of TRPV1 to the living body has been clarified from a lot of published information. In particular, mice lacking TRPV1 (TRPV1 knockout mice) do not show increased heat sensitivity due to neuropathic pain.
  • Non-Patent Document 2 Freund's ⁇ ⁇ ⁇ Advantant (CFA) -induced inflammatory pain model suppresses edema
  • Non-Patent Document 3 the previously reported desensitization effect by TRPV1 agonist is a neuropathic pain model or inflammatory pain model Involvement of TRPV1 in pain has been suggested from showing an analgesic effect.
  • TRPV1 which is sometimes referred to as a capsaicin receptor, is known as a target for treating pain, particularly pain such as acute pain, chronic pain, neuropathic pain, and visceral pain.
  • TRPV1 is stimulated by vanilloids such as capsaicin, heat, protons, and hyperosmolarity, and plays a central role in pain generation.
  • vanilloids such as capsaicin, heat, protons, and hyperosmolarity
  • it is also important for a number of additional physiological and pathophysiological processes, such as migraine, depression, neurodegenerative diseases, cognitive impairment, anxiety, epilepsy, cough, diarrhea, pruritus.
  • Many studies have been conducted as suitable targets for treating diseases or disorders such as eye pain, inflammation, cardiovascular disorders, eating disorders, medication dependence, medication misuse, and urinary incontinence.
  • Polymorph means that the substance has two or more crystal forms (crystal structures). Different crystal forms of a particular substance are also called “polymorphs”. “Polymorphism” generally results in different atomic arrangements in the crystal lattice of various polymorphs by changing the conformation or being affected by intermolecular or intramolecular interactions (particularly hydrogen bonding). It is reflected. On the other hand, the external shape of the substance as a whole is called “form”, which represents the external shape and the existence surface of the crystal regardless of the internal structure. The crystals may exhibit various forms depending on various conditions (for example, growth rate, stirring method (speed, temperature), presence of impurities, etc.).
  • Polymorphs of a substance can have different crystal lattice energies, so that in the solid state the polymorphs have different physical properties (eg shape, density, melting point, color, stability, solubility, dissolution rate, etc. ) May be indicated.
  • the previous physical properties are the stability, solubility, and bioavailability (in vivo absorption, drug action, etc.) of specific polymorphs used in medicines or pharmaceutical compositions, and the shelf life of medicines. In some cases, it may affect formulation characteristics, processing characteristics, and the like.
  • Polymorphism induces higher or lower biological activity compared to the intrinsic activity in that the rate of absorption in the body is different.
  • Pharmacological polymorphs of pharmaceuticals may have polymorphic rearrangement during the production process or storage process due to the presence of multiple polymorphs.
  • a polymorph exhibits more thermodynamic stability than other polymorphs, it may be more suitable than other polymorphs during formulation preparation. Become one.
  • type I crystals are thermodynamically stable, and in various stability tests (long-term storage test, accelerated test) and photostability test). It was stable, and in particular, it showed excellent stability in a photostability test. Therefore, it was found that it can be satisfied as a pharmaceutical raw material, and the present invention was completed based on these findings.
  • the type I crystal of the compound (1) of the present invention is a compound having a TRPV1 antagonistic action, and has an action of improving a disease (for example, pain or the like) in which TRPV1 is involved by antagonizing TRPV1.
  • a pharmaceutical composition containing the type I crystal of compound (1) of the present invention as an active ingredient is expected as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving TRPV1.
  • the type I crystal of the compound (1) of the present invention is a compound having a TRPV1 antagonistic action, has low toxicity and is useful as a pharmaceutical product.
  • the type I crystal of the compound (1) of the present invention is preferably thermodynamically stable, prevents the transformation of the crystal polymorph in the pharmaceutical production process, and retains the quality of the drug substance or drug. Is possible.
  • Speaking of having storage stability it is preferably chemically and physically stable and has no hygroscopicity, so that the quality of the drug substance is maintained within the specifications for a long period of time, It can be easily processed into pharmaceutical products and can be used in pharmaceutical preparations.
  • the method for producing the type I crystal of the compound (1) of the present invention is preferably a simple method, and can be used industrially because the type I crystal can be supplied with good yield, high purity and good reproducibility. Is possible. Since the type I crystal of the compound (1) of the present invention is excellent in at least one characteristic selected from the group consisting of storage stability, light stability, thermodynamic stability, etc., it has excellent stability and the like. It is possible to provide a pharmaceutical composition.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of type I crystal of the compound (1) in (Example 1).
  • FIG. 2 is a photomicrograph of type I crystal of compound (1) in (Example 1).
  • FIG. 3 shows FT-IR spectrum data of the type I crystal of the compound (1) in (Example 1).
  • FIG. 4 shows DSC thermal analysis data of the type I crystal of the compound (1) of (Example 1).
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of a type II crystal of compound (1) in (Example 3).
  • FIG. 6 is a micrograph of a type II crystal of compound (1) in (Example 3).
  • FIG. 7 is FT-IR spectrum data of the type II crystal of the compound (1) in (Example 3).
  • FIG. 8 shows DSC thermal analysis data of the type II crystal of compound (1) in (Example 3).
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction pattern of type III crystal of compound (1) in (Exa
  • the present invention relates to (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide
  • the present invention relates to a type I crystal of (compound (1)), a method for producing the crystal, and a pharmaceutical composition containing the crystal. Moreover, it is related with the manufacturing method of the pharmaceutical composition containing the said crystal
  • the present invention includes the following embodiments [1] to [31].
  • the crystal according to any one of the embodiments [1] to [14] is referred to as “(E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N of the present invention”.
  • the crystal according to any one of the embodiments [1] to [6] may be referred to as “type I crystal of the present invention”.
  • the crystal according to any one of Embodiments [7] to [11] may be referred to as “Type II crystal of the present invention”.
  • the crystal according to any one of embodiments [12] to [14] may be referred to as “the type III crystal of the present invention”.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction is about 7.9, about 8.9, about 10.3, about 12.0, about 15 .8, about 16.4, about 17.2, about 17.6, about 18.3, about 19.5, about 19.9, about 20.8, about 21.6, about 23.9, about 24 .6, about 25.0, about 26.3, about 26.7, about 27.7, about 28.6, about 29.5, about 31.4, about 32.4, about 33.2, about 33 (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6 having characteristic peaks at .8 and about 34.8 (°) , 7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide crystals.
  • the second embodiment of the present invention is characterized by (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R ) -7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide.
  • a third aspect of the present invention is the (E) -2- (7-trifluoro) having the diffraction angle (2 ⁇ ) and relative intensity (%) shown in Table 2 or Table 3 in powder X-ray diffraction. It is a type I crystal of methylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide.
  • a fourth aspect of the present invention is characterized in that (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-), wherein the differential scanning calorimetry (DSC measurement) extrapolation melting point starting temperature is 232 ° C.
  • DSC measurement differential scanning calorimetry
  • 4-Ilidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide crystals preferably the above embodiment [1] none embodiment [3] It is a type I crystal given in any 1 aspect of these.
  • the fifth aspect of the present invention is characterized by the (E) -2- (7-triangle) characterized by the FT-IR spectrum diagram shown in FIG. 3 and / or the data value (cm ⁇ 1 ) shown in Table 4.
  • a sixth aspect of the present invention is the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [5] in the form of needle crystals.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction is about 10.5, about 12.2, about 12.7, about 16.1, about 17.1, (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4- having characteristic peaks at 18.4, about 19.1, about 20.6, about 22.4, and about 23.8 (°) Iridene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide type II crystals.
  • the eighth embodiment of the present invention is characterized by (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R ) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide type II crystals.
  • a ninth aspect of the present invention provides (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-) having a diffraction angle (2 ⁇ ) and a relative intensity (%) shown in Table 5 in powder X-ray diffraction. It is a type II crystal of 4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide.
  • the tenth aspect of the present invention is characterized by the (E) -2- (7-triangle) characterized by the FT-IR spectrum diagram shown in FIG. 7 and / or the data value (cm ⁇ 1 ) shown in Table 6.
  • An eleventh aspect of the present invention is the type II crystal according to any one of the aspects [7] to [10], which is in the form of a columnar crystal.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) by powder X-ray diffraction is about 6.9, about 13.0, about 16.6, about 17.6, about 19.9, about (E) -2- (7-trifluoromethyl) having characteristic peaks at 20.6, about 21.3, about 22.2, about 24.0, about 27.2 and about 27.8 (°) It is a type III crystal of chroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide.
  • the thirteenth aspect of the present invention is characterized by (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide type III crystals.
  • a fifteenth aspect of the present invention is the process for producing a type I crystal according to any one of the above aspects [1] to [6], wherein (E) -2- (7-tri Fluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide with alcohol solvent or alcohol solvent and acetone A step of obtaining crystals by dissolving with heating using a solvent selected from solvents, adding water under heating and stirring, and then allowing the mixed solution containing water to cool to room temperature under stirring, (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6 according to any one of embodiments [1] to [6] , 7,8-Tetrahydronaphthalene- - yl) is a manufacturing method of I-form crystals of acetamide.
  • the solvent in the embodiment [15] is preferably a mixed solvent of an alcohol solvent and acetone.
  • the alcohol solvent in the embodiment [15] or the embodiment [15-1] is preferably methanol, ethanol, or 2-propanol, more preferably methanol or ethanol, and still more preferably. Ethanol.
  • a part of the mixed solvent to be used may be mixed with the water to be used.
  • the mixed solvent: water 20:10
  • the mixed solvent 15 may be heated and dissolved using the mixed solvent 15, and the mixed solvent 5 and the water 10 may be appropriately mixed and used.
  • the amount of the mixed solvent used is about 10 mL with respect to 1 g of the solid amount of the compound to be dissolved.
  • the water in the production method according to any one of the embodiments [15] to [15-3] is gradually added without adding all at once.
  • the dropping speed is not particularly limited.
  • the cooling time to room temperature is not particularly limited as long as the temperature of the solvent sufficiently returns to room temperature.
  • a sixteenth aspect of the present invention is the method for producing a type II crystal according to any one of the above aspects [7] to [11], wherein (E) -2- (7-tri Fluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide is converted to an ester solvent, an alcohol solvent, or an ester solvent
  • a method according to any one of Aspects [7] to [11] comprising a step of dissolving at room temperature in a solvent selected from a mixed solvent of alcohol and an alcohol solvent and then concentrating under reduced pressure to obtain crystals.
  • a seventeenth aspect of the present invention is the method for producing a type III crystal according to any one of the above aspects [12] to [14], wherein (E) -2- (7-tri Fluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide is dissolved in a polar solvent at room temperature. (E) -2 according to any one of the above embodiments [12] to [14], which comprises a step of adding a mixed solvent at room temperature with stirring, or a step of dissolving in heat in isopropanol and allowing to cool.
  • This is a method for producing a type III crystal of-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide .
  • An eighteenth aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the aspects [1] to [14] as an active ingredient.
  • the crystal in the aspect [18] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a nineteenth aspect of the present invention includes acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, back pain, pain after spinal cord injury, lower limb pain, causalgia, diabetic neuralgia, edema, burns, Sprain, pain due to fracture, pain after surgery, periarthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatoid arthritis pain, inflammatory pain, cancer pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, muscle pain, hyperalgesia, Pain due to angina or menstruation, neuropathy, nerve damage, neurodegeneration, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, airway hyperresponsiveness, wheezing, cough, rhinitis, inflammation of the mucous membrane of the eyes, neurological skin disease, psoriasis, Eczema inflammatory skin disease, edema, allergic disease, gastroduodenal ulcer, ulcerative colitis, irritable colon, Crohn's disease
  • treating refers to the progression of “disease” or the recovery or alleviation of one or more “diseases”. Or it means to suppress.
  • prevent means preventing the onset of the “disease” or any symptoms related to the “disease” depending on the condition of the patient. Also includes prevention of “disease” and reducing severity of “disease” or any symptom thereof before onset
  • a twentieth aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for treating at least one disease according to the nineteenth aspect of the present invention, in an amount effective to antagonize TRPV1.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the crystal according to any one of aspects [1] to [14].
  • the crystal in the aspect [20] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a twenty-first aspect of the present invention is the disease according to the nineteenth aspect of the present invention, comprising the crystal according to any one of the above-described aspects [1] to [14] as an active ingredient. It is a prophylactic and / or therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of:
  • the crystals in the above embodiments [21] and [21-1] are preferably the type I crystals described in any one of the above embodiments [1] to [6].
  • a twenty-second aspect of the present invention is the disease according to the nineteenth aspect of the present invention, comprising the crystal according to any one of the above-described aspects [1] to [14] as an active ingredient. It is a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of:
  • [22-1] In the above embodiment [22], preferably, it is a therapeutic agent for a disease of pain, comprising the crystal according to any one of the above embodiments [1] to [14] as an active ingredient.
  • the crystals in the above embodiments [22] and [22-1] are preferably type I crystals according to any one of the above embodiments [1] to [6].
  • a twenty-third aspect of the present invention is the prevention of a disease associated with TRPV1, comprising the crystal according to any one of the above-described aspects [1] to [14] as an active ingredient. Agent and / or therapeutic agent.
  • the crystal in the aspect [23] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a twenty-fourth aspect of the present invention is a treatment for a disease associated with TRPV1, characterized by containing the crystal according to any one of the above-mentioned aspects [1] to [14] as an active ingredient. It is an agent.
  • the crystal in the aspect [24] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a twenty-fifth aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of the above aspects [1] to [14] as an active ingredient, which is a TRPV1 antagonist.
  • the crystal in the aspect [25] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a twenty-sixth aspect of the present invention is the use of the crystal according to any one of the above aspects [1] to [14] as a pharmaceutical composition.
  • the crystal in the embodiment [26] is preferably the type I crystal described in any one of the embodiments [1] to [6].
  • a twenty-seventh aspect of the present invention is the use of the crystal according to any one of the above aspects [1] to [14] in the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • the crystal in the embodiment [27] is preferably the type I crystal described in any one of the embodiments [1] to [6].
  • a twenty-eighth aspect of the present invention is the use of the crystal according to any one of the aforementioned aspects [1] to [14] as a TRPV1 antagonist.
  • the crystal in the aspect [28] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a twenty-ninth aspect of the present invention is the use of the crystal according to any one of the aspects [1] to [14] in the production of a TRPV1 antagonist.
  • the crystal in the embodiment [29] is preferably the type I crystal described in any one of the embodiments [1] to [6].
  • a thirtieth aspect of the present invention is a method for treating at least one disease selected from the group consisting of the diseases according to the nineteenth aspect of the present invention, which is effective for treating the disease. And administering a sufficient amount of the crystal according to any one of the embodiments [1] to [14] to a subject in need of treatment for the disease.
  • the crystal in the aspect [30] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • a thirty-first aspect of the present invention is a method for treating at least one disease selected from the group consisting of the diseases according to the nineteenth aspect of the present invention, which is effective for antagonizing TRPV1.
  • a method comprising administering an amount of a crystal according to any one of the aspects [1] to [14] to a subject in need of treatment for the disease.
  • the crystal in the aspect [31] is preferably the type I crystal according to any one of the aspects [1] to [6].
  • TRPV1 antagonistic action of the crystal according to any one of the aspects [1] to [14] of the present invention is measured by a method selected as appropriate, for example, Pharmacological Experimental Example 1 (human-derived TRPV1 antagonistic action) described later. Can do.
  • the crystal according to any one of aspects [1] to [14] of the present invention has excellent TRPV1 antagonistic activity in Pharmacological Experimental Example 1 (human TRPV1 antagonistic action).
  • a crystal analysis method by X-ray diffraction is generally used as a method for analyzing the obtained crystal.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method (for example, FT-Raman spectrum, solid NMR spectrum) and the like.
  • thermal analysis of crystals differential scanning calorimetry, differential scanning calorimetry (DSC)), infrared absorption spectrum (IR) analysis (KBr method, solution method) and the like can also be measured according to ordinary methods.
  • Crystals of the present invention also include those having spectral peak values within the error range.
  • Crystals of the present invention also include those having spectral peak values within the error range.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) of powder X-ray diffraction samples with different specific crystal forms will share the same main peak of diffraction angle (2 ⁇ ), but with regard to secondary peaks, powder X-rays Differences in diffraction patterns can occur.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) of powder X-ray diffraction it means that an error of “ ⁇ 0.2” or “ ⁇ 0.1” is allowed.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction may cause an error within a range of ⁇ 0.2 °.
  • (about) diffraction angle (2 ⁇ ) X ° refers to “diffraction angle (2 ⁇ ) ((X ⁇ 0.2) to (X + 0.2)) ° unless otherwise specified.
  • the present invention includes not only crystals whose diffraction angles in powder X-ray diffraction completely match but also crystals whose diffraction angles match within an error range of ⁇ 0.2 °.
  • the “characteristic peak” means, for example, the diffraction angles (2 ⁇ ) having the values listed in Table 2, Table 3, Table 5, and Table 7. It means a peak showing maximum absorption.
  • relative intensity (%) with respect to each diffraction angle (2 ⁇ ) of powder X-ray diffraction the X-ray intensity of each peak may vary depending on the size and direction of the crystal, and sometimes it may not be visible. Varies depending on measurement conditions.
  • the type I crystal of the present invention is characterized in that a differential scanning calorimetry (DSC measurement) extrapolation melting point starting temperature is 232 ° C. under a temperature increase rate of 10 ° C./min.
  • DSC measurement differential scanning calorimetry
  • the melting point starting temperature is a temperature in the vicinity of the melting point of type I.
  • the type III crystal of the present invention is characterized in that, when powder X-ray diffraction is performed under variable temperature conditions, a transition to a type I crystal is observed at around 170 ° C. while the temperature rises.
  • Form I crystals include (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide of the present invention
  • Form I crystals include (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro including multiple crystal forms It can be prepared by transferring crystals of naphthalen-1-yl) acetamide (for example, type II crystals and / or type III crystals). For example, by heating the crystal at a temperature of 170 ° C. or higher, it is possible to transfer a II-type or III-type crystal to an I-type crystal.
  • crystal transition is a phenomenon in which the crystal structure changes when a certain temperature or pressure is exceeded.
  • crystal transition method include methods known per se, such as crystallization from a solution (eg, concentration method, slow cooling method, reaction method (diffusion method, electrolytic method), hydrothermal growth method, flux method, etc.
  • Crystallization from vapor for example, vaporization method (sealed tube method, air flow method), gas phase reaction method, chemical transport method), crystallization from melt (for example, normal freezing method (pulling method, temperature gradient method) , Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, liquid phase epitaxy method)), transpiration method (dissolve crystals in solvent, evaporate the solvent under atmospheric conditions after filtration) Method), slurry method (a method in which crystals are added to a solvent so as to leave an excess solid to form a suspension, and the mixture is stirred at atmospheric temperature or under heating or cooling, and then the solid is collected by filtration), dried under reduced pressure, ground, Examples thereof include pulverization and pressurization.
  • melt for example, normal freezing method (pulling method, temperature gradient method) , Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, liquid phase epitaxy method)
  • transpiration method dissolv
  • the alcohol solvent used in obtaining the type I crystal is preferably methanol, ethanol, or 2-propanol, and more preferably. Is methanol or ethanol, more preferably ethanol.
  • the solvent used for obtaining the type I crystal is preferably a mixed solvent of an alcohol solvent and acetone. Examples thereof include alcohol solvents such as methanol or ethanol, or mixed solvents of alcohol solvents and acetone. Preferably, it is a mixed solvent with ethanol and acetone from the viewpoint of solubility and recovery.
  • a part of the mixed solvent to be used may be mixed with the water to be used. For example, when the mixed solvent: water is 20:10, the mixed solvent 15 may be heated and dissolved using the mixed solvent 15, and the mixed solvent 5 and the water 10 may be appropriately mixed and used.
  • the amount of the mixed solvent used is about 10 mL with respect to 1 g of the solid amount of the compound to be dissolved.
  • Water in the method for producing type I crystal of the present invention (the above embodiment [15]) is preferably added gradually without being added at once.
  • the dropping speed is not particularly limited.
  • the cooling time to room temperature is not particularly limited as long as the temperature of the solvent sufficiently returns to room temperature.
  • the solvent or mixed solvent used to obtain the type I crystal the mixing ratio of the solvent or mixed solvent and water, and the use of the mixed solvent
  • the conditions consisting of the amount, the addition of water, and the cooling time to room temperature can be appropriately combined and set.
  • the solvent used for obtaining the type II crystal is an ester solvent, an alcohol solvent, or a mixed solvent of an ester solvent and an alcohol solvent. Is mentioned.
  • the ester solvent is preferably ethyl acetate
  • the alcohol solvent is preferably methanol
  • the amount of the mixed solvent of ethyl acetate and methanol is about 40 to 50 mL with respect to 1 g of the solid amount of the compound to be dissolved.
  • a condition comprising the solvent or mixed solvent used for obtaining the type II crystal, the mixing ratio of the mixed solvent, and the amount of the mixed solvent used. Can be appropriately combined and set.
  • dimethyl sulfoxide is preferable.
  • the addition amount of dimethyl sulfoxide and water is 1 to 2 times, preferably 1.5 times the volume of dimethyl sulfoxide for dissolving the solid.
  • the amount of dimethyl sulfoxide to be dissolved first is about 10 mL with respect to 1 g of the solid amount of the compound to be dissolved.
  • the polar solvent used for obtaining the type III crystal the mixing ratio of the polar solvent and water, the addition amount of the polar solvent and water, In addition, the conditions composed of the amount of the polar solvent to be dissolved first can be appropriately combined and set.
  • crystallization is performed at a temperature of about ⁇ 30 ° C. to 80 ° C., and the type I crystal is preferably heated from room temperature (1-30 ° C.) to a temperature of 60-70 ° C.
  • the compound to be crystallized is dissolved at a temperature at which it completely dissolves, and the crystals of type II and III are performed at room temperature (1 ° C. to 30 ° C.).
  • the type I crystal is crystallized under certain conditions to obtain a needle-like form (acicular crystal) as shown in FIG.
  • the type II crystal is obtained in a columnar form (columnar crystal) as shown in FIG. 6 by crystallization under certain conditions.
  • needle-like means a needle-like prism. This shape is also called “needle thread”.
  • collettivo means an elongated prismatic crystal grown in parallel in one direction.
  • the chemical purity of the type I crystal, type II crystal or type III is about 95% to 100%, preferably about 97% to 100%, and more preferably about 99% to 100%.
  • type I crystals have good results in at least one test selected from the group consisting of a stability test such as a long-term storage test, an acceleration test, and a light stability test, and preferably a hygroscopic property. Therefore, it is a crystal useful as a pharmaceutical product.
  • type I crystals are crystals that are excellent in thermodynamic stability, and therefore are easy to handle, prevent the transformation of crystal polymorphs in the pharmaceutical production process, The quality can be maintained, and a solid pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation) can be produced with good reproducibility, which can be a useful crystal.
  • type I crystals have very high chemical and physical stability, and can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for pain and the like having a TRPV1 antagonistic action.
  • pain is a feature of many trauma and disease states. When substantial damage to body tissue occurs through disease or trauma, the characteristics of nociceptor activation change, leading to hypersensitivity at the site of injury and nearby normal tissue.
  • Specific pain includes osteoarthritis pain, joint pain, neuropathic pain, postoperative pain, low back pain, and diabetic neuropathy, intraoperative pain, cancer pain, chemotherapy-induced pain, headache (cluster headache, tension) Headache, including migraine pain), trigeminal pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, carpal tunnel syndrome, inflammatory pain, pain from rheumatoid arthritis, colitis, interstitial cystitis pain, viscera Pain, pain from kidney stones, pain from gallstones, sore throat, fibromyalgia, chronic pain syndrome, thalamic pain syndrome, pain from stroke, phantom limb pain, sunburn, radiculopathy, complex local pain syndrome, HIV sensation Neuropathy, CNS pain syndrome, multiple sclerosis pain, Parkinson's
  • each enantiomer of the title compound was separated into the first fraction (69 mg, white solid, 99.9% ee, retention time 9.9 minutes: Compound A-1), and the second fraction (71 mg, white solid, 99 3% ee, retention time 17.3 minutes: compound A-2).
  • Compound A-1 which is the first fraction separated by the optical resolution column, is (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5. , 6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide (compound (1)) and the second fraction, compound A-2, is (E) -2- (7-trifluoromethylchroman- 4-Ilidene) -N-((7S) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide.
  • composition agent with crystal of the present invention or pharmaceutical composition thereof can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field.
  • analgesics include opioid agonists typified by morphine, or gabapentin, antidepressants such as pregabalin, duloxetine, or amitriptyline; antidepressants such as carbamazepine and phenytoin; and antiarrhythmic drugs such as mexiletine.
  • Anti-inflammatory drugs such as those that have been diverted to neuropathic pain and prescribed, NSAIDs typified by diclofenac, indomethacin, ibuprofen, naproxen, and COX-2 inhibitors typified by Celebrex.
  • NSAIDs typified by diclofenac, indomethacin, ibuprofen, naproxen, and COX-2 inhibitors typified by Celebrex.
  • the crystal of the present invention or a pharmaceutical composition thereof can be used not only in combination with other drugs but also in combination with other therapeutic methods. Specific examples include acupuncture, laser treatment, and nerve block. In diseases involving TRPV1 other than pain, the crystal of the present invention or a pharmaceutical composition thereof can be used in combination with a drug used in each region. For example, it can be used in combination with NSAIDs, DMARDs, anti-TNF ⁇ antibodies, soluble TNF ⁇ receptors, steroids, immunosuppressants and the like that are commonly used in chronic rheumatoid arthritis. In addition, in COPD and allergic diseases, it can be used in combination with general therapeutic agents such as ⁇ 2 receptor agonists and steroids. Furthermore, for overactive bladder and urinary incontinence, it can be combined with anticholinergic drugs.
  • the dosage of existing drugs can be reduced, and the side effects of existing drugs can be reduced.
  • the combination method using the said drug is not limited to the said disease, and the drug used together is not limited to the compound illustrated above.
  • the drug used in combination with the crystal of the present invention may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.
  • the crystalline pharmaceutical composition of the present invention comprises (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8 of the present invention. -Containing tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide crystals and made in combination with pharmaceutically acceptable additives.
  • excipients eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch
  • binders eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) )
  • Crystalline cellulose sugar (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol,), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl alcohol ( PVA)), lubricants (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrants (eg; starches (corn starch, potato starch), sodium carboxymethyl starch , Carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agents (eg, cellulose
  • Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir.
  • Oral subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like. *
  • the dose of the crystal of the present invention is usually 0.005 mg to 3.0 g, preferably 0.05 mg to 2.5 g, more preferably 0.1 mg to 1.5 g per day for an adult. It can be increased or decreased accordingly.
  • the entire amount can be divided into 1 or 2-6 doses, orally or parenterally, or can be administered continuously by intravenous infusion.
  • Pharmacological Example 1 provides a method for testing the effectiveness of the crystals of the present invention.
  • Pharmacological Experiment Example 1 Measurement of capsaicin-induced Ca influx in human TRPV1-transformed CHO cell line
  • (1) Establishment of human TRPV1-transformed CHO cell line
  • Human vanilloid receptor 1 (hTRPV1) cDNA was cloned from human brain.
  • the cloned hTRPV1 cDNA was incorporated into the pCAGGS vector, which was introduced into the CHO-K1 cell line and transformed.
  • Clones obtained by limiting dilution were stimulated with capsaicin, and clones with high response were selected using an increase in Ca concentration as an index. Selected clones were used for experiments.
  • TRPV1 antagonistic activity of acetamide is shown in Table 1 as A2 value.
  • the crystal of the present invention has an excellent TRPV1 antagonistic action.
  • the crystal of the present invention is an excellent TRPV1 antagonist, as acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, low back pain, pain after spinal cord injury, lower limb pain, causalgia, diabetic neuralgia, edema , Burns, sprains, pain due to fracture, post-operative pain, peri-arthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatoid arthritis pain, inflammatory pain, cancer pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, muscle pain, Hyperalgesia, pain due to angina and menstruation, neuropathy, nerve damage, neurodegeneration, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, airway hypersensitivity, wheezing, cough, rhinitis, inflammation of the mucous membrane of the eyes, neurological skin disease , Psoriasis, eczema inflammatory skin disease, edema, allergic disease, gastroduodenal ulcer,
  • Root temperature in the examples usually indicates a temperature of 1 ° C. to 30 ° C. (Japanese Pharmacopoeia regulations).
  • Powder X-ray diffraction analysis was performed using D8 Discover with GADDS CS (Bruker), Bragg-Brentano method (X-ray source: 40 kV, 40 mA, Wavelength: 1.5418 ⁇ ⁇ (Angstrom), CuK: 250 mm, temperature: room temperature, Phi Position: 0 degree, Exposure time: 2 minutes, Theta 1: 7 degrees, Theta 2: 7 degrees).
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the measurement result of powder X-ray diffraction of the I-type crystal is shown in FIG. 1, the peak of the I-type crystal is shown in Table 2, and the more characteristic peak is shown in Table 3. Moreover, the microscope picture of this type I crystal is shown in FIG. The FT-IR spectrum data of the type I crystal is shown in FIG. The DSC thermal analysis data of the type I crystal is shown in FIG. In the DSC thermal analysis data, there is no significant endothermic / exothermic peak depending on the temperature from room temperature to the melting point.
  • Example 2 Compound (1) (200 mg) was dissolved in acetone / ethanol (99.5%) (7/3) (15 mL) by heating at 60 ° C., and water (14 mL) was added with heating (20 minutes). Then, it stood to cool to room temperature. The precipitated crystals were filtered, and washed successively with ethanol / water (1/1) and water. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain white crystals (188 mg) as type I crystals. When the powder X-ray diffraction was measured, the characteristic peaks of the type I crystals shown in Table 3 were observed.
  • FIG. 5 shows the measurement result of powder X-ray diffraction of the type II crystal
  • Table 5 shows the characteristic peaks of the type II crystal.
  • a micrograph of the crystal is shown in FIG.
  • FT-IR spectrum data of the crystals are shown in FIG.
  • DSC thermal analysis data of the crystal is shown in FIG. During the DSC thermal analysis, a slight endotherm was observed at around 170 to 200 ° C., and it was confirmed that the crystal form changed under the microscope.
  • Example 4 (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N-((7R) -7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide type III crystal Compound (1) (1.5 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (15 mL). Dimethyl sulfoxide / water (1/2) (22.5 mL) was added in three portions, added at room temperature with stirring, and stirred for 30 minutes. The produced crystals were filtered, and the obtained crystals were washed with ethanol / water (1/4) (3 mL, 2 times), water (3 mL, 2 times), and ethanol (3 mL). The crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. for 2 hours to obtain white crystals (1.41 g) as type III crystals.
  • the measurement result of powder X-ray diffraction of the type III crystal is shown in FIG. 9, and the characteristic peaks of the type III crystal are shown in Table 7.
  • the type I crystal of the present invention is thermodynamically stable in a suspended state at 25 ° C. Therefore, by using the type I crystal of the present invention for a pharmaceutical product, it is possible to prevent metastasis in the pharmaceutical production process and maintain the quality of the drug substance or the pharmaceutical product.
  • the type II crystal of the present invention is unstable to light, and the type I crystal has very high chemical and physical stability. Accordingly, type I crystals are easy to handle as a drug substance during the manufacture of pharmaceuticals and are suitable for drug substances and pharmaceutical preparations.
  • there is no photodegradation or isomerization of the structure of the compound and there is no decrease in biological activity, so there is no impact on bioavailability and it is possible to maintain the stability of pharmaceutical properties as a pharmaceutical product. Also, the shelf life can be long.
  • the compound (1) of the present invention has a chroman-4-ylidene structure, and it may be concerned that the structure is rearranged to 2H-chromene structure by light irradiation. There may also be concern about a decrease in biological activity due to the event.
  • Formulation Example 1 Type I crystal of tablet Example 1 100 g 137g of lactose Crystalline cellulose 30g Hydroxypropylcellulose 15g Carboxymethyl starch sodium 15g Magnesium stearate 3g Weigh the above ingredients and mix evenly. This mixture is compressed into tablets having a weight of 150 mg.
  • Formulation Example 2 Capsule Example 1 Form I Crystal 50g Lactose 435g Magnesium stearate 15g The above ingredients are weighed and mixed uniformly. The mixture is filled into an appropriate hard capsule in an amount of 300 mg in a capsule encapsulator to obtain a capsule.
  • Example 3 Capsule Example 1 Type I Crystal 100 g Lactose 63g Corn starch 25g Hydroxypropylcellulose 10g Talc 2g After weighing the above components, type I crystals of Example 1, lactose and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added, and granules are produced by wet granulation. Talc is uniformly mixed into the granules, and 200 mg in weight is filled into an appropriate hard capsule to form a pushell.
  • the crystal of the present invention exhibits an excellent TRPV1 antagonistic action, it can provide a clinically useful prophylactic and / or therapeutic agent for diseases such as pain.
  • the crystal of the present invention is excellent in at least one characteristic selected from the group consisting of storage stability, light stability, and thermodynamic stability, and preferably has high yield and high purity with good industrial reproducibility. And is useful as a crystal of an active pharmaceutical ingredient.
  • the method for producing a crystal of the present invention is such that the crystal can be supplied easily, in good yield, with good reproducibility, industrially, and from the viewpoint of stable supply to product production. Useful.
  • providing a crystal of the compound (1) as described above is useful because it makes it possible to provide a pharmaceutical composition having excellent stability.

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Abstract

本発明は、優れたＴＲＰＶ１拮抗作用を有する（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶、当該結晶を含む医薬及び医薬組成物、並びに当該結晶の製造方法を提供する。本発明は、保存安定性、光安定性、熱力学的安定性からなる群より選択される少なくとも１つの特性に優れ、好ましくは、工業的に再現性良く高収率及び高純度で得られ、医薬品原薬の結晶として有用な（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶を提供する。

Description

ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の結晶
　本発明は、優れたＴｒａｎｓｉｅｎｔ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ　１（以下、「ＴＲＰＶ１」と記す）拮抗作用を有し、疼痛等の予防及び／又は治療剤として有用なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の１つである、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（以下、化合物（１）とも記載する場合がある）の新規な結晶形（Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、及びＩＩＩ型結晶）、それら結晶の製造法、及び当該結晶を含有する医薬組成物に関する。また、当該結晶を含有する医薬組成物の製造方法、及び当該医薬組成物の製造にける当該結晶の使用である。
　発痛メカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン受容体（ＴＲＰＶ１）が１９９７年にクローニングされた（非特許文献１）。ＴＲＰＶ１はカプサイシンを認識する受容体であり、痛覚に関与する一次感覚ニューロンやＣ線維神経末端を含む求心性感覚線維に多く発現しており、この後、多くのＴＲＰファミリーがクローニングされた。
　ＴＲＰファミリーは構造として類似しており、６回膜貫通ドメインを持ち、Ｎ末端側とＣ末端側が細胞内に存在する。ＴＲＰＶ１は、カプサイシン刺激、又は酸（ｐＨ６．０以下）、熱（４３℃以上）、あるいは高浸透圧に反応してカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどのカチオンを細胞内に流入させる。したがって発現部位、及びカプサイシンの作用から、ＴＲＰＶ１の神経興奮への大きな寄与が想定された。更にＴＲＰＶ１の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、特にＴＲＰＶ１を欠失したマウス（ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス）は、神経因性疼痛による熱感受性亢進が認められないこと、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ'ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦＡ）惹起炎症性疼痛モデルで浮腫が抑制されていること（非特許文献２）、あるいは既報のＴＲＰＶ１作動薬による脱感作作用が神経因性疼痛モデルや炎症性疼痛モデルで鎮痛効果を示すことなどからＴＲＰＶ１の疼痛への関与が示唆されている（非特許文献３）。
　カプサイシン受容体と称されることがあるＴＲＰＶ１は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、及び内臓疼痛等の疼痛を治療するためのターゲットとして知られている。ＴＲＰＶ１は、とりわけカプサイシン等のバニロイド類、熱、プロトン、及び高浸透圧によって刺激され、疼痛発生において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的及び病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、眼痛、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、及び尿失禁等の疾患若しくは障害を治療するための適切な標的として、多くの研究がなされている。
　優れたＴＲＰＶ１拮抗作用を有する化合物（１）は、国際公開第２００７／１０３８３号パンフレット（特許文献１）の実施例７１に、固体として得られたことが開示されている。
国際公開第２００７／１０３８３号パンフレット
Ｃａｔｅｒｉｎａ　ＭＪ，　Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ　ＭＡ，　Ｔｏｍｉｎａｇａ　Ｍ 　Ｒｏｓｅｎ　ＴＡ， Ｌｅｖｉｎｅ　ＪＤ，　Ｊｕｌｉｕｓ　Ｄ．：Ｎａｔｕｒｅ、（３８９）、ｐ８１６－８２４、１９９７年 Ｓｚａｂｏ　Ａ，　Ｈｅｌｙｅｓ　Ｚ，　Ｓａｎｄｏｒ　Ｋ，　Ｂｉｔｅ　Ａ，　Ｐｉｎｔｅｒ　Ｅ，　Ｎｅｍｅｔｈ　Ｊ，　Ｂａｎｖｏｌｇｙｉ　Ａ，　Ｂｏｌｃｓｋｅｉ　Ｋ，　Ｅｌｅｋｅｓ　Ｋ，　Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ　Ｊ．：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（３１４）、ｐ１１１－１１９、２００５年 Ｒａｓｈｉｄ　ＭＨ，　Ｉｎｏｕｅ　Ｍ，　Ｋｏｎｄｏ　Ｓ，　Ｋａｗａｓｈｉｍａ　Ｔ，　Ｂａｋｏｓｈｉ　Ｓ，　Ｕｅｄａ　Ｈ：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（３０４）、ｐ９４０－９４８、２００３年
　本発明の目的は、優れたＴＲＰＶ１拮抗作用を有しており、疼痛等の治療剤及び／又は予防剤等として有用な化合物（１）について、医薬品原薬として適した、保存安定性、光安定性、熱力学的安定性からなる群より選択される少なくとも１つの特性、とりわけ優れた光安定性を有する高純度の結晶を提供することである。また、当該結晶を簡便な方法で、収率良く、再現性良く、工業的に供給可能な製造方法を提供することである。併わせて、安定性等に優れた医薬組成物を提供することである。
　より具体的には、例えば、熱力学的安定性を有することで言えば、医薬品製造過程での結晶多形の転移を未然に防ぎ、原薬や医薬品の品質を保持することになる。また、例えば、保存安定性を有することで言えば、化学的・物理学的に安定であり、吸湿性が無いことにより、原薬として長期間に渡ってその品質が規格内に保持され、医薬品への加工がしやすく、医薬品製剤に使用が可能となる。さらに、例えば、光安定性を有することで言えば、医薬品原薬となる結晶を光照射下に曝した際、光分解が無いことにより、原薬が有する生物活性が低下することが無いことから、生物学的利用能への影響がなく、医薬品としての製剤特性の安定性の保持が可能となり、又、保管寿命が長期にもなり得る。
　医薬に用いる化合物の結晶は、従来取得できていた同じ方法を用いても、種々の結晶化条件により、同じ結晶形の取得が困難になる場合もあることから、簡便な方法で、収率が良く、再現性が良く、安定的に供給できる工業的に応用可能な結晶の製造方法が求められる。
　また、上記のような化合物（１）の結晶を提供することで、安定性に優れた医薬組成物の提供が可能となる。
　「多形」は、物質に２つ以上の結晶形（結晶構造）が存在することを意味する。また、特定の物質の異なる結晶形は「多形体」と呼ばれる。「多形」は、一般に、立体配座を変化させるか、もしくは異分子間又は分子内相互作用（特に、水素結合）の影響を受けることで、種々の多形体の結晶格子での異なる原子配置に反映されている。一方、物質の全体としての外形は「形態」と呼ばれており、これは、内部構造に関係なく、結晶の外部形状及び存在面を表わす。結晶は、種々の条件（例えば、成長速度、撹拌方法（速度、温度）、及び不純物の存在等）に依り、種々の形態を示すことがある。
　物質の種々の「多形」は、異なる結晶格子エネルギーを有し得る為、固体状態で多形は異なる物理的性質（例えば、形、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度等）を示すことがある。先の物理的性質は、医薬もしくは医薬組成物等で用いられる特定の多形の、安定性、溶解性、及び生物学的利用能（体内吸収作用、薬剤の作用等）、並びに医薬品の保管寿命、製剤特性、及び加工特性等に影響を及ぼす場合もある。多形によって、体内吸収速度が異なる点で、本来有している活性と比較して、高いもしくは低い生物活性が誘導される。
　医薬品の結晶多形は、複数の多形が存在することにより、製造過程もしくは保管過程で、多形転位の可能性もあり得る。又、ある多形が他の多形よりも熱力学的安定性を示す場合、製剤作成時に他の多形よりも適する場合がありうるため、熱力学的安定性を確認する事も課題の一つとなる。
　本発明者は、上記課題を解決する為に鋭意研究した結果、化合物（１）の結晶化に成功し、３種類の結晶形態（本明細書において記載される３つの結晶形は、本明細書において以後、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶と呼ぶ、又、Ｉ型結晶をＦｏｒｍＩ、ＩＩ型結晶をＦｏｒｍＩＩ及びＩＩＩ型結晶をＦｏｒｍＩＩＩと表記する場合もある）が存在することを見出した。
　さらに、化合物（１）の３種類の結晶形態の中でＩ型結晶は、熱力学的に安定であり、更に種々の安定性試験（長期保存試験、加速試験）、及び光安定性試験）において安定であり、とりわけ光安定性試験で優れた安定性を示したことから、医薬品原料として充足し得るものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶は、ＴＲＰＶ１拮抗作用を有する化合物であり、ＴＲＰＶ１に拮抗することで、ＴＲＰＶ１が関与している疾患（例えば、疼痛等）の改善作用を有している。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶を有効成分として含有する医薬組成物は、ＴＲＰＶ１が関与している疾患の予防剤及び／又は治療剤として期待される。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶は、ＴＲＰＶ１拮抗作用を有する化合物であり、毒性が低く、医薬品として有用である。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶は、好ましくは、熱力学的に安定性であり、医薬品製造過程での結晶多形の転移を未然に防ぎ、原薬や医薬品の品質を保持することが可能である。
　また、保存安定性を有することで言えば、好ましくは、化学的・物理学的に安定であり、吸湿性が無いことにより、原薬として長期間に渡ってその品質が規格内に保持され、医薬品への加工がしやすく、医薬品製剤に使用が可能である。
　さらに、優れた光安定性を有することで言えば、好ましくは、光分解や化合物の構造の異性化が起こらずに、生物活性の低下が生じないことから、生物学的利用能への影響がなく、医薬品としての製剤特性の安定性の保持が可能となり、又、保管寿命が長期にもなり得る。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶の製造方法は、好ましくは、簡便な方法であり、収率が良く、純度が高く、再現性良く、Ｉ型結晶を供給できることから、工業的に利用可能である。
　本発明の化合物（１）のＩ型結晶は、保存安定性、光安定性、熱力学的安定性等のからなる群より選択される少なくとも１つの特性に優れることから、安定性等に優れた医薬組成物を提供することが可能である。
図１は、（実施例１）の化合物（１）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 図２は、（実施例１）の化合物（１）のＩ型結晶の顕微鏡写真である。 図３は、（実施例１）の化合物（１）のＩ型結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルデータである。 図４は、（実施例１）の化合物（１）のＩ型結晶のＤＳＣ熱分析データである。 図５は、（実施例３）の化合物（１）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 図６は、（実施例３）の化合物（１）のＩＩ型結晶の顕微鏡写真である。 図７は、（実施例３）の化合物（１）のＩＩ型結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルデータである。 図８は、（実施例３）の化合物（１）のＩＩ型結晶のＤＳＣ熱分析データである。 図９は、（実施例４）の化合物（１）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
　本発明は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（化合物（１））のＩ型結晶、当該結晶の製造方法及び当該結晶を含有する医薬組成物に関する。また、当該結晶を含有する医薬組成物の製造方法、及び当該医薬組成物の製造にける当該結晶の使用に関する。
　更に、本発明は、化合物（１）のＩＩ型結晶又はＩＩＩ型結晶の製造方法にも関する。
　本発明は、以下の態様［１］～［３１］を含む。
　ここで、本明細書において、態様［１］～態様［１４］のいずれかに記載の結晶を、「本発明の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの結晶」、「化合物（１）の結晶」又は「本発明の結晶」という場合がある。
　態様［１］～態様［６］のいずれかに記載の結晶を、「本発明のＩ型結晶」という場合がある。
　態様［７］～態様［１１］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＩ型結晶」という場合がある。
　態様［１２］～態様［１４］のいずれかに記載の結晶を「本発明のＩＩＩ型結晶」という場合がある。
［１］本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、少
なくとも、約７．９、約１０．３、約１５．８、約１６．４、約１７．２、約１９．５、約１９．９、約２１．６、約２３．９、約２５．０及び約２６．７（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶である。
［１－１］本発明の第１－１の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、約７．９、約８．９、約１０．３、約１２．０ 、約１５．８ 、約１６．４、約１７．２、約１７．６、約１８．３、約１９．５、約１９．９、約２０．８、約２１．６、約２３．９、約２４．６、約２５．０、約２６．３、約２６．７、約２７．７、約２８．６、約２９．５、約３１．４、約３２．４、約３３．２、約３３．８及び約３４．８（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶である。
［２］本発明の第２の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶である。
［３］本発明の第３の態様は、粉末Ｘ線回折において表２又は表３に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶である。
［４］本発明の第４の態様は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が２３２℃であることを特徴とする、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶、好ましくは、前記態様［１］なし態様［３］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［５］本発明の第５の態様は、図３に示すＦＴ－ＩＲスペクトル図及び／又は表４に示すデータ値（ｃｍ－１）により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶、好ましくは、前記態様［１］なし態様［４］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［６］本発明の第６の態様は、針状結晶の形態の前記態様［１］ないし態様［５］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［７］本発明の第７の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、約１０．５、約１２．２、約１２．７、約１６．１、約１７．１、約１８．４、約１９．１、約２０．６、約２２．４、及び約２３．８（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶である。
［８］本発明の第８の態様は、図５に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶である。
［９］本発明の第９の態様は、粉末Ｘ線回折において表５に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶である。
［１０］本発明の第１０の態様は、図７に示すＦＴ－ＩＲスペクトル図及び／又は表６に示すデータ値（ｃｍ－１）により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶、好ましくは、前記態様［７］ないし態様［９］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１１］本発明の第１１の態様は、柱状結晶の形態である前記態様［７］ないし態様［１０］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶である。
［１２］本発明の第１２の態様は、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、約６．９、約１３．０、約１６．６、約１７．６、約１９．９、約２０．６、約２１．３、約２２．２、約２４．０、約２７．２及び約２７．８（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶である。
［１３］本発明の第１３の態様は、図９示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶である。
［１４］本発明の第１４の態様は、粉末Ｘ線回折において表７に示す回折角（２θ）、及び相対強度（％）を有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶である。
［１５］本発明の第１５の態様は、前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶の製造方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドをアルコール系溶媒、又はアルコール系溶媒及びアセトンとの混合溶媒から選ばれる溶媒を用いて加熱下溶解させた後、加熱撹拌下に水を加えた後、当該水を含む混合溶液を撹拌下で室温まで放冷することで結晶を得る段階を含む、前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶の製造方法である。
［１５－１］前記態様［１５］における溶媒は、好ましくはアルコール系溶媒とアセトンとの混合溶媒である。
［１５－２］前記態様［１５］又は態様［１５－１］におけるアルコール系溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、又は２－プロパノールであり、より好ましくは、メタノール又はエタノールあり、更に好ましくは、エタノールである。
［１５－３］前記態様［１５］ないし［１５－２］のいずれか１態様に記載の製造方法におけるアルコール系溶媒とアセトンとの混合溶媒の混合比は、１：９～９：１（体積：体積、ｖ／ｖ）の範囲で適宜選択できる。より具体的には、エタノール：アセトン＝１：１又は３：７等が挙げられる。当該混合溶媒と使用する水の量の比率は、混合溶媒：水＝３：１～２：１である。使用する混合溶媒の一部は使用する水と混合して使用してもよい。例えば、混合溶媒：水が２０：１０であれば、混合溶媒１５を使用して加熱溶解し、混合溶媒５と水１０を適宜混ぜて使用してもよい。混合溶媒の使用量は、溶解させる化合物の固体量１ｇに対して１０ｍＬ程度である。
［１５－４］前記態様［１５］ないし態様［１５－３］のいずれか１態様に記載の製造方法における水は、一度に加えないで、徐々に加えることが好ましい。滴下速度は特に制限はない。
［１５－５］前記態様［１５］において、室温までの放冷時間は、溶媒の温度が十分室温に戻る時間であれば、特に制限はない。
［１６］本発明の第１６の態様は、前記態様［７］ないし態様［１１］のいずれか１態様に記載のＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドを、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、又はエステル系溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒から選ばれる溶媒に室温で溶解させた後、減圧濃縮することで結晶を得る段階を含む、前記態様［７］ないし態様［１１］のいずれか１態様に記載の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶の製造方法である。
［１７］本発明の第１７の態様は、前記態様［１２］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載のＩＩＩ型結晶の製造方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドを極性溶媒に室温で溶解し、極性溶媒と水の混合溶媒を、撹拌下室温で加えて得る段階、又はイソプロパノールに加熱溶解し、放冷却する段階を含む、前記態様［１２］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶の製造方法である。
［１８］本発明の第１８の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
［１８－１］前記態様［１８］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［１９］本発明の第１９の態様は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折による痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目の粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬、湿疹の炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、及びそう痒症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療するための医薬であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
［１９－１］前記態様［１９］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
　本明細書中、特に断りのない限り、「疾患を治療する」にあるような「治療する」とは、「疾患」の進行、又は１つもしくは複数の「疾患」を回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。
　本明細書中、「予防する」は、患者の状態に応じて、「疾患」の発症又はその「疾患」に関連する任意の症状の発症を予防することを意味する。「疾患」の予防、ならびに発症前に「疾患」又はその任意の症状の重症度を低減することも包含する
［２０］本発明の第２０の態様は、本発明の第１９の態様に記載の少なくとも１つの疾患を治療するための医薬組成物であって、ＴＲＰＶ１に拮抗するのに有効な量の、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
［２０－１］前記態様［２０］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２１］本発明の第２１の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する、本発明の第１９の態様に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防剤及び／又は治療剤である。
［２１－１］前記態様［２１］において、好ましくは、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する、疼痛の疾患の予防剤及び／又は治療剤である。
［２１－２］前記態様［２１］及び［２１－１］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２２］本発明の第２２の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する、本発明の第１９の態様に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療剤である。
［２２－１］前記態様［２２］において、好ましくは、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する、疼痛の疾患の治療剤である。
［２２－２］前記態様［２２］及び［２２－１］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２３］本発明の第２３の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤である。
［２３－１］前記態様［２３］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２４］本発明の第２４の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１が関与する疾患の治療剤である。
［２４－１］前記態様［２４］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２５］本発明の第２５の態様は、ＴＲＰＶ１拮抗剤である、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物である。
［２５－１］前記態様［２５］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２６］本発明の第２６の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶の医薬組成物としての使用である。
［２６－１］前記態様［２６］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２７］本発明の第２７の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶の医薬組成物の製造における使用である。
［２７－１］前記態様［２７］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２８］本発明の第２８の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶のＴＲＰＶ１拮抗剤としての使用である。
［２８－１］前記態様［２８］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［２９］本発明の第２９の態様は、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶のＴＲＰＶ１拮抗剤の製造における使用である。
［２９－１］前記態様［２９］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［３０］本発明の第３０の態様は、本発明の第１９の態様に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
［３０－１］前記態様［３０］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
［３１］本発明の第３１の態様は、本発明の第１９の態様に記載の疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、ＴＲＰＶ１に拮抗するのに有効な量の、前記態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶を前記疾患の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
［３１－１］前記態様［３１］における結晶は、好ましくは前記態様［１］ないし態様［６］のいずれか１態様に記載のＩ型結晶である。
　本発明の態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶のＴＲＰＶ１拮抗作用は適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（ヒト由来ＴＲＰＶ１拮抗作用）で測定する事ができる。
　本発明の態様［１］ないし態様［１４］のいずれか１態様に記載の結晶は、薬理実験例１（ヒトＴＲＰＶ１拮抗作用）において、優れたＴＲＰＶ１拮抗活性を有する。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明における（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの結晶は、いずれの結晶形も水和物ではなく、すなわち無水物である。
　本発明における（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの結晶は、いずれの結晶形も重水素変換体であってもよい。
　本明細書において、得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法又は光学的な方法（例えば、ＦＴ－ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。また、結晶の熱分析（示差走査熱量測定、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ））、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）分析（ＫＢｒ法、溶液法）なども通常の方法に従って測定することができる。
　上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。
　例えば、粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、特定の結晶形の異なる試料は、回析角（２θ）の同じ主要ピークを共有することになるが、副次ピークに関しては粉末Ｘ線回折パターンに差が生じ得る。粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、許容されることを意味する。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「（約）回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ－０．２）～（Ｘ＋０．２））°」を意味する。粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
　本明細書における粉末Ｘ線回折の回折角（２θ）において、「特徴的なピーク」とは、例えば、表２、表３、表５、表７に挙げられている値の回折角（２θ）で極大吸収を示すピークのことを意味する。また、粉末Ｘ線回折の各回折角（２θ）に対する相対強度（％）は、各ピークのＸ線の強度が結晶の大きさと方向によって変わる場合があり、時には見えない場合もあったりすることから、測定条件によって変わりうる。
　ＦＴ－ＩＲスペクトルの赤外吸収（ｃｍ－１）においては、「±０．２」又は「±０．１」の誤差が、ＤＳＣ測定温度（℃）においては「±１」の誤差が、許容されることを意味する。
　本発明のＩ型結晶は、温度上昇率１０℃／分の条件下における、示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が、２３２℃であることを特徴とする。
　本発明のＩＩ型結晶は、ＤＳＣ測定において、１７０～２００℃付近で若干の吸熱が確認でき、顕微鏡下では結晶形が変化する様子が確認され、Ｉ型結晶への転移が観察され、外挿融点開始温度がＩ型の融点付近である温度であることを特徴とする。
　本発明のＩＩＩ型結晶は、温度可変条件下で粉末Ｘ線回折を行うと、温度上昇中、１７０℃付近でＩ型結晶への転移が観察されることを特徴とする。
　本発明の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶は、複数の結晶形態を含む（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの結晶（例えば、ＩＩ型結晶及び／又はＩＩＩ型結晶）を転移させることにより製造し得る。例えば、結晶に１７０℃以上の温度で加熱することにより、ＩＩ型又はＩＩＩ型の結晶をＩ型結晶に転移させることが可能である。
　本明細書において、結晶転移とは、ある温度又は圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
　「結晶転移法」としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化（例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法など）、蒸気からの結晶化（例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法）、溶融体からの結晶化（例えば、ノルマルフリージング法（引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法））、蒸散法（結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる方法）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、大気温度又は加熱あるいは冷却下で攪拌後、固体を濾集する方法）、減圧乾燥、すり潰し、粉砕、加圧などが挙げられる。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）において、Ｉ型結晶を取得する為に用いる溶媒におけるアルコール系溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、又は２－プロパノールであり、より好ましくは、メタノール又はエタノールあり、更に好ましくは、エタノールである。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）において、Ｉ型結晶を取得する為に用いる溶媒としては、好ましくは、アルコール系溶媒とアセトンとの混合溶媒である。メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、又はアルコール系溶媒とアセトンとの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、溶解性や回収率の点からエタノール及びアセトンとの混合溶媒である。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）におけるアルコール系溶媒とアセトンとの混合溶媒の混合比は、１：９～９：１（体積：体積、ｖ／ｖ）の範囲で適宜選択できる。より具体的には、エタノール：アセトン＝１：１又は３：７等が挙げられる。当該混合溶媒と使用する水の量の比率は、混合溶媒：水＝３：１～２：１である。使用する混合溶媒の一部は使用する水と混合して使用してもよい。例えば、混合溶媒：水が２０：１０であれば、混合溶媒１５を使用して加熱溶解し、混合溶媒５と水１０を適宜混ぜて使用してもよい。混合溶媒の使用量は、溶解させる化合物の固体量１ｇに対して１０ｍＬ程度である。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）における水は、一度に加えないで、徐々に加えることが好ましい。滴下速度は特に制限はない。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）において、室温までの放冷時間は、溶媒の温度が十分室温に戻る時間であれば、特に制限はない。
　本発明のＩ型結晶の製造方法（前記態様［１５］）において、前記した、Ｉ型結晶を取得する為に用いる溶媒もしくは混合溶媒、溶媒若しくは混合溶媒と水との混合比、混合溶媒の使用量、水の添下、並びに室温までに放冷時間からなる条件は適宜組み合わせて設定することができる。
　本発明のＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１６］）において、ＩＩ型結晶を取得する為に用いる溶媒としては、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、又はエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒が挙げられる。
　本発明のＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１６］）における溶媒は、エステル系溶媒としては、酢酸エチルが好ましく、アルコール形溶媒としては、メタノールが好ましく、酢酸エチル及びメタノールの混合溶媒であることがより好ましい。
　本発明のＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１６］）に用いる混合溶媒である酢酸エチル及びメタノールは、例えば、室温で酢酸エチル：メタノール＝９：１（体積：体積、ｖ／ｖ）の混合溶媒で固体を懸濁させ、固体が溶解するまでメタノールを加える。最終的な酢酸エチル：メタノールの混合比は、酢酸エチル：メタノール＝３：１～４：１であり、より好ましくは、３．６：１である。酢酸エチルとメタノールとの混合溶媒の使用量は、溶解させる化合物の固体量１ｇに対して４０～５０ｍＬ程度である。
　本発明のＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１６］）において、前記した、ＩＩ型結晶を取得する為に用いる溶媒もしくは混合溶媒、混合溶媒の混合比、並びに混合溶媒の使用量からなる条件は適宜組み合わせて設定することができる。
　本発明のＩＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１７］）における極性溶媒としては、ジメチルスルホキシドが好ましい。極性溶媒と極性溶媒と水の混合溶媒の使用比率は、極性溶媒：極性溶媒と水の混合溶媒＝１：２であることが好ましい。極性溶媒と水の混合溶媒としては、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシド及び水の混合比（体積：体積、ｖ／ｖ）は、好ましくは、ジメチルスルホキシド：水＝１：１～１：２であり、より好ましくは１：２である。ジメチルスルホキシド及び水の添加量は、固体を溶解するジメチルスルホキシドの容量の１～２倍、好ましくは、１．５倍の容量を用いる。最初に溶解させるジメチルスルホキシドの使用量は、溶解させる化合物の固体量１ｇに対して１０ｍＬ程度である。
　本発明のＩＩＩ型結晶の製造方法（前記態様［１７］）において、前記した、ＩＩＩ型結晶を取得する為に用いる極性溶媒、極性溶媒と水との混合比、極性溶媒と水の添加量、並びに最初に溶解させる極性溶媒の使用量からなる条件は適宜組み合わせて設定することができる。
　本発明の結晶の製造方法において、結晶化は、約－３０℃から８０℃の温度で実施され、Ｉ型結晶は好ましくは、室温（１～３０℃）から６０～７０℃の温度まで加温して結晶化する化合物が完全に溶解する温度で溶解した後実施される、またＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶は室温（１℃～３０℃）で実施される。
　本発明において、Ｉ型結晶は、ある条件下で結晶化することにより、図２の様な針状の形態（針状結晶）として得られる。
　本発明において、ＩＩ型結晶は、ある条件下で結晶化することにより、図６の様な柱状の形態（柱状結晶）として得られる。
　しかし、前記形態はある状況下では別の晶癖を形成し得るとも解され、従って、このような別の晶癖は全て本発明の範囲内に含まれるものと解する。
　本明細書中、特に断りの無い限り、「針状」とは、針状のプリズムを意味する。この形状は「針糸状」ともいう。
　本明細書中、特に断りの無い限り、「柱状」とは、一つの方向に平行に成長した細長い角柱状の結晶を意味する。
　本発明における、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶又はＩＩＩ型の化学純度は、約９５％～１００％、好ましくは、約９７％～１００％、さらに好ましくは、約９９％～１００％である。
　本発明において、特にＩ型結晶は、長期保存試験、加速試験などの安定性試験及び光安定性試験からなる群より選択される少なくとも１つの試験で良好な結果を有し、又好ましくは吸湿性の問題もないことから、医薬品として有用な結晶である。
　本発明において、特にＩ型結晶は、熱力学的安定性に優れている結晶であるため、取り扱いが容易であり、医薬品製造過程での結晶多形の転移を未然に防ぎ、原薬や医薬品の品質を保持することが可能であり、再現性良く固体の医薬組成物（医薬製剤）を製造することができ、有用な結晶となり得る。
　本発明において、特にＩ型結晶は、化学的及び物理的安定性が非常に高く、ＴＲＰＶ１拮抗作用を有する疼痛等の治療剤及び／又は予防剤に用いることができる。
　本明細書において、「疼痛」とは、多くの外傷及び疾患状態の特徴である。体組織への、疾患又は外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、これは、損傷部位及び近くの正常組織における過敏性につながる。具体的な疼痛としては、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛、及び糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん性疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、及び側頭下顎骨関節痛等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
［（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（化合物（１））の製造方法］
　化合物（１）は、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットの実施例７０で得られた灰色固体の化合物（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチル－クロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ））を、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットの（実施例７１、実施例７２）に記載の方法に準じて、光学分割することで製造することができる。当該光学分割は、例えば、光学分割カラムを用いた当業者に通常の方法により適宜分離可能であり、分離条件も適宜設定可能である。
　より具体的には、化合物Ａ（１６０ｍｇ）を分取クロマトグラフィー（カラム　（株）ダイセル化学工業製　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、溶媒　ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ＝１００：０．１）を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（６９ｍｇ、白色固体、９９．９％ｅｅ、リテンションタイム９．９分：化合物Ａ－１）、および第二分画（７１ｍｇ、白色固体、９９．３％ｅｅ、リテンションタイム１７．３分：化合物Ａ－２）として得ることができる。
　光学分割カラムで分離された第一分画である化合物Ａ－１が、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（化合物（１））であり、第２分画である化合物Ａ－２が、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｓ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである。
　化合物（１）の構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［本発明の結晶又はその医薬組成物との併用剤］
　本発明の結晶、又はその医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。例えば、鎮痛薬としては、モルヒネを代表とするオピオイド作動薬、又はガバペンチンの他、プレガバリン、デュロキセチン、或いはアミトリプチリンなどの抗うつ薬；カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬；メキシレチンなどの抗不整脈薬等の神経因性疼痛に転用し、処方されているものやジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンを代表とするＮＳＡＩＤｓ、セレブレックスを代表とするＣＯＸ－２阻害薬などの抗炎症薬が挙げられる。好ましくは、モルヒネ、ガバペンチン又はプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
　本発明の結晶、又はその医薬組成物は、他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。具体的には針治療、レーザー治療、神経ブロックなどが挙げられる。
　疼痛以外のＴＲＰＶ１が関与する疾患では、本発明の結晶、又はその医薬組成物は、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓや抗ＴＮＦα抗体、可溶性ＴＮＦα受容体、ステロイド、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、ＣＯＰＤやアレルギー疾患ではβ２受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬との併用が可能である。
　前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
　本発明の結晶と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
［本発明の結晶の医薬組成物］
　本発明の結晶の医薬組成物は、本発明の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの結晶を含み、医薬上許容される添加剤と組み合わせて作られる。
　より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニトール、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ－α－トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ－メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、又は乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤又は溶媒の類を、本発明の結晶と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
　種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。　
　本発明の結晶の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ～３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ～２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ～１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
　全量を１回あるいは２－６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
［薬理実験例］
　以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　以下の薬理実施例１は、本発明の結晶の有効性を試験する方法を提供する。
 
［薬理実験例１：ヒトＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘発性Ｃａ流入の測定］
（１）ヒトＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株の樹立
　ヒトバニロイド受容体１（ｈＴＲＰＶ１）ｃＤＮＡをヒト脳からクローニングした。クローニングしたｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをｐＣＡＧＧＳベクターに組み入れ、これをＣＨＯ－Ｋ１細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ｃａ濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。
（２）ＦＤＳＳ－６０００を用いたＣａ流入の測定
　ヒトＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（黒壁、透明底 ／ Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に１ウェルあたり４万細胞の密度で播種した。１晩、３７℃、５％ＣＯ2条件下で培養した後、２．５ ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドを添加したＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）のｌｏａｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を３７℃で６０分間、培養した。カプサイシン （１ ｎｍｏｌ／Ｌ － １μｍｏｌ／Ｌ） 刺激後３分間、ＦＤＳＳ－６０００ （λｅｘ：４８０ ｎｍ，λｅｍ:５４０ ｎｍ，浜松ホトニクス)を用いて細胞内Ｃａ濃度の変化を測定した。本発明の結晶処置群及び媒体群のそれぞれで細胞内Ｃａ濃度増加率の積分値を算出し、カプサイシンの濃度反応曲線を作成した。媒体群処置時のカプサイシンの濃度反応曲線を右方に２倍移動させる本発明の結晶の濃度（Ａ２値）を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を確認した。
　被検化合物である（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＴＲＰＶ１拮抗活性はＡ２値として表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　以上の結果より、本発明の結晶は、優れたＴＲＰＶ１拮抗作用を有することが示された。
　従って、本発明の結晶は、優れたＴＲＰＶ１拮抗剤として、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折による痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目の粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬、湿疹の炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、及びそう痒症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防及び／又は治療剤に用いることが期待される。
　なお、本明細書に記載した全ての文献及び刊行物は、その目的にかかわらず参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる特願２０１７－１０８０１７号（２０１７年５月３１日出願、日本）および米国仮出願６２／５１２，７７５（２０１７年５月３１日出願、米国）の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
　次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　実施例中の「室温」は、通常１℃から３０℃の温度（日本薬局方規定）を示すものとする。
　実施例の結晶化では、市販の溶媒を精製することなく用いた。
　粉末Ｘ線回折分析は、Ｄ８　Ｄｉｓｃｏｖｅｒ　ｗｉｔｈ　ＧＡＤＤＳ ＣＳ（ブルカー社製）を用いて，Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ法（Ｘ－ｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ : ４０ｋＶ、４０ｍＡ、Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ ：１．５４１８Å（オングストローム）（ＣｕＫａｌｐｈａ）、Ｃａｍｅｒａ ｌｅｎｇｔｈ： ２５０ｍｍ、温度：室温、Ｐｈｉ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ ：０ 度、Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｉｍｅ：２分、Ｔｈｅｔａ１：７度、Ｔｈｅｔａ２：７度）で測定した。
　示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計ＤＳＣ６２２０（ＳＩＩ社製）を用いて、昇温速度毎分１０℃で５０℃から３００℃の範囲を測定した。ＦＴ－ＩＲは、ＦＴ‐７２０（ＨＯＲＩＢＡ社製）用いて、ＫＢｒ法で測定した。顕微鏡写真は、ＭＴＦＰ８２ＨＴ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ社製）を用いて測定した。
　化学純度測定は、カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｏｉｌ　ＯＤＳ－ＨＧ－５（サイズ４．６ ｘ １５０ ｍｍ）を用いた。移動層にはアセトニトル：水＝１：１を用い、実施した。
（参考例）（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの製造
　国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレットに記載に実施例７０の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチル－クロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ）を、分取クロマトグラフィー（カラム：（株）ダイセル化学工業製　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ、１０ｃｍＩＤ×２５ｃｍ、溶媒　メタノール：アセトニトリル＝９：１、流速　１８９ｍＬ／分、カラム温度４０℃、サンプル濃度７ｇ／Ｌ（ＥｔＯＨ））を用いて光学分割を行うことで化合物（１）を得る。
（実施例１）
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶
　化合物（１）（１６５．２ｇ）をアセトン／エタノール（９９．５％）（１／１）（１．６Ｌ）に６０～７０℃の温度で加熱溶解した。水（６００ｍＬ）を攪拌下で加えた後、攪拌下で室温まで放冷した。析出した結晶をろ過し、エタノール／水（１／１）、水で順次結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥して、白色結晶（１４６．７ｇ）をＩ型結晶として得た。
　Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図１に示し、Ｉ型結晶のピークを表２、さらに特徴的なピークを表３に示す。また、該Ｉ型結晶の顕微鏡写真を図２に示す。また、該Ｉ型結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルデータを図３、表４に示す。また、該Ｉ型結晶のＤＳＣ熱分析データを図４に示す。ＤＳＣの熱分析データでは、室温から融点までの温度に依存に顕著な吸熱／発熱ピークを有しない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（実施例２）
　化合物（１）（２００ｍｇ）をアセトン／エタノール（９９．５％）（７／３）（１５ｍＬ）に６０℃で加熱溶解し、加熱しながら水（１４ｍＬ）を加えた（２０分）。その後、室温まで放冷した。析出した結晶をろ過し、エタノール／水（１／１）、水で順次結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧下にて乾燥して、白色結晶（１８８ｍｇ）をＩ型結晶として得た。
　粉末Ｘ線回折の測定をしたところ、表３に示したＩ型結晶に特徴的なピークを観察した。
（実施例３）
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩ型結晶
化合物（１）（４０．０ｇ）を酢酸エチル／メタノール（１４４０ｍＬ／４００ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、懸濁溶液をろ過した後、減圧下にて乾燥して、白色結晶（３３．６ｇ）をＩＩ型結晶として得た。
　ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図５に示し、ＩＩ型結晶に特徴的なピークを表５に示す。また、該結晶の顕微鏡写真を図６に示す。また、該結晶のＦＴ－ＩＲスペクトルデータを図７及び表６に示す。また、該結晶のＤＳＣ熱分析データを図８に示す。
　ＤＳＣ熱分析中、１７０～２００℃付近で若干の吸熱が確認でき、顕微鏡下では結晶形が変化する様子が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（実施例４）
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩＩＩ型結晶
　化合物（１）（１．５ｇ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解した。ジメチルスルホキシド／水（１／２）（２２．５ｍＬ）を３回に分けて、攪拌下室温で加え、３０分間攪拌した。生成した結晶をろ過し、得られた結晶をエタノール／水（１／４）（３ｍＬ、２回）、水（３ｍＬ、２回）、エタノール（３ｍＬ）で洗浄した。結晶を４０℃で２時間減圧乾燥して、白色結晶（１．４１ｇ）をＩＩＩ型結晶として得た。
　ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を図９に示し、ＩＩＩ型結晶に特徴的なピークを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（試験例１）結晶形混合物の溶媒懸濁試験
　結晶化で得た（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの各結晶形（Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶）を同重量ずつ混合した結晶形混合物を調製し、結晶形混合物を各種溶媒（アセトニトリル、エタノール、又は２－プロパノール）と混合し、２５℃で５日間懸濁し（スラリーを形成し）、撹拌した。結晶をろ取し、粉末Ｘ線回折パターンを確認したところ、全てＩ型結晶であった。
　この結果から、本発明のＩ型結晶は、２５℃の条件下における懸濁状態で、熱力学的に安定であることが明らかとなった。従って、本発明のＩ型結晶を医薬品に用いることで、医薬品製造過程での転移を未然に防ぎ、原薬や医薬品の品質を保持することが可能である。
（試験例２） 保存安定性試験
　結晶化で得られた、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型及びＩＩ型結晶（約３０ｍｇ）をガラス瓶に入れ、各条件下で保存した。保存期間完了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて化学純度の測定及び粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（試験例３） 長期保存安定性試験
　結晶化で得られた、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶（４００ｍｇ）を２重のＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）の袋に入れたのちファイバードラムに入れ、表９に記載の各条件下で保存した。保存期間完了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて化学純度の測定及び粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（試験例２）及び（試験例３）の結果から、本発明のＩ型結晶は、当該試験期間にわたって化学的・物理学的に安定であることが示された。また、当該期間中、Ｉ型結晶に吸湿は認められなかった。
　従って、原薬として長期間にわたってその品質が規格内に保持され、当該期間にわたって、医薬品への加工がしやすく、医薬品製剤に使用可能である。
（試験例４） 光安定性試験
　結晶化で得られた、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶及びＩＩ型結晶（各々約２ｇ）をガラス製の皿状容器に入れ、ＩＣＨ　Ｑ１Ｂ（新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドライン）に準じる光安定性試験に付した（光安定性試験のサンプルは、可視光及びＵＶ－Ａ光を放つ別個のランプの下に保存し、約２５℃にて、総暴露が各々１２０万ルクス時間及び２００ワット時間／ｍ２以上となるようにする。１０日間の試験を１ＩＣＨと表記する）。試験終了後、試料を取り出し、高速液体クロマトグラフィーにて化学純度の測定及び粉末Ｘ線にて結晶形の確認を行った。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　上記の結果から、本発明のＩＩ型結晶は、光に不安定であり、Ｉ型結晶が化学的及び物理的安定性が非常に高いことが明らかとなった。従って、Ｉ型結晶は、原薬として医薬品製造時に取り扱いやすく、医薬原薬や医薬製剤に適している。また、光分解や化合物の構造の異性化が起こらずに、生物活性の低下が生じないことから、生物学的利用能への影響がなく、医薬品としての製剤特性の安定性の保持が可能となり、又、保管寿命が長期にもなり得る。
　本発明の化合物（１）は、クロマン－４－イリデン構造を有しており、光照射による当該構造が２Ｈ－クロメン構造へ転位されることが懸念し得る。又当該事象による生物活性低下も懸念し得る。
[製剤例]
　以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例１　錠剤
　　実施例１のＩ型結晶　　　　　　　　　　１００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１３７ｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１５ｇ
　　カルボキシメチルスターチナトリウム　　　１５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３ｇ
　上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　実施例１のＩ型結晶　　　　　　　　　　　５０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　４３５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１５ｇ
　上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例３　カプセル剤
　　実施例１のＩ型結晶　　　　　　　　　　１００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３ｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　２５ｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１０ｇ
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　上記成分を秤量した後、実施例１のＩ型結晶、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プセル剤とする。
製剤例４　散剤
　　実施例１のＩ型結晶　　　　　　　　　　２００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７９０ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｇ
　上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
　本発明の結晶は、優れたＴＲＰＶ１拮抗作用を示すので、疼痛等の疾患の臨床上有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することができる。
また、本発明の結晶は、保存安定性、光安定性、熱力学的安定性からなる群より選択される少なくとも１つの特性に優れ、好ましくは、工業的に再現性良く高収率及び高純度で得られ、医薬品原薬の結晶として有用である。また、好ましくは、本発明の結晶の製造方法は、当該結晶を簡便に、収率が良く、再現性良く、工業的に供給可能であり、また製品製造への安定的な供給の点からも有用である。また、上記のような化合物（１）の結晶を提供することで、安定性に優れた医薬組成物の提供が可能となり有用である。
　以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
 

Claims (10)

  1. 　粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋａ）による回折角（２θ）として、少なくとも、約７．９ 、約１０．３、約１５．８、約１６．４、約１７．２、約１９．５、約１９．９、約２１．６、約２３．９、約２５．０及び約２６．７（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶。
  2. 　粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋａ）による回折角（２θ）として、約７．９、約８．９、約１０．３、約１２．０ 、約１５．８ 、約１６．４、約１７．２、約１７．６、約１８．３、約１９．５、約１９．９、約２０．８、約２１．６、約２３．９、約２４．６、約２５．０、約２６．３、約２６．７、約２７．７、約２８．６、約２９．５、約３１．４、約３２．４、約３３．２、約３３．８及び約３４．８（°）に特徴的ピークを有する、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶。
  3. 図１に示す粉末Ｘ線回折図により特徴付けられる、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶。
  4. 　示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）外挿融点開始温度が、２３２℃であることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに１項に記載のＩ型結晶。
  5. 　針状結晶の形態の請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載のＩ型結晶。
  6. （Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドをアルコール系溶媒、又はアルコール系溶媒及びアセトンとの混合溶媒から選ばれる溶媒を用いて加熱下溶解させた後、加熱撹拌下に水を加えた後、当該水を含む混合溶液を撹拌下で室温まで放冷することで結晶を得る段階を含む、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶の製造方法。
  7. 　請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 　ＴＲＰＶ１拮抗剤である、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折による痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目の粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬、湿疹の炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、及びそう痒症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の予防剤及び／又は治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
  10. 　医薬組成物の製造における、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の結晶の使用。
     
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