JP2018048204A - 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 - Google Patents
4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018048204A JP2018048204A JP2017239299A JP2017239299A JP2018048204A JP 2018048204 A JP2018048204 A JP 2018048204A JP 2017239299 A JP2017239299 A JP 2017239299A JP 2017239299 A JP2017239299 A JP 2017239299A JP 2018048204 A JP2018048204 A JP 2018048204A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- crystalline form
- hydroxycyclohexyl
- dimethylamino
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
Abstract
【解決手段】CuKα放射を用いて得られ、10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009及び22.350の角度2θ(±0.2度 2θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形Iの結晶構造を有する[4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶。
【選択図】なし
Description
1.単結晶X線回折試験
1)試験機器:株式会社リガクのMicroMax 002+単結晶回折計。
2)試験条件:CuKα放射、共焦点モノクロメータ、コリメータの直径 ф=0.30mm、結晶と検出器との距離 d=50mm、管電圧 45KV、管電流 0.88mA、走査モード ω及びκ。
2.粉末X線回折試験
1)サンプル処理:サンプルを粉砕し、100メッシュ篩に通し、50mgの篩過したサンプルを使用する。
2)試験機器:日本の株式会社リガクのD/max−2550粉末X線回折計。
3)試験条件:CuKα放射、グラファイトモノクロメータ、40KVの管電圧、150mAの管電流、3度〜80度の2θ走査範囲、8℃/分の走査速度、及び0.02度ステップ幅(step)。スリット条件:1度の発散スリット、10mmの高さ制限スリット、1度の抗散乱スリット、及び0.15mmの受光スリット。
3.融点試験
1)試験機器:Shanghai Suoguang Light & Electricity Technology. Co., Ltdから入手可能なWRS−1Bデジタル融点測定器。
2)試験条件:
結晶形I、200℃の初期温度及び1℃/分の加熱速度。
結晶形II、80℃の初期温度及び1℃/分の加熱速度。
結晶形III、80℃の初期温度及び1℃/分の加熱速度。
結晶形IV、80℃の初期温度及び1℃/分の加熱速度。
結晶形V、60℃の初期温度及び1℃/分の加熱速度。
4.DSC(示差走査熱量測定)試験、試験条件:スイス製のDSC1熱分析器、初期温度は30℃に設定し、最終温度は260℃に設定し、加熱速度は10K/分に設定する。
10gのデスメチル−ベンラファキシン(化合物III)を200mlの無水ピリジンに溶解し、0℃に冷却した。無水テトラヒドロフランに溶解した等モルの4−メチルベンゾイルクロリドを滴加し、反応を撹拌しながらこの温度で5時間実施した。それから、大部分の溶媒を真空蒸発により除去した。残渣を400mlの水に注ぎ、pHが9になるまで撹拌しながら調整し、一晩保管した。析出した固体をろ別し、水で3回洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、80mlの無水エタノール/酢酸エチル(1:1)を用いて再結晶化し、8.0gの融点が159.0℃〜162.2℃の白色固体を55.2%の収率で得た。
500mgの式(I)の化合物を、18℃で1日間、3mlのエタノールと、30mlの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な針状結晶として結晶形Iを得た。
50mgの式(I)の化合物を、22℃で15日間、3.2mlのアセトニトリル中で再結晶化し、無色透明な柱状結晶として結晶形IIを得た。
300mgの式(I)の化合物を、真空下、50℃で14mlのクロロホルム中で再結晶化し、溶媒を急速に除去し、白色粉末固体として結晶形IIIを得た。
500mgの式(I)の化合物を、18℃で1日間、4mlのDMSOと、40mlの酢酸エチルとの混合溶媒中で再結晶化し、無色透明な塊状結晶として結晶形IVを得た。
500mgの式(I)の化合物を、18℃で5mlのクロロホルムと、50mlの石油エーテルとの混合溶媒中で再結晶化し、固体を急速に析出させて、白色粉末固体として結晶形Vを得た。
1.試験機器
高速湿式造粒器 Beijing Aeronautical manufacturing Technology Research InstituteのHLSH2−6A
8ダイス回転式プレス機 Shanghai Tianxiang & Chentai Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.
粉末X線回折 株式会社島津製作所(日本)のXRD−7000
(1)原材料
式(I)の化合物 実施例1の方法に従って調製する
結晶形II 実施例3の方法に従って調製する
(2)賦形剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロースK4M(バッチ番号WK19012NO2) Dow Chemical(米国)
微結晶性セルロース(バッチ番号C1006066−S) FMC(米国)
ポビドンK30(バッチ番号05400111258) ISP(米国)
ステアリン酸マグネシウム(バッチ番号20091011) Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co., Ltd.
製剤設計に従って原材料及び賦形剤を秤量した。乾式造粒打錠法及び湿式造粒打錠法を用いて、それぞれ式(I)の化合物の錠剤及び式(I)の化合物の結晶形IIの錠剤を調製し、粉末X線回折法を用いて、混合粉末、乾燥顆粒、及び錠剤における原材料の結晶転移をモニタリングした。錠剤の製剤設計に従って原材料及びステアリン酸マグネシウムを含まない混合賦形剤粉末(ブランク賦形剤)を調製し、粉末X線回折法を用いて、ブランク賦形剤をモニタリングした。ブランク賦形剤の粉末X線回折図を図17に示す。
製剤設計:25gの式(I)の化合物又は式(I)の化合物の結晶形II(無水物質ベースで算出する)、75gのHPMC K4M CR、150gの微結晶性セルロース、適量の5% PVPエタノール溶液、及び2.5gのステアリン酸マグネシウム。
調製方法:
(i)全ての賦形剤を、乾燥減量が3%未満になるまで80℃で乾燥し、予備的使用のために80メッシュ篩に通した。式(I)の化合物及び式(I)の化合物の結晶形IIを予備的使用のために80メッシュ篩に通した。
(ii)上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量し(ステアリン酸マグネシウムを除く)、高速湿式造粒器に入れ、4分間予混合して、混合粉末を得た。
(iii)適量の5% PVP K30エタノール溶液を混合粉末に添加した後、それを造粒し、乾燥減量が4%未満になるまで60℃、強制空気下で乾燥し、その後造粒して乾燥顆粒を得た。
(iv)製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮後に錠剤を得た。錠剤の重量は250mg±15mgであり、硬度は6kg±1kgであった。
製剤設計:25gの式(I)の化合物又は式(I)の化合物の結晶形II(無水物質ベースで算出する)、75gのHPMC K4M CR、150gの微結晶性セルロース、及び2.5gのステアリン酸マグネシウム。
調製方法:
(i)全ての賦形剤を、乾燥減量が3%未満になるまで80℃で乾燥し、予備的使用のために80メッシュ篩に通した。式(I)の化合物及び式(I)の化合物の結晶形IIを予備的使用のために80メッシュ篩に通した。
(ii)上記の原材料及び賦形剤を製剤設計に従って秤量し(ステアリン酸マグネシウムを除く)、同様の添加方法により混合した後、60メッシュ篩に3回通し、十分に混合して、混合粉末を得た。
(iii)18mmのダイスを用いて、硬度が1kg〜2kgの大きな錠剤を作製した。大きな錠剤を粉砕し、造粒して、乾燥顆粒を得た。
(iv)製剤設計の量に従って、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠後に錠剤を得た。錠剤の重量は250mg±15mgであり、硬度は6kg±1kgであった。
(1)湿式造粒打錠法
湿式造粒打錠プロセス中の式(I)の化合物の粉末X線回折図を図18に示す。
乾式造粒打錠プロセス中の式(I)の化合物の粉末X線回折図を図20に示す。
1.機器及び設備
イオンスプレーイオン化源と、Analyst 1.4.1データ処理ソフトウェアとを備えるAPI 4000トリプル四重極質量分析計(米国、Applied Biosystem company)。
二液注入ポンプと、オートサンプラーと、カラムヒーターと、切替弁とを備えるAgilent 1200 HPLCシステム(米国、Aglient company);カラムは、Agilent Eclispe XDB C18カラム(50×4.6mm、1.8μm)である。
L−128サンプル濃縮器、Beijing Laiheng Scientific Co. Ltd Co.Ltd
n−ヘキサン(分析試薬) China National Medicines Corporation Ltd.
ジクロロメタン(分析試薬) Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory
酢酸アンモニウム(バッチ番号431311、99.99+%) Aldrich
酢酸(バッチ番号45727、≧99%) Fluka
メタノール(クロマトグラフィグレード、バッチ番号1422107813) Merk
式(I)の化合物のCMCNa懸濁液(実施例1の方法に従って調製する)
結晶形IのCMCNa懸濁液(実施例2の方法に従って調製する)
結晶形IIのCMCNa懸濁液(実施例3の方法に従って調製する)
結晶形IIIのCMCNa懸濁液(実施例4の方法に従って調製する)
24匹のSDラット、半数が雄性及び半数が雌性、体重200g〜260g、Shandong Luye Pharmaceutical Co.,Ltd.の動物センターにより提供、実験動物使用許可証(Certificate)番号SYXK−20090013。
ラットを4つの群に無作為に分け(6匹のラット/群)、4.5mg/kgでの式(I)の化合物、結晶形I、結晶形II、及び結晶形IIIの経口投与に供した。血液サンプル(0.40mL)を0(対照として扱う)、5分、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間で眼静脈から採取した。血液サンプルの遠心分離(10分、10000rpm)の後、血漿サンプルを採取し、分析まで−35℃で保管した。
ラットにおける式(I)の化合物、結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIの群の血漿濃度時間曲線を図22に示す。
Claims (10)
- CuKα放射を用いて得られ、10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009及び22.350の角度2θ(±0.2度 2θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶形Iの結晶構造を有する[4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリド]の結晶。
- 10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969及び25.232の角度2θ(±0.2度 2θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の結晶。
- 4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751及び39.711の角度2θ(±0.2度 2θ)で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項2に記載の結晶。
- 213.0℃〜213.8℃の融点を有する、請求項1に記載の結晶。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶を調製する方法であって、4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドを溶媒に溶解することと、標準圧又は真空(−0.1Mpa)下、10℃〜70℃で再結晶化することとを含み、ここで該溶媒はメタノール;エタノール;n−プロパノール;イソプロパノール;n−ブタノール;ジクロロメタン;DMF;ジオキサン;ピリジン;アセトニトリル;酢酸エチルとエタノール、アセトニトリル、ピリジン、若しくはDMFとの混合物;又はイソプロパノールと石油エーテルとの混合物;であり、該混合物における該2つの溶媒の体積比が1:10〜10:1であり、該溶媒の体積(ml)に対する4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの重量(mg)の比が100:1〜4:1である、方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶を調製する方法であって、4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドをジクロロメタン又はアセトニトリルに溶解することと、標準圧下、40℃〜60℃で再結晶化することとを含む、方法。
- 1mg〜1000mgの請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)及び/又はノルエピネフリン(NA)再取り込みに関連する疾患を治療する薬剤の調製における請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶の使用。
- 前記疾患が中枢神経系疾患である、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患が、うつ病、不安障害、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、線維筋痛症、注意力欠如障害、強迫症候群、自閉症性障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲過剰症及び神経性無食欲症、トゥレット症候群、血管運動性顔面潮紅、コカイン依存症若しくはアルコール依存症、性機能障害、境界型人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛、シャイドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、又は癲癇である、請求項8または9に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010503737.7 | 2010-10-01 | ||
CN201010503737 | 2010-10-01 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016124043A Division JP2016188233A (ja) | 2010-10-01 | 2016-06-23 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018048204A true JP2018048204A (ja) | 2018-03-29 |
JP6522094B2 JP6522094B2 (ja) | 2019-05-29 |
Family
ID=45891856
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013530528A Pending JP2014500234A (ja) | 2010-10-01 | 2011-09-28 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2015156966A Pending JP2015205932A (ja) | 2010-10-01 | 2015-08-07 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2016124043A Pending JP2016188233A (ja) | 2010-10-01 | 2016-06-23 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2017172815A Pending JP2017210494A (ja) | 2010-10-01 | 2017-09-08 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2017172806A Active JP6434591B2 (ja) | 2010-10-01 | 2017-09-08 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2017239299A Active JP6522094B2 (ja) | 2010-10-01 | 2017-12-14 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2019133324A Active JP6908657B2 (ja) | 2010-10-01 | 2019-07-19 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013530528A Pending JP2014500234A (ja) | 2010-10-01 | 2011-09-28 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2015156966A Pending JP2015205932A (ja) | 2010-10-01 | 2015-08-07 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2016124043A Pending JP2016188233A (ja) | 2010-10-01 | 2016-06-23 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2017172815A Pending JP2017210494A (ja) | 2010-10-01 | 2017-09-08 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
JP2017172806A Active JP6434591B2 (ja) | 2010-10-01 | 2017-09-08 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019133324A Active JP6908657B2 (ja) | 2010-10-01 | 2019-07-19 | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8741952B2 (ja) |
EP (1) | EP2621891B1 (ja) |
JP (7) | JP2014500234A (ja) |
KR (3) | KR101477154B1 (ja) |
CN (3) | CN103588653B (ja) |
AU (1) | AU2011307952B2 (ja) |
BR (3) | BR112013008664B1 (ja) |
CA (3) | CA2860748C (ja) |
CY (1) | CY1122772T1 (ja) |
DK (1) | DK2621891T3 (ja) |
ES (1) | ES2769581T3 (ja) |
MY (1) | MY160607A (ja) |
PL (1) | PL2621891T3 (ja) |
PT (1) | PT2621891T (ja) |
RU (1) | RU2576665C2 (ja) |
SG (1) | SG188637A1 (ja) |
WO (1) | WO2012041013A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104672097B (zh) * | 2013-12-03 | 2016-06-29 | 山东绿叶制药有限公司 | 化合物对甲基苯甲酸4-(2-二甲胺基-1-环己烯基乙基)苯酯制备方法及应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008543794A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | シャンドン・ルイェ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 5−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4535186A (en) | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
WO1999002522A1 (fr) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (r)-n-(1-ethyl-1h-hexahydroazepine-3-yl)-6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carbooxamide monofumarate monohydrate et son procede de production |
DE60039132D1 (de) * | 1999-04-06 | 2008-07-17 | Sepracor Inc | O-Desmethylvenlafaxin-Succinat |
US20020022662A1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-21 | American Home Products Corporation | Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine |
US7291646B2 (en) | 1999-11-24 | 2007-11-06 | Wyeth | Ethers of O-desmethyl venlafaxine |
MXPA02005174A (es) * | 1999-11-24 | 2002-11-07 | Wyeth Corp | Eteres de o-desmetil venlafaxina. |
US6348494B1 (en) | 2000-11-21 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Ethers of o-desmethyl venlafaxine |
CZ20031298A3 (cs) * | 2000-10-19 | 2003-10-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy krystalické báze venlafaxinu a nových polymorfů hydrochloridu venlafaxinu |
AU2001235970A1 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel crystalline polymorphic forms of venlafaxine hydrochloride and a process for their preparation |
CN101671260A (zh) | 2001-02-12 | 2010-03-17 | 惠氏公司 | 制备o-去甲基-文拉法辛的方法 |
US20040242594A1 (en) * | 2001-11-17 | 2004-12-02 | Dan Peters | Prodrugs of antidepressants and their use for treating depressions |
WO2003050075A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Wyeth | Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof |
AR039165A1 (es) | 2002-03-28 | 2005-02-09 | Synthon Bv | Venlafaxina base |
MXPA04010009A (es) * | 2002-04-11 | 2005-07-01 | Teva Pharma | Polimorfos y pseudopolimorfos de sodio de risedronato novedosos. |
WO2005073200A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
CN100455560C (zh) * | 2004-06-09 | 2009-01-28 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 含长链脂肪酰基取代的文拉法辛前体药物及其制备方法和用途 |
GT200600397A (es) * | 2005-09-07 | 2007-08-28 | Formulas topicas conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales |
-
2011
- 2011-09-28 JP JP2013530528A patent/JP2014500234A/ja active Pending
- 2011-09-28 CN CN201310464696.9A patent/CN103588653B/zh active Active
- 2011-09-28 MY MYPI2013001148A patent/MY160607A/en unknown
- 2011-09-28 RU RU2013119806/04A patent/RU2576665C2/ru active
- 2011-09-28 CA CA2860748A patent/CA2860748C/en active Active
- 2011-09-28 PL PL11827911T patent/PL2621891T3/pl unknown
- 2011-09-28 KR KR1020147007371A patent/KR101477154B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-28 BR BR112013008664-5A patent/BR112013008664B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-28 WO PCT/CN2011/001637 patent/WO2012041013A1/en active Application Filing
- 2011-09-28 DK DK11827911.6T patent/DK2621891T3/da active
- 2011-09-28 PT PT118279116T patent/PT2621891T/pt unknown
- 2011-09-28 CN CN201180036015.8A patent/CN103025705B/zh active Active
- 2011-09-28 ES ES11827911T patent/ES2769581T3/es active Active
- 2011-09-28 BR BR122014004636-7A patent/BR122014004636B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-28 BR BR122014004640-5A patent/BR122014004640B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-28 KR KR1020147007372A patent/KR101477155B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-28 CA CA2812227A patent/CA2812227C/en active Active
- 2011-09-28 SG SG2013021472A patent/SG188637A1/en unknown
- 2011-09-28 KR KR1020137011253A patent/KR101640808B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-28 CN CN201310462622.1A patent/CN103588652B/zh active Active
- 2011-09-28 CA CA2860747A patent/CA2860747C/en active Active
- 2011-09-28 AU AU2011307952A patent/AU2011307952B2/en active Active
- 2011-09-28 EP EP11827911.6A patent/EP2621891B1/en active Active
-
2013
- 2013-03-18 US US13/846,773 patent/US8741952B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-23 US US14/259,964 patent/US9199912B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-07 JP JP2015156966A patent/JP2015205932A/ja active Pending
-
2016
- 2016-06-23 JP JP2016124043A patent/JP2016188233A/ja active Pending
-
2017
- 2017-09-08 JP JP2017172815A patent/JP2017210494A/ja active Pending
- 2017-09-08 JP JP2017172806A patent/JP6434591B2/ja active Active
- 2017-12-14 JP JP2017239299A patent/JP6522094B2/ja active Active
-
2019
- 2019-07-19 JP JP2019133324A patent/JP6908657B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-03 CY CY20201100094T patent/CY1122772T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008543794A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | シャンドン・ルイェ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 5−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリンの再取込みの阻害のための、またはうつ病障害の治療のための化合物、その製造方法ならびにその使用 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
CAMILLE G.WERMUTH, 最新創薬化学 下巻, vol. 改訂第2版, JPN6018031222, 2006, JP, pages 504 - 505, ISSN: 0003857349 * |
仲井由宣=花野学 編, 新製剤学, vol. 第1版第2刷, JPN6016032041, 25 April 1984 (1984-04-25), JP, pages 104 - 217, ISSN: 0003857344 * |
塩路雄作, 固形製剤の製造技術, vol. 普及版第1刷, JPN6016031894, 27 January 2003 (2003-01-27), JP, pages 9 - 14, ISSN: 0003857345 * |
平山令明 編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−, JPN6016031895, 25 July 2008 (2008-07-25), JP, pages 37 - 84, ISSN: 0003857346 * |
橋田充 編著, 経口投与製剤の設計と評価, JPN6016031899, 10 February 1995 (1995-02-10), JP, pages 85 - 167, ISSN: 0003857348 * |
社団法人日本化学会 編, 化学便覧 応用化学編 第6版, JPN6016031898, 30 January 2003 (2003-01-30), JP, pages 178頁, ISSN: 0003857347 * |
社団法人日本化学会, 第5版 実験化学講座1 −基礎編I 実験・情報の基礎−, JPN6018031227, 25 September 2003 (2003-09-25), JP, pages 124 - 188, ISSN: 0003857352 * |
緒方章ほか, 化学実験操作法, vol. 第37版 , JPN6018031223, 15 December 1979 (1979-12-15), JP, pages 516 - 523, ISSN: 0003857350 * |
芹澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6018031225, 20 September 2002 (2002-09-20), JP, pages 3 - 16, ISSN: 0003857351 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2474522A1 (en) | Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof | |
KR20200011943A (ko) | 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 결정 | |
JP6434591B2 (ja) | 4−[2−ジメチルアミノ−1−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェニル4−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 | |
TWI808217B (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物之組合物及其製備方法 | |
JP2015521179A (ja) | アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180802 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180815 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181024 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20190208 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20190208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190208 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190409 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190423 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6522094 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |