MXPA02005174A - Eteres de o-desmetil venlafaxina. - Google Patents
Eteres de o-desmetil venlafaxina.Info
- Publication number
- MXPA02005174A MXPA02005174A MXPA02005174A MXPA02005174A MXPA02005174A MX PA02005174 A MXPA02005174 A MX PA02005174A MX PA02005174 A MXPA02005174 A MX PA02005174A MX PA02005174 A MXPA02005174 A MX PA02005174A MX PA02005174 A MXPA02005174 A MX PA02005174A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- disorder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Esta invencion proporciona eteres O-alfa-aciloxialquilicos del metabolito de venlafaxina 4- [2-(dimetilamino-l-(l-hidroxiciclohexil)etill-fenol representados por la formula (I); en donde la configuracion en el centro estereogenico (*) puede ser R, S o RS (el racemato); R1, se selecciona de alquilo de C1-C6, alcoxi de Cl-C6, cicloalquilo de C3-C6 o la porcion: (a); R2 se selecciona de H o alquilo de C1-C6; o R1 y R2 pueden ser concatenados de forma tal que (i), formen una porcion que tenga la formula (b); R3 se selecciona de H o alquilo de C1-C6; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, tioalcoxi de C1-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halogeno, -NH2, -NO2 o mono o dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 6 atomos de carbono, o sales o hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, formas R, S o. RS de los mismos; asi como composiciones farmaceuticas y metodos para tratar trastornos del sistema nervioso central.
Description
ÉTERES DE O-DESMETI VENIAFAXINA
Esta invención se refiere a éteres de O-desmetil venlafaxina, más particularmente a éteres O-a-aciloxi-alquílicos de 4- [2- (dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) -etil] -fenol, a procedimientos para prepararlos, así como a composiciones farmacéuticas y usos de los mismos .
Antecedentes de la invención
Varias patentes y referencias de literatura describen las actividades biológicas de venlafaxina, y sus sales y análogos. Tabletas de clorhidrato de venlafaxina se comercializan por yeth-Ayerst Laboratories como EFFEXOR. La configuración absoluta del enantiómetro (+) de venlafaxina se estableció como S por un análisis de rayos X de un solo cristal de la sal bromhidrato y la técnica de dispersión anómala (Yardley y otros, J. Med. Chem., 1990, 33, 2899) . (R/S) -1- [2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] -ciciohexanol y sus metabolitos 1- [2- (dimetilamino) -1- (4-hidroxifenil) etil] ciciohexanol y 1- [1- (4-metoxifenil) -2-( etilamino) etil] ciciohexanol se describen y reclaman en la REF. : 138845 patente de E.U.A. No. 4,535,186 (Husbands y otros). La patente de E.U.A. No. 5,530,013 (Husbands y otros) reclama el uso de venlafaxina en la inducción de la mejora de cognición. La patente de E.U.A. No. 5,506,270 (Upton y otros) reclama el uso de venlafaxina en métodos de tratamiento de amenorrea hipotalámica en mujeres no deprimidas. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,788,986 (Dodman) y 5,554,383 (Dodman) enseña y reclama el uso de inhibidores de recaptación de serotonina para modificar el comportamiento de perros.
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona éteres 0-a-aciloxialquílicos del metabolito de venlafaxina 4- [2-(dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol ("O-desmetil venlafaxina" u "ODV") que tienen la fórmula estructural I
en donde la configuración en el centro estereogénico (*" puede ser R, S o RS (el racemato) ; Ri se selecciona de alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 o la porción:
R2 se selecciona de H o alquilo de Ci-Cß; o Ri y R2 pueden ser concatenados de forma tal que,
a la fórmula (b)
R3 se selecciona de H o alquilo de C?-C6; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C-C6, alcoxi de C?-C6, tioalcoxi de C?-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -N02 o -N(CH3)2/ o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas modalidades preferidas de la presente invención, Ri es t-butilo, metoxi o isobenzofuranona. En otras modalidades preferidas de la invención, R2 es alquilo de C1-C3, y en modalidades aún más preferidas de la invención, R2 es metilo. Ejemplos específicos de compuestos de la fórmula I incluyen: pivalato de {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclo- exil) etil] fenoxi}metilo; propionato de 1- {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxi-ciclohexil) etil] fenoxi}etilo y 3- {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) -etil] fenoxi}-2-benzofuran-l (3H) -ona. Particularmente, esta invención proporciona compuestos y/o composiciones tanto del R-éter O-a-aciloxialquílico de la fórmula I como del S-éter 0-a-aciloxialquílico de la fórmula I, ambos estando sustancialmente libres uno de otro. Además, la invención proporciona el RS-éter O-a-aciloxialquílico de 4- [2- (dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol de la fórmula I. Sustancialmente libre, según se usa en la presente, significa que el compuesto o composición está constituido en una proporción significativamente más grande por el isómero deseado que por el antípoda óptico. En una modalidad preferida de la invención, "sustancialmente libre"' significa que el compuesto o composición está constituido de por lo menos aproximadamente 90% del isómero deseado y aproximadamente 10% menos por el antípoda óptico. En modalidades aún más preferidas de la presente invención, el compuesto o composición está constituido de por lo menos aproximadamente 95% del isómero deseado y aproximadamente 5% o menos por el antípoda óptico. En modalidades de la presente invención que se prefieren aún más, el compuesto o composición está constituido de por lo menos aproximadamente 99% del isómero deseado y aproximadamente 5% o menos por el antípoda óptico. De preferencia, el enantiómero caracterizado o separado exhibirá propiedades físicas de un compuesto completamente caracterizado, es decir, un punto de fusión uniforme y una rotación uniforme de luz de plano plarizado en un polarímetro. En forma muy preferible, los enantiómeros serán recristalizados a pureza analítica. Alquilo de Ci-Cß, según se usa en la presente, tal como en la definición de Ri, incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada dentro de la escala especificada de átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo o t-butilo. Halógeno, según se usa en la presente, se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor. Sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como, pero no limitados a, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, músico, mítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares, Los compuestos de la invención se preparan fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como los descritos por Bodor y otros, J. Org. Chem. (48) 5280-5284 (1983) . Cuando sea necesario, cualquier grupo sustituyente reactivo o átomo puede protegerse antes de cualquier reacción y desprotegerse posteriormente. En consecuencia, esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) como el definido en la presente, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende uno de los siguientes: (i) hacer reaccionar R-, S- o (R/S) -4- [2- (dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol de la fórmula:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula (V)
R?-CO-CHR2-X (V)
en donde Rx y R2 son como se definió arriba, sujeto a la condición de que un grupo sustituyente reactivo, por ejemplo, un sustituyente -OH o -NH2 en el grupo Ri y R2 concatenado pueda ser protegido por un grupo protector que se remueva subsecuentemente y X sea un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o de preferencia yodo; o (ii) someter un compuesto que tenga la fórmula (IV) en donde; la configuración en el centro estereogénico (*) puede ser R, S o RS (el racemato) y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C?~C6, alcoxi de Ci-Cß tioalcoxi de C?-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -N02 o -N(CH3)2 sujeto a la condición de que al menos uno de R y R& sea -N02, o una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, a reducción para dar un compuesto que tenga la fórmula (IV) , en donde R y R5 son como se definió arriba, sujeto a la condición de que por lo menos uno de R y R5 sea -NH2, o una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable de tal compuesto;
(iii) separar un compuesto que tenga la fórmula
(I), en donde Ri y R2 son como se definió bajo la fórmula (I) en forma de una mezcla enantiomérica para aislar así una forma enantiomérica particular;
(iv) convertir un compuesto que tenga la fórmula (I), en donde Ri y R2 son como se definió bajo la fórmula (I) en una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable del mismo mediante la adición de un ácido. Con respecto al procedimiento (i) anterior, el R-, S- o (R/S) -4- [2- (dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol adecuado se hace reaccionar con el halogenuro de 0-a- aciloxialquilo adecuado (ejemplos: cloruro de pivaloiloximetilo, 3-bromoftálido, pivalato de yodometilo)
(Esquema de reacción la) o a-halogenuro de (aciloxi) bencilo (Esquema de reacción Ib) en un solvente inerte (acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida) en presencia de un carbonato de metal alcalino (carbonato de sodio o potasio) o carbonato de metal de transición (carbonato de plata) de acuerdo con los esquemas de reacción la y Ib.
ODV Esquema de reacción la ODV Esquema de reacción Ib
en donde Ri se selecciona de alquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, o la porción:
R2 se selecciona de H o alquilo de Ci-Cg; o R2 y R3 se concatenan para formar una porción que tenga la fórmula (b) ;
R3 se selecciona de H o alquilo de C?-C6; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-Cß, alcoxi de Ci-Ce, tioalcoxi de C?~C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -N02 o mono o dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene 1 a
6 átomos de carbono.
En algunas modalidades preferidas de la invención puede obtenerse un rendimiento incrementado al hacer reaccionar el R-, S- o (R/S) -4- [2- (dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol adecuado con el yoduro de O-a-aciloxialquilo adecuado en un solvente inerte (acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida) en presencia de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, o carbonato de metal de transición tal como carbonato de plata. Se prefiere más el uso de yoduro de O-a-aciloxialquilo en presencia de carbonato de plata a bajas temperaturas en la escala de aproximadamente 0-5°C. En una modificación menor, los compuestos de la fórmula I en donde Ri y R2
se concatenan para formar , y uno o ambos de R4 y R5 son NH2, pueden obtenerse mediante reducciones catalíticas, tal como con catalizadores de paladio, a partir de análogos correspondientes en donde R4 o R5 sean N02. El 1- [2- (dimetilamino) -1- (4-hidroxifenil) etil] -ciciohexanol racémico puede producirse como se describe en el ejemplo 26 de la patente de E.U.A. No. 4,535,186 (Husbands y otros) , la cual se incorpora en la presente a manera de referencia. Se entenderá que los enantiómeros pueden separarse unos de otros mediante técnicas de resolución estándares conocidas en la técnica. Como alternativa, estos enantiómeros R y S pueden obtenerse mediante la O-desmetilación de los enantiómeros separados de venlafaxina usando ya sea tribromuro de boro o anión de etano tiol. Los éteres O-a-aciloxialquílicos de la fórmula I y sus sales e hidratos farmacéuticamente útiles son adecuados para las actividades biológicas y farmacológicas para las cuales venlafaxina y sus sales se conocen en la técnica. Estos éteres O-a-aciloxialquílicos pueden usarse en el tratamiento o inhibición de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo depresión (incluyendo pero no limitada a trastornos depresivo mayor, trastorno bipolar y distimia) , fibromialgia, ansiedad, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (conocido también como síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con y sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo tricotilomanía) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, rubor vasomotor, adicción a la cocaína y el alcohol, disfunción sexual (incluyendo eyaculación prematura) , trastorno de personalidad marginal, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor (incluyendo pero no limitado a migraña, dolor de espalda crónico, dolor de extremidad fantasma, dolor central, dolor neuropático tal como neuropatía diabética y neuropatía posterapéutica) , síndrome de Raynaud, y otros. Estos compuestos también son útiles en la inducción de la mejora de la cognición y en regímenes para dejar de fumar y otros usos del tabaco. Esta invención incluye también métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de cada una de las enfermedades listadas arriba en un mamífero, preferiblemente en un humano; los métodos comprenden proporcionar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención al mamífero que lo requiera. "Proporcionar" según se usa en la presente con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia cubierto por la invención, significa ya sea administrar directamente el compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forme una cantidad equivalente del compuesto o sustancia en el cuerpo.
Una dosis farmacéuticamente efectiva incluirá aquellas dosis que proporcionen el alivio o prevención que se busque para el mal en cuestión. Los compuestos de esta invención pueden proporcionarse en las dosis y formulaciones farmacéuticas conocidas en la técnica según sea útil para clorhidrato de venlafaxina (tal como aquellas dosis conocidas para los productos de clorhidrato de venlafaxina comercializados por yeth-Ayerst Laboratories con la marca registrada Effexor®) . Se entenderá que la dosis inicial, incrementos de la misma y finalmente su administración diaria se determinarán por un profesional médico considerando las necesidades y condiciones para cada receptor. Por ejemplo, una dosis diaria para un humano adulto puede ser de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 450 mg al día, preferiblemente entre alrededor de 75 y aproximadamente 225 mg al día. Puede administrarse una dosis inicial de 75 mg al día, con incrementos determinados por un profesional médico. Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables . Un método de administración que se prefiere incluye el uso de los presentes compuestos en formulaciones de liberación prolongada del tipo descrito en la solicitud de PCT publicada WO 99/22724 (Sherman y otros) , la cual se incorpora en la presente a manera de referencia. La presente invención se ejemplifica, pero • no se limita por, los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo 1 Pivalato de {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohßxil) etil3fenoxi}metilo
ODV 4- [2- (Dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol (Ig, 3.79 inmoles) , pivalato de clorometilo (0.75 g, 5 mmoles), K2C03 anhidro (0.7 g, 5 inmoles) y Kl (75 mg, 0.5 minóles) se agitaron en acetonitrilo (50 mL) y se llevaron a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se secó (MgS0) y se evaporó para dar el compuesto del título como un componente menor. IR (KBr) 1758 cm"1.
EM ( + ) FAB [M+H] + 378 . 3 cale , para C22H35N04 377 .
Ejemplo 2 Pivalato de {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciciohexil) etil]fenoxi}metilo
ODV
A una solución de ODV (2.0, g, 7.6 mmoles) y carbonato de plata (8.4 g, 30.4 mmoles) en acetonitrilo (60 mL) a 0°c se le añadió una solución de pivalato de yodometilo (preparado como se describió por Bodor y otros, J. Org. Chem.
1983, 48, 5280-5284) (3.4 g, 14.0 mmoles) en acetonitrilo
(100 mL) por goteo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (CELITE,
Celite Corporation, Lompoc, CA) , después se absorbió sobre un silicato de magnesio activado (60-100 mallas) (FLORISIL, U.S. Silica Company), y se purificó mediante cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo : acetonitrilo 9:1) para dar el compuesto del título (0.87 g, 45% con base en 68% de conversión) como un semi-sólido color amarillo: 1H RMN (CD3CN) d 0.78-1.0 (m, 2H) , 1.19 (s, 9H) , 1.15-1.35 (m, 4H) , 1.4-1.7
(m, 4H) , 2.2 (s, 6H) , 2.25 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.94
(dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.22 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.7 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ;
13C-RMN (CD3CN) d 22 . 22, 22 . 44 , 26. 91 , 27 . 10 (t ) , 32 . 83 , 38 . 78
(t), 39.55 (s), 45.71 (q) , 52.58, 61.74, 74.45 (d) , 86.78
(t), 116.54, 131.48 (d) , 136.68, 156.44, 178.05 (s) ; EM (ESI) m/z 378 (M+H) X- caracterizado además como la sal maleato. Anal. (C26H39NO8-0.25H2O) cale: C: 62.69, H: 7.99, N: 2.81.
Encontrado: C: 62.68, H: 7.68, N: 2.65. La torta de Celite se recogió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del solvente produce 0.65 g (33%) de ODV recuperado.
Ejemplo 3 Pivalato de 4- [ (IR) -2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) - etil] fenilo
(R)-ODV A una solución de ODV (3.0 g, 11.4 mmoles) y carbonato de plata (12.6 g, 45.6 mmoles) en acetonitrilo (300 mL) a 0°C se le añadió una solución de pivalato de yodometilo (preparado como se describió por Bodor y otros, J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284) (6.9 g, 28.5 mmoles) en acetonitrilo (40 L) en ocho porciones iguales durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (CELITE, Celite Corporation, Lo poc, CA) , después se absorbió sobre silicato de magnesio activado (60-100 mallas) (FLORISIL, U.S. Silica Company) y se purificó mediante cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo: acetonitrilo 9:1) para dar el compuesto del título (1.15 g, 39% con base en 60% de conversión) como una espuma blanca: 1H RMN (CD3CN) d 0.78-1.0 (m, 2H) , 1.19 (s, 9H) , 1.15-1.35 ( , 4H) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.2 (s, 6H) , 2.25 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 5.7 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 13C-RMN (CD3CN) d 22.22, 22.44, 26.91, 27.10 (t) , 32.83, 38.78 (t) , 39.55 (s), 45.71 (q) , 52.58, 61.74, 74.45 (d) , 86.78 (t) , 116.54, 131.48 (d) , 136.68, 156.44, 178.05 (s) ; [a]20D -5.95° (c 1.00, MeOH); EM (ESI) m/z 378 (M+H)X La torta de Celite se recogió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del solvente produce 1.2 g (40%) de ODV recuperado.
Ejemplo 4 Pivalato de 4-[ (ÍS) -2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciciohexil) - etil] fenilo
(S)-ODV A una solución de ODV (4.0 g, 15.2 mmoles) y carbonato de plata (16.8 g, 60.8 mmoles) en acetonitrilo (400 mL) a 0°C se le añadió una solución de pivalato de yodometilo
(preparado como se describió por Bodor y otros, J. Org. Chem.
1983, 48, 5280-5284) (8.3 g, 34.3 mmoles) en acetonitrilo
(150 mL) durante un periodo de nueve horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (CELITE,
Celite Corporation, Lompoc, CA) , después se absorbió sobre silicato de magnesio activado (60-100 mallas) (FLORISIL, U.S.
Silica Company) y se purificó mediante cromatografía en columna (FLORISIL, acetato de etilo: acetonitrilo 9:1) para dar el compuesto del título (1.58 g, 48% con base en 57% de conversión) como un aceite viscoso transparente: 1H RMN
(CD3CN) d 0.78-1.0 (m, 2H) , 1.19 (s, 9H) , 1.15-1.35 (m, 4H) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.2 (s, 6H) , 2.25 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz,
1H) , 2.94 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H) , 3.22 (t, J = 11.2 Hz,
1H) , 5.7 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.7
Hz, 1H) ; 13C-RMN (CD3CN) d 22.22, 22.44, 26.91, 27.10 (t) ,
32.83, 38.78 (t) , 39.55 (s) , 45.71 (q) , 52.58, 61.74, 74.45 (d), 86.78 (t), 116.54, 131.48 (d) , 136.68, 156.44, 178.05
(s) ; [a]20D +7.23° (c 1.00, MeOH); EM (ESI) m/z 378 (M+H) X La torta de Celite se recogió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del solvente produce 1.7 g (43%) de ODV recuperado.
Ejemplo 5 Sal maleato de pivalato de {4- [2- (dimetilamino) -1-(1- hidroxiciclohexil) etil ] enoxi}metilo
A una solución de pivalato de {4- [2- (dimetilamino) - 1- (1-hidroxiciclohexil) etil] fenoxi} -metilo (0.032 g, 0.085 mmoles) preparada como se describió en el ejemplo 1 en THF
(1.0 mL) a temperatura ambiente, se le añadió una solución de ácido maleico (0.007 g, 0.06 mmoles) en THF (1.0 mL) . La mezcla se calentó y se diluyó con hexano. La solución se enfrió y los cristales resultantes se filtraron dando la sal maleato deseada como un sólido blanco: p.f. 112-113 °C, 1H-RMN
(DMS0-d6) d 0.9-1.6 (m, 10H) , 1,13 (s, 9H) , 2.7 (br.s, 6H) , 2.97 (m, 1H) , 3.55 ( , 2H) , 4.59 (br.s, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 6.02 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.4 (br.s, 1H) ; EM (ESI) m/z 378 (M+H)+; (C26H39N08-0.25H20) Cale: C: 62.69, H: 7.99, N: 2.81. Encontrado: C: 62.68, H: 7.68, N: 2.65. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I] (i : en donde la configuración en el centro estereogénico (*) puede ser R, S o RS (el racemato) ; Ri se selecciona de alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C?~ C6, cicloalquilo de C3-C6 o la porción: R2 se selecciona de H o alquilo de C?-C6," o Ri y 2 pueden ser concatenados de forma tal que , formen una porción que tenga la formula (b) R3 se selecciona de H o alquilo de Ci-Ce; y R y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Cß, tioalcoxi de C?-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -N02 o mono o dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es alguilo de C?-C6 o alcoxi de L-C6.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-Ce- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 se concatenan de forma tal que O R2
- R O formen una porción que tenga la fórmula (b) : y R4 y R5 son hidrógeno.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue es pivalato de {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) etil] fenoxi}metilo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es propionato de l-{4-[2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) etil] fenoxi}etilo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- {4- [2- (dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) etil] fenoxi}-2-benzofuran-1 (3H) -ona o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 9. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central en un mamífero.
- 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de uno o más de los siguientes: depresión; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de déficit de atención, con y sin hiperactividad; ansiedad; esquizofrenia; adicción a la cocaína; adicción al alcohol; trastorno disfórico premenstrual y autismo.
- 11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, rubor vasomotor y síndrome de fatiga crónica.
- 12. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es incontinencia urinaria.
- 13. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es dolor.
- 14. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es .disfunción sexual.
- 15. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para mejorar la cognición en un mamífero.
- 16. Un procedimiento para la preparación .de un compuesto que tiene la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, el procedimiento se caracteriza porque comprende uno de los siguientes: (i) hacer reaccionar R-, S- o (R/S) -4- [2-(dimetilamino-1- (1-hidroxiciclohexil) etil] -fenol de la fórmula: :ID on un compuesto que tiene la fórmula (V) R?-CO-CHR2-X (V) en donde Ri y R2 son como se definió arriba, sujeto a la condición de que un sustituyente -OH o -NH? en el grupo Ri y R2 concatenado pueda ser protegido por un grupo protector que se remueva subsecuentemente y X sea un grupo saliente; o (ii) reducir un compuesto que tenga la fórmula (IV) en donde la configuración en el centro estereogénico (*) puede ser R, S o RS (el racemato) y R y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, tioalcoxi de C?-C6, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, halógeno, -NH2, -N02 o -N(CH3)2 sujeto a la condición de que al menos uno de R4 y Rs sea -N02, o una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para dar un compuesto que tenga la fórmula (IV), en donde R4 y R= son como se definió arriba, con la condición de que por lo menos uno de R y R5 sea -NH2, o una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable de tal compuesto; o (iii) separar un compuesto que tenga la fórmula (I), en donde Ri y R2 son como se definió bajo la fórmula (I) en forma de una mezcla enantiomérica para aislar así una forma enantiomérica particular; o (iv) convertir un compuesto que tenga la fórmula (I) , en donde R y R2 son como se definió bajo la fórmula (I) en una sal o sal hidratada farmacéuticamente aceptable del mismo mediante la adición de un ácido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44826899A | 1999-11-24 | 1999-11-24 | |
| PCT/US2000/031895 WO2001038293A1 (en) | 1999-11-24 | 2000-11-21 | Ethers of o-desmethyl venlafaxine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02005174A true MXPA02005174A (es) | 2002-11-07 |
Family
ID=23779642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02005174A MXPA02005174A (es) | 1999-11-24 | 2000-11-21 | Eteres de o-desmetil venlafaxina. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1232141B1 (es) |
| JP (1) | JP2003514889A (es) |
| KR (1) | KR100843991B1 (es) |
| CN (2) | CN1198793C (es) |
| AR (1) | AR024498A1 (es) |
| AT (1) | ATE278659T1 (es) |
| AU (1) | AU767835B2 (es) |
| BR (1) | BR0015795A (es) |
| CA (1) | CA2391288A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20021816A3 (es) |
| DE (1) | DE60014693T2 (es) |
| DK (1) | DK1232141T3 (es) |
| ES (1) | ES2228636T3 (es) |
| HK (1) | HK1045835A1 (es) |
| HU (1) | HUP0203594A2 (es) |
| IL (2) | IL149531A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02005174A (es) |
| NO (1) | NO20022446D0 (es) |
| NZ (1) | NZ519130A (es) |
| PL (1) | PL202846B1 (es) |
| PT (1) | PT1232141E (es) |
| SI (1) | SI1232141T1 (es) |
| TW (1) | TWI268919B (es) |
| WO (1) | WO2001038293A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200204986B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| JP2014500234A (ja) * | 2010-10-01 | 2014-01-09 | シャンドン リュイェ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 |
| CN103319373B (zh) * | 2012-03-23 | 2017-09-19 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体 |
-
2000
- 2000-11-21 MX MXPA02005174A patent/MXPA02005174A/es active IP Right Grant
- 2000-11-21 JP JP2001539850A patent/JP2003514889A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-21 ES ES00980588T patent/ES2228636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 CN CNB008161496A patent/CN1198793C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 NZ NZ519130A patent/NZ519130A/en unknown
- 2000-11-21 IL IL14953100A patent/IL149531A0/xx unknown
- 2000-11-21 CA CA002391288A patent/CA2391288A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 CZ CZ20021816A patent/CZ20021816A3/cs unknown
- 2000-11-21 SI SI200030509T patent/SI1232141T1/xx unknown
- 2000-11-21 WO PCT/US2000/031895 patent/WO2001038293A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-21 CN CNA2004100882450A patent/CN1636559A/zh active Pending
- 2000-11-21 EP EP00980588A patent/EP1232141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 BR BR0015795-3A patent/BR0015795A/pt active Pending
- 2000-11-21 PT PT00980588T patent/PT1232141E/pt unknown
- 2000-11-21 PL PL355171A patent/PL202846B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 DE DE60014693T patent/DE60014693T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 AU AU17833/01A patent/AU767835B2/en not_active Ceased
- 2000-11-21 AT AT00980588T patent/ATE278659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 HU HU0203594A patent/HUP0203594A2/hu unknown
- 2000-11-21 KR KR1020027006602A patent/KR100843991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 DK DK00980588T patent/DK1232141T3/da active
- 2000-11-22 AR ARP000106165A patent/AR024498A1/es unknown
- 2000-11-23 TW TW089124917A patent/TWI268919B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-08 IL IL149531A patent/IL149531A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 NO NO20022446A patent/NO20022446D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-20 ZA ZA200204986A patent/ZA200204986B/en unknown
- 2002-10-09 HK HK02107379A patent/HK1045835A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1783301A (en) | 2001-06-04 |
| EP1232141A1 (en) | 2002-08-21 |
| HK1045835A1 (en) | 2002-12-13 |
| ATE278659T1 (de) | 2004-10-15 |
| PL355171A1 (en) | 2004-04-05 |
| DE60014693T2 (de) | 2005-03-10 |
| KR100843991B1 (ko) | 2008-07-07 |
| DE60014693D1 (en) | 2004-11-11 |
| CZ20021816A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CN1399626A (zh) | 2003-02-26 |
| IL149531A (en) | 2008-12-29 |
| ZA200204986B (en) | 2003-09-27 |
| CN1198793C (zh) | 2005-04-27 |
| IL149531A0 (en) | 2002-11-10 |
| CA2391288A1 (en) | 2001-05-31 |
| AR024498A1 (es) | 2002-10-02 |
| CN1636559A (zh) | 2005-07-13 |
| SI1232141T1 (en) | 2004-12-31 |
| ES2228636T3 (es) | 2005-04-16 |
| PL202846B1 (pl) | 2009-07-31 |
| NZ519130A (en) | 2003-09-26 |
| TWI268919B (en) | 2006-12-21 |
| BR0015795A (pt) | 2002-07-23 |
| AU767835B2 (en) | 2003-11-27 |
| HUP0203594A2 (en) | 2003-02-28 |
| NO20022446L (no) | 2002-05-23 |
| JP2003514889A (ja) | 2003-04-22 |
| PT1232141E (pt) | 2004-12-31 |
| NO20022446D0 (no) | 2002-05-23 |
| DK1232141T3 (da) | 2004-11-29 |
| KR20030058931A (ko) | 2003-07-07 |
| EP1232141B1 (en) | 2004-10-06 |
| WO2001038293A1 (en) | 2001-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7612210B2 (en) | Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols | |
| JP5269349B2 (ja) | ベンゾピラン−２−オール誘導体の製造のための方法 | |
| US20070149813A1 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| JPH09221460A (ja) | 医薬有効物質としての１− フエニル− ２− ジメチルアミノメチル− シクロヘキサン− １− オール− 化合物 | |
| US6348494B1 (en) | Ethers of o-desmethyl venlafaxine | |
| WO1995004028A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| EP2054373B1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| MXPA02005174A (es) | Eteres de o-desmetil venlafaxina. | |
| US7291646B2 (en) | Ethers of O-desmethyl venlafaxine | |
| FR2795724A1 (fr) | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2001019785A1 (en) | Process and intermediates for making 4-cyanosubstituted cyclohexanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |