JP2003514889A - Ｏ−デスメチルベンラファキシンのエーテル - Google Patents

Ｏ−デスメチルベンラファキシンのエーテル

Info

Publication number
JP2003514889A
JP2003514889A JP2001539850A JP2001539850A JP2003514889A JP 2003514889 A JP2003514889 A JP 2003514889A JP 2001539850 A JP2001539850 A JP 2001539850A JP 2001539850 A JP2001539850 A JP 2001539850A JP 2003514889 A JP2003514889 A JP 2003514889A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
alkyl
hydrate
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001539850A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョン・パトリック・ヤードリー
マギッド・アブデル−メギッド・アボウ−ガルビア
ジョン・ウィリアム・ウールリッチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2003514889A publication Critical patent/JP2003514889A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)［式中、不斉中心(＊)における立体配置は、Ｒ、ＳまたはＲＳ(ラセミ体)でありうる；Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、または部分(ａ)から選択される；Ｒ２はＨまたはＣ １-Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は(ｉ)が式(ｂ)で示される部分を形成するように連結されていてもよい；Ｒ３はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択される；Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、またはモノもしくはジアルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)から選択される］で示されるベンラファキシン代謝産物４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェノールのＯ-α-アシルオキシアルキルまたはその医薬上許容される塩もしくは水和物、そのＲ、ＳまたはＲＳ体；ならびに医薬組成物および中枢神経系障害を治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、Ｏ-デスメチルベンラファキシンのエーテル、さらに詳しくは４-[
２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェノールの
Ｏ-α-アシルオキシアルキルエーテル、それらを製造する方法ならびにその医薬
組成物および使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 様々な特許および参考文献がベンラファキシンならびにその塩および類似体の
生物学的活性について記載している。塩酸ベンラファキシンの錠剤は、ワイス-
アレスト・ラボラトリーズ(Wyeth-Ayerst Laboratories)からエフェキソール(EF
FEXOR)として市販されている。
【０００３】 ベンラファキシンの(＋)鏡像異性体の絶対配置は、臭化水素塩の単結晶Ｘ線分
析および異常分散法により、Ｓとして確立された(ヤードリー(Yardley)ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1990年,33,2899)
。
【０００４】 (Ｒ/Ｓ)-１-[２-(ジメチルアミノ)-１-(４-メトキシフェニル)エチル]シクロ
ヘキサノールおよびその代謝産物１-[２-(ジメチルアミノ)-１-(４-ヒドロキシ
フェニル)エチル]シクロヘキサノールおよび１-[１-(４-メトキシフェニル)-２-
(メチルアミノ)エチル]シクロヘキサノールは、米国特許第4,535,186号(ハズバ
ンズ(Husbands)ら)に開示され、クレームされている。米国特許第5,530,013号(
ハズバンズ(Husbands)ら)は、認知増強の誘発におけるベンラファキシンの使用
をクレームしている。米国特許第5,506,270号(アプトン(Upton)ら)は、非うつ状
態の女性の視床下部性無月経を治療する方法におけるベンラファキシンの使用を
クレームしている。
【０００５】 米国特許第5,788,986号(ドッドマン(Dodman))および第5,554,383号(ドッドマ
ン(Dodman))は、イヌの行動を調節するのにセロトニン再取込み阻害薬の使用を
教示しクレームしている。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、構造式(Ｉ)：
【０００７】
【化９】
【０００８】 ［式中、 不斉中心(＊)における立体配置は、Ｒ、ＳまたはＲＳ(ラセミ体)； Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキ
ル、または部分：
【０００９】
【化１０】
【００１０】 から選択される； Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、 Ｒ１およびＲ２は、
【００１１】
【化１１】
【００１２】 が式(ｂ)：
【００１３】
【化１２】
【００１４】 で示される部分を形成するように連結されていてもよい； Ｒ３はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアル
キル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ
３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２または-Ｎ(ＣＨ３)２から選択され
る］ で示される、ベンラファキシン代謝産物４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒド
ロキシシクロヘキシル)エチル]フェノール(「Ｏ-デスメチルベンラファキシン」
または「ＯＤＶ」)の医薬上活性なＯ-α-アシルオキシアルキルエーテルまたは
その医薬上許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００１５】 本発明のいくつかの好ましい具体例では、Ｒ１はｔ-ブチル、メトキシまたは
イソベンゾフラノンである。
【００１６】 本発明の他の好ましい具体例では、Ｒ２はＣ１-Ｃ３アルキルであり、本発明
のさらにより好ましい具体例では、Ｒ２はメチルである。
【００１７】 式(Ｉ)で示される化合物の具体例としては、 ピバル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチ
ル]フェノキシ}メチル； プロピオン酸１-{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシ
ル)エチル]フェノキシ}エチル；および ３-{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フ
ェノキシ}-２-ベンゾフラン-１(３Ｈ)-オン が挙げられる。
【００１８】 特に、本発明は式(Ｉ)で示されるＯ-α-アシルオキシアルキルＲ-エーテルお
よび式(Ｉ)で示されるＯ-α-アシルオキシアルキルＳ-エーテルの両方の化合物
および/または組成物を提供する。なお、両方は他方を実質的に含有しない。加
えて、本発明は式(Ｉ)で示される４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシ
シクロヘキシル)エチル]フェノールのＯ-α-アシルオキシアルキルＲＳ-エーテ
ルを提供する。
【００１９】 ここで用いる「実質的に含有しない」とは、前記化合物または組成物が光学的
対掌体より有意に多くの割合の所望異性体から構成されていることを意味する。
本発明の好ましい具体例では、「実質的に含有しない」とは、前記化合物または
組成物が少なくとも約９０％の所望異性体と少なくとも１０％またはそれ以下の
光学的対掌体とから構成されていることを意味する。本発明のさらにより好まし
い具体例では、前記化合物または組成物は少なくとも約９５％の所望異性体と少
なくとも５％またはそれ以下の光学的対掌体とから構成されている。本発明のさ
らなる具体例では、前記化合物または組成物は少なくとも約９９％の所望異性体
と少なくとも１％またはそれ以下の光学的対掌体とから構成されている。好まし
くは、特性決定または分離された鏡像異性体は、十分に特性決定された化合物の
物性、すなわち均一な融点および偏光計における面偏光の均一な回転を示す。最
も好ましくは、鏡像異性体は分析的な純度にまで再結晶される。
【００２０】 ここで用いるＣ１-Ｃ６アルキルは、例えば、Ｒ１の定義におけるように、特
定の範囲内の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖のアルキル基、例えば、メチル
、エチル、プロピル、ｎ-ブチルまたはｔ-ブチルが挙げられる。
【００２１】 ここで用いるハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
【００２２】 医薬上許容される塩は、無機酸および有機酸(例えば、酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル
酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イソエチオン酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、
パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸など
が挙げられるが、これらに限定されない)を含む医薬上許容される酸から調製さ
れる塩を意味する。
【００２３】 本発明の化合物は、当該分野で公知の方法、例えば、ボドール(Bodor)ら、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)(48)5280-5284(1
983年)により記載されているように、容易に製造される。必要なら、反応性の置
換基または原子は反応前に保護し、後で脱保護すればよい。
【００２４】 従って、本発明は、ここで定義するように、式(Ｉ)で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩もしくは水和物を製造する方法を提供する。かかる方法は
、下記のうちの１つからなる： (ｉ)式：
【００２５】
【化１３】
【００２６】 で示されるＲ-、Ｓ-または(Ｒ/Ｓ)-４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキ
シシクロヘキシル)エチル]フェノールまたはその塩を、式(Ｖ)： Ｒ１-ＣＯ-ＣＨＲ２-Ｘ (Ｖ) ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義；ただし、連結されたＲ１およびＲ２基
上の反応性の置換基、例えば、-ＯＨまたは-ＮＨ２置換基は後に除去される保護
基で保護しうる；Ｘは脱離基、例えば、塩素、臭素、または、好ましくはヨウ素
などのハロゲン原子］ で示される化合物と反応させる；または (ii)式(IV)：
【００２７】
【化１４】
【００２８】 ［式中、 不斉中心(＊)における立体配置は、Ｒ、ＳまたはＲＳ(ラセミ体)；Ｒ４および
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６
チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２、-Ｎ
Ｏ２または-Ｎ(ＣＨ３)２から選択される；ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくと
も一方は-ＮＯ２］ で示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩もしくは塩水和物を
還元して、式(IV)［式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義；ただし、Ｒ４および
Ｒ５の少なくとも一方は-ＮＨ２］で示される化合物またはかかる化合物の医薬
上許容される塩もしくは塩水和物を得る；または (iii)鏡像異性体の混合物の形態である式(Ｉ)［式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ
)と同意義］で示される化合物を特定の鏡像異性体形を単離するように分離する
；または (iv)式(Ｉ)［式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)と同意義］で示される化合物を、
酸の付加により、その医薬上許容される塩または塩水和物に変換する。
【００２９】 上記の方法(ｉ)に関して、適当なＲ-、Ｓ-または(Ｒ/Ｓ)-４-[２-(ジメチルア
ミノ)-１-(１-ヒドロキシ-シクロヘキシル)エチル]フェノールを、スキームＩａ
およびＩｂに従って、アルカリ金属炭酸塩(炭酸ナトリウムもしくはカリウム)ま
たは遷移金属炭酸塩(炭酸銀)の存在下、不活性溶媒(アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド)中で、適当なハロゲン化Ｏ-α-アシルオキ
シアルキル(例：塩化ピバロイルオキシメチル、３-ブロモフタリド、ピバル酸ヨ
ードメチル)(スキームＩａ)またはα-ハロゲン化(アシルオキシ)ベンジル(スキ
ームＩｂ)と反応させる。
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ３-Ｃ６シクロ
アルキル、または部分：
【００３３】
【化１７】
【００３４】 から選択される； Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択される； または、Ｒ２およびＲ３は連結されて式(ｂ)で示される部分を形成する； Ｒ３はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアル
キル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ
３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、またはモノもしくはジアルキル
アミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)から選択される］
【００３５】 本発明のいくつかの好ましい具体例では、適当なＲ-、Ｓ-または(Ｒ/Ｓ)-４-[
２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェノールを
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または炭酸銀などの遷移金属炭酸塩の
存在下、不活性溶媒(アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド)中で、適当なＯ-α-アシルオキシアルキルヨージドと反応させることによ
り、高い収率が得られる。最も好ましいのは、約０〜５℃の範囲内の低温で、炭
酸銀の存在下、Ｏ-α-アシルオキシアルキルヨージドの使用である。
【００３６】 わずかな一部変更では、式(Ｉ)［式中、Ｒ１およびＲ２は連結されて、
【００３７】
【化１８】
【００３８】 を形成し、Ｒ４およびＲ５の一方または両方はＮＨ２］で示される化合物は、対
応の類似体(ここで、Ｒ４またはＲ５はＮＯ２)から、例えば、パラジウム触媒を
用いて、接触還元により得ることができる。
【００３９】 ラセミ体の１-[２-(ジメチルアミノ)-１-(４-ヒドロキシフェニル)エチル]シ
クロヘキサノールは、米国特許第4,535,186号(ハズバンズ(Husbands)ら)(出典を
示すことにより本明細書の一部をなす)の実施例２６に記載されているように製
造することができる。鏡像異性体は当該分野で公知の標準的な分割法により互い
に分離すればよいことは理解される。
【００４０】 あるいは、これらのＲおよびＳ鏡像異性体は、三臭化ホウ素またはエタンチオ
ールアニオンを用いて、ベンラファキシンの分離された鏡像異性体のＯ-脱メチ
ル化により得ればよい。
【００４１】 式(Ｉ)で示されるＯ-α-アシルオキシアルキルエーテルならびにそれらの医薬
上有用な塩および水和物は、ベンラファキシンおよびその塩が当該分野で公知で
ある生物学的および薬理学的な活性に有用である。これらのＯ-α-アシルオキシ
アルキルエーテルは、中枢神経系障害、例えば、うつ病(大うつ病性障害、双極
性障害および気分変調症を含むが、これらに限定されない)、線維筋痛症、不安
、パニック障害、広所恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害(
月経前症候群としても知られている)、注意欠陥障害(多動性および非多動性)、
強迫性障害(抜毛症を含む)、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調
症、肥満、神経性無食欲症、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血
管運動神経性紅潮、コカイン中毒およびアルコール中毒、性的機能不全(早漏を
含む)、境界性人格障害、慢性疲労症候群、尿失禁、疼痛(片頭痛、慢性腰痛、四
肢幻痛、中枢性疼痛、神経因性疼痛(例えば、糖尿病性神経障害および帯状疱疹
後神経痛)を含むが、これらに限定されない)、レイノー症候群などを治療または
阻害するのに有用である。また、これらの化合物は、認知増強の誘発や、喫煙ま
たは他のタバコの使用の停止のための治療計画に有用である。
【００４２】 また、本発明は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)における上記疾患の各々を治療
、予防、阻害または緩和する方法を包含する。かかる方法は、医薬上有効量の本
発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に与えることからなる。
【００４３】 本発明により包含される化合物または物質を与えることに関して、ここで用い
られる「与える」は、かかる化合物または物質を直接投与するか、体内で同等量
の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与する
ことを意味する。
【００４４】 医薬上有効量としては、問題の疾患について求められる緩和または予防を与え
るような投与量が挙げられる。本発明の化合物は、塩酸ベンラファキシンに有用
であるとして当該分野で公知の用量および医薬製剤(例えば、ワイス-アレスト・
ラボラトリーズ(Wyeth-Ayerst Laboratories)からエフェキソール(Effexor；登
録商標)として市販されている塩酸ベンラファキシンの製品について知られてい
る投与量)で与えればよい。初期量をそれから増加させること、および、最終的
な毎日の投与は各受容者の必要性および状態を考慮して医師が決定することは理
解される。例えば、成人の一日量は約７５ｍｇ/日〜約４５０ｍｇ/日、好ましく
は約７５ｍｇ/日〜約２２５ｍｇ/日でありうる。７５ｍｇ/日の初期量を投与す
ればよく、これは医師の決定により増加される。
【００４５】 また、本発明は、医薬上有効量の本発明の化合物と１種またはそれ以上の医薬
上許容される担体または補形剤とを含有する医薬組成物を包含する。好ましい投
与方法としては、公開されたＰＣＴ出願第WO99/22724号(シャーマン(Sherman)ら
)(出典を示すことにより本明細書の一部をなす)に記載されたタイプの徐放性製
剤における本発明の化合物の使用が挙げられる。
【００４６】 （実施例） 以下の具体的な実施例により、本発明を例示するが、それらに限定されない。
【００４７】 実施例１ ピバル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチ
ル]フェノキシ}メチル
【００４８】
【化１９】
【００４９】 ４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フェノ
ール(１ｇ、３.７９ミリモル)、ピバル酸クロロメチル(０.７５ｇ、５ミリモル)
、無水Ｋ２ＣＯ３(０.７ｇ、５ミリモル)およびＫＩ(７５ｍｇ、０.５ミリモル)
をアセトニトリル(５０ｍＬ)中で攪拌し、一晩還流した。溶媒をエバポレートし
、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチルを(ＭｇＳＯ４で)乾燥させ、
エバポレートして、表題化合物を少量の成分として得た。 ＩＲ(ＫＢｒ)１７５８ｃｍ−１；ＭＳ(＋)ＦＡＢ[Ｍ＋Ｈ]＋３７８.３；計算
値(Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ４として)：３７７。
【００５０】 実施例２ ピバル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチ
ル]フェノキシ}メチル
【００５１】
【化２０】
【００５２】 ０℃で、アセトニトリル(６０ｍＬ)中におけるＯＤＶ(２.０ｇ、７.６ミリモ
ル)および炭酸銀(８.４ｇ、３０.４ミリモル)の溶液に、アセトニトリル(１００
ｍＬ)中におけるピバル酸ヨードメチル(ボドール(Bodor)ら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),1983年,48,5280-5284により記
載されたように調製)(３.４ｇ、１４.０ミリモル)の溶液を４時間かけて滴下し
た。反応混合物を珪藻土(セライト(CELITE)、セライト・コーポレーション(Celi
te Corporation)、カリフォルニア州ロンポック)で濾過した後、活性化ケイ酸マ
グネシウム(６０〜１００メッシュ)(フロリジル(FLORISIL)、ユナイテッド・ス
テイツ・シリカ・カンパニー(U.S. Silica Company))に吸着させ、カラムクロマ
トグラフィー(フロリジル(FLORISIL)、酢酸エチル：アセトニトリル＝９：１)で
精製して、表題化合物(０.８７ｇ、４５％、変換率６８％に基づく)を黄色味を
帯びた半固形物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ０.７８-１.０(ｍ,２Ｈ)，１.１９(ｓ,９Ｈ)，１.
１５-１.３５(ｍ,４Ｈ)，１.４-１.７(ｍ,４Ｈ)，２.２(ｓ,６Ｈ)，２.２５(ｄ
ｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)，２.９４(ｄｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)
，３.２２(ｔ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ)，５.７(ｓ,２Ｈ)，６.９５(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈｚ,１Ｈ)，７.１３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ
２２.２２,２２.４４,２６.９１,２７.１０(ｔ),３２.８３,３８.７８(ｔ),３９
.５５(ｓ),４５.７１(ｑ),５２.５８,６１.７４,７４.４５(ｄ),８６.７８(ｔ),
１１６.５４,１３１.４８(ｄ),１３６.６８,１５６.４４,１７８.０５(ｓ)；Ｍ
Ｓ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ３７８(Ｍ＋Ｈ)＋；マレイン酸塩としてさらに特性決定した。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ８-０.２５Ｈ２Ｏ)： 計算値：Ｃ，６２.６９；Ｈ，７.９９；Ｎ，２.８１ 実測値：Ｃ，６２.６８；Ｈ，７.６８；Ｎ，２.６５。 セライトケーキを食塩水に取って、酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレー
ションして、０.６５ｇ(３３％)の回収ＯＤＶを得る。
【００５３】 実施例３ ピバル酸４-[(１Ｒ)-２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル
)エチル]フェニル
【００５４】
【化２１】
【００５５】 ０℃で、アセトニトリル(３００ｍＬ)中におけるＯＤＶ(３.０ｇ、１１.４ミ
リモル)および炭酸銀(１２.６ｇ、４５.６ミリモル)の溶液に、アセトニトリル(
４０ｍＬ)中におけるピバル酸ヨードメチル(ボドール(Bodor)ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),1983年,48,5280-5284によ
り記載されたように調製)(６.９ｇ、２８.５ミリモル)の溶液を８等分して１６
時間かけて加えた。反応混合物を珪藻土(セライト(CELITE)、セライト・コーポ
レーション(Celite Corporation)、カリフォルニア州ロンポック)で濾過した後
、活性化ケイ酸マグネシウム(６０〜１００メッシュ)(フロリジル(FLORISIL)、
ユナイテッド・ステイツ・シリカ・カンパニー(U.S. Silica Company))に吸着さ
せ、カラムクロマトグラフィー(フロリジル(FLORISIL)、酢酸エチル：アセトニ
トリル＝９：１)で精製して、表題化合物(１.１５ｇ、３９％、変換率６０％に
基づく)を白色の泡状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ０.７８-１.０(ｍ,２Ｈ)，１.１９(ｓ,９Ｈ)，１.
１５-１.３５(ｍ,４Ｈ)，１.４-１.７(ｍ,４Ｈ)，２.２(ｓ,６Ｈ)，２.２５(ｄ
ｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)，２.９４(ｄｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)
，３.２２(ｔ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ)，５.７(ｓ,２Ｈ)，６.９５(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈｚ,１Ｈ)，７.１３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ
２２.２２,２２.４４,２６.９１,２７.１０(ｔ),３２.８３,３８.７８(ｔ),３９
.５５(ｓ),４５.７１(ｑ),５２.５８,６１.７４,７４.４５(ｄ),８６.７８(ｔ),
１１６.５４,１３１.４８(ｄ),１３６.６８,１５６.４４,１７８.０５(ｓ)；[α
]２０ Ｄ−５.９５°(ｃ １.００，ＭｅＯＨ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ３７８(Ｍ＋Ｈ
)＋。 セライトケーキを食塩水に取って、酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレー
ションして、１.２ｇ(４０％)の回収ＯＤＶを得る。
【００５６】 実施例４ ピバル酸４-[(１Ｓ)-２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル
)エチル]フェニル
【００５７】
【化２２】
【００５８】 ０℃で、アセトニトリル(４００ｍＬ)中におけるＯＤＶ(４.０ｇ、１５.２ミ
リモル)および炭酸銀(１６.８ｇ、６０.８ミリモル)の溶液に、アセトニトリル(
１５０ｍＬ)中におけるピバル酸ヨードメチル(ボドール(Bodor)ら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),1983年,48,5280-5284に
より記載されたように調製)(８.３ｇ、３４.３ミリモル)の溶液を９時間かけて
加えた。反応混合物を珪藻土(セライト(CELITE)、セライト・コーポレーション(
Celite Corporation)、カリフォルニア州ロンポック)で濾過した後、活性化ケイ
酸マグネシウム(６０〜１００メッシュ)(フロリジル(FLORISIL)、ユナイテッド
・ステイツ・シリカ・カンパニー(U.S. Silica Company))に吸着させ、カラムク
ロマトグラフィー(フロリジル(FLORISIL)、酢酸エチル：アセトニトリル＝９：
１)で精製して、表題化合物(１.５８ｇ、４８％、変換率５７％に基づく)を清澄
で粘稠な油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ０.７８-１.０(ｍ,２Ｈ)，１.１９(ｓ,９Ｈ)，１.
１５-１.３５(ｍ,４Ｈ)，１.４-１.７(ｍ,４Ｈ)，２.２(ｓ,６Ｈ)，２.２５(ｄ
ｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)，２.９４(ｄｄ,Ｊ＝１１.２,４.５Ｈｚ,１Ｈ)
，３.２２(ｔ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,１Ｈ)，５.７(ｓ,２Ｈ)，６.９５(ｄ,Ｊ＝８.７
Ｈｚ,１Ｈ)，７.１３(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ)δ
２２.２２,２２.４４,２６.９１,２７.１０(ｔ),３２.８３,３８.７８(ｔ),３９
.５５(ｓ),４５.７１(ｑ),５２.５８,６１.７４,７４.４５(ｄ),８６.７８(ｔ),
１１６.５４,１３１.４８(ｄ),１３６.６８,１５６.４４,１７８.０５(ｓ)；[α
]２０ Ｄ＋７.２３°(ｃ １.００，ＭｅＯＨ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ３７８(Ｍ＋Ｈ
)＋。 セライトケーキを食塩水に取って、酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレー
ションして、１.７ｇ(４３％)の回収ＯＤＶを得る。
【００５９】 実施例５ ピバル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチ
ル]フェノキシ}メチル・マレイン酸塩
【００６０】
【化２３】
【００６１】 室温で、ＴＨＦ(１.０ｍＬ)中における実施例１に記載したように調製したピ
バル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]フ
ェノキシ}メチル(０.０３２ｇ、０.０８５ミリモル)の溶液に、ＴＨＦ(１.０ｍ
Ｌ)中におけるマレイン酸(０.００７ｇ、０.０６ミリモル)の溶液を加えた。こ
の混合物を加温し、ヘキサンで希釈した。この溶液を冷却し、得られた結晶を濾
別して、所望のマレイン酸塩を白色の固形物として得た。融点１１２〜１１３℃
。 １Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ０.９-１.６(ｍ,１０Ｈ)，１.１３(ｓ,９Ｈ)，
２.７(ｂｒ.ｓ,６Ｈ)，２.９７(ｍ,１Ｈ)，３.５５(ｍ,２Ｈ)，４.５９(ｂｒ.ｓ
,１Ｈ)，５.７８(ｓ,２Ｈ)，６.０２(ｓ,２Ｈ)，７.０３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１
Ｈ)，７.３３(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)，８.４(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ
/ｚ３７８(Ｍ＋Ｈ)＋。 元素分析の結果(Ｃ２６Ｈ３９ＮＯ８-０.２５Ｈ２Ｏ)： 計算値：Ｃ，６２.６９；Ｈ，７.９９；Ｎ，２.８１ 実測値：Ｃ，６２.６８；Ｈ，７.６８；Ｎ，２.６５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 307/89 Ｃ０７Ｄ 307/89 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マギッド・アブデル−メギッド・アボウ− ガルビア アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン、ホーソーン・ドライブ26番 (72)発明者 ジョン・ウィリアム・ウールリッチ アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州エ クストン、ミスティ・オータム・ドライブ 317番 Ｆターム(参考） 4C037 RA08 4C086 AA01 AA03 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA81 ZC39 4C206 AA01 AA03 DB03 DB53 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA70 ZA81 ZC39 4H006 AA01 AA03 AB21

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、 不斉中心(＊)における立体配置は、Ｒ、ＳまたはＲＳ(ラセミ体)； Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキ
    ル、または部分： 【化２】 から選択される； Ｒ２はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは、 Ｒ１およびＲ２は、 【化３】 が式(ｂ)： 【化４】 で示される部分を形成するように連結されていてもよい； Ｒ３はＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルから選択される； Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアル
    キル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ
    ３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２、-ＮＯ２、またはモノもしくはジアルキル
    アミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣ１-Ｃ６アルキルまたはＣ１-Ｃ６アルコキシである
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がＣ１-Ｃ６アルキルである請求項１または２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１およびＲ２が、 【化５】 が式(ｂ)： 【化６】 ［式中、Ｒ４およびＲ５は水素］ で示される部分を形成するように連結されている請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ピバル酸{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシク
    ロヘキシル)エチル]フェノキシ}メチルである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩もしくは水和物。
  6. 【請求項６】 プロピオン酸１-{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロ
    キシシクロヘキシル)エチル]フェノキシ}エチルである請求項１記載の化合物ま
    たはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
  7. 【請求項７】 ３-{４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキシシクロヘ
    キシル)エチル]フェノキシ}-２-ベンゾフラン-１(３Ｈ)-オンである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物
    またはその医薬上許容される塩もしくは水和物と医薬上許容される担体または補
    形剤とを含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物の中枢神経系の障害を治療する方法であって、それ
    を必要とする哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の式
    (Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を与えるこ
    とからなる方法。
  10. 【請求項１０】 中枢神経系障害が下記のうちの１種またはそれ以上から選
    択される請求項９記載の方法： うつ病；全般性不安障害；パニック障害；心的外傷後ストレス障害；多動性お
    よび非多動性の注意欠陥障害；不安；統合失調症；コカイン中毒；アルコール中
    毒；月経前不快気分障害および自閉症。
  11. 【請求項１１】 中枢神経系障害が神経性無食欲症、神経性過食症、血管運
    動神経性紅潮および慢性疲労症候群である請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 中枢神経系障害が尿失禁である請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 中枢神経系障害が疼痛である請求項９記載の方法。
  14. 【請求項１４】 中枢神経系障害が性的機能不全である請求項９記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物の認知を増強する方法であって、それを必要とす
    る哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示さ
    れる化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を与えることからなる
    方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上
    許容される塩もしくは水和物の製造方法であって、下記のうちの１つからなる方
    法： (ｉ)式： 【化７】 で示されるＲ-、Ｓ-または(Ｒ/Ｓ)-４-[２-(ジメチルアミノ)-１-(１-ヒドロキ
    シシクロヘキシル)エチル]フェノールを、式(Ｖ)： Ｒ１-ＣＯ-ＣＨＲ２-Ｘ (Ｖ) ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義；ただし、連結されたＲ１およびＲ２基
    上の-ＯＨまたは-ＮＨ２置換基は後に除去される保護基で保護しうる；Ｘは脱離
    基］ で示される化合物と反応させる；または (ii)式(IV)： 【化８】 ［式中、不斉中心(＊)における立体配置は、Ｒ、ＳまたはＲＳ(ラセミ体)；Ｒ４ およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１ -Ｃ６チオアルコキシ、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、ハロゲン、-ＮＨ２ 、-ＮＯ２または-Ｎ(ＣＨ３)２から選択される；ただし、Ｒ４およびＲ５の少な
    くとも一方は-ＮＯ２］ で示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩もしくは塩水和物を
    還元して、式(IV)［式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義；ただし、Ｒ４および
    Ｒ５の少なくとも一方は-ＮＨ２］で示される化合物またはかかる化合物の医薬
    上許容される塩もしくは塩水和物を得る；または (iii)鏡像異性体の混合物の形態である式(Ｉ)［式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ
    )と同意義］で示される化合物を特定の鏡像異性体形を単離するように分離する
    ；または (iv)式(Ｉ)［式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)と同意義］で示される化合物を、
    酸の付加により、その医薬上許容される塩もしくは塩水和物に変換する。
JP2001539850A 1999-11-24 2000-11-21 Ｏ−デスメチルベンラファキシンのエーテル Withdrawn JP2003514889A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44826899A 1999-11-24 1999-11-24
US09/448,268 1999-11-24
PCT/US2000/031895 WO2001038293A1 (en) 1999-11-24 2000-11-21 Ethers of o-desmethyl venlafaxine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003514889A true JP2003514889A (ja) 2003-04-22

Family

ID=23779642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001539850A Withdrawn JP2003514889A (ja) 1999-11-24 2000-11-21 Ｏ−デスメチルベンラファキシンのエーテル

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1232141B1 (ja)
JP (1) JP2003514889A (ja)
KR (1) KR100843991B1 (ja)
CN (2) CN1198793C (ja)
AR (1) AR024498A1 (ja)
AT (1) ATE278659T1 (ja)
AU (1) AU767835B2 (ja)
BR (1) BR0015795A (ja)
CA (1) CA2391288A1 (ja)
CZ (1) CZ20021816A3 (ja)
DE (1) DE60014693T2 (ja)
DK (1) DK1232141T3 (ja)
ES (1) ES2228636T3 (ja)
HK (1) HK1045835A1 (ja)
HU (1) HUP0203594A2 (ja)
IL (2) IL149531A0 (ja)
MX (1) MXPA02005174A (ja)
NO (1) NO20022446D0 (ja)
NZ (1) NZ519130A (ja)
PL (1) PL202846B1 (ja)
PT (1) PT1232141E (ja)
SI (1) SI1232141T1 (ja)
TW (1) TWI268919B (ja)
WO (1) WO2001038293A1 (ja)
ZA (1) ZA200204986B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2812227C (en) * 2010-10-01 2015-11-24 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Polymorphs of 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenyl 4-methylbenzoate hydrochloride, methods for preparing the same and use of the same
CN103319373B (zh) * 2012-03-23 2017-09-19 浙江九洲药业股份有限公司 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体

Also Published As

Publication number Publication date
AU767835B2 (en) 2003-11-27
MXPA02005174A (es) 2002-11-07
CN1198793C (zh) 2005-04-27
ZA200204986B (en) 2003-09-27
HK1045835A1 (en) 2002-12-13
DE60014693T2 (de) 2005-03-10
NZ519130A (en) 2003-09-26
TWI268919B (en) 2006-12-21
PL355171A1 (en) 2004-04-05
EP1232141A1 (en) 2002-08-21
PL202846B1 (pl) 2009-07-31
KR20030058931A (ko) 2003-07-07
CN1636559A (zh) 2005-07-13
CN1399626A (zh) 2003-02-26
BR0015795A (pt) 2002-07-23
ATE278659T1 (de) 2004-10-15
IL149531A (en) 2008-12-29
PT1232141E (pt) 2004-12-31
IL149531A0 (en) 2002-11-10
CZ20021816A3 (cs) 2002-08-14
KR100843991B1 (ko) 2008-07-07
AU1783301A (en) 2001-06-04
NO20022446L (no) 2002-05-23
ES2228636T3 (es) 2005-04-16
NO20022446D0 (no) 2002-05-23
CA2391288A1 (en) 2001-05-31
SI1232141T1 (en) 2004-12-31
AR024498A1 (es) 2002-10-02
DE60014693D1 (en) 2004-11-11
DK1232141T3 (da) 2004-11-29
EP1232141B1 (en) 2004-10-06
HUP0203594A2 (en) 2003-02-28
WO2001038293A1 (en) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3987598B2 (ja) 医薬有効物質としての１− フエニル− ２− ジメチルアミノメチル− シクロヘキサン− １− オール− 化合物
TWI343381B (en) Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
EA004770B1 (ru) Новые сложные эфиры, производные (rr, ss)-3-(2-диметиламинометил -1-гидроксициклогексил)фенил 2-гидроксибензоата
JP2009518407A (ja) 置換１−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノールのエナンチオマーを選択的に合成するための方法
RU2007149183A (ru) Высокоселективный двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина и его применение
TW201110962A (en) Carbocyclic GlyT1 receptor antagonists
US6503942B2 (en) Ethers of O-Desmethyl venlafaxine
WO1995004028A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
JP5118963B2 (ja) カルベジロールの製造方法
HU225102B1 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3194965B2 (ja) 芳香環にフェニル置換基を有するテトラリン、および癲癇、卒中、および脳または脊髄外傷の処置におけるその使用
US20040224954A1 (en) Substituted 1H-quinoxalin-2-one compounds and substituted 4-aryl- and 4-heteroarylcyclohexane compounds
JP2003514889A (ja) Ｏ−デスメチルベンラファキシンのエーテル
US7291646B2 (en) Ethers of O-desmethyl venlafaxine
JP2005511567A (ja) 置換１ｈ−キノリン−２−オン化合物
SK6412000A3 (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals
WO2006095187A1 (en) Benzoxazocines and their therapeutic use
WO2017193986A1 (zh) 苯双酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP2003509405A (ja) ４−シアノ置換シクロヘキサン酸の製法および中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071120

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20091021