JP5118963B2 - カルベジロールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される上記１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの新規製造方法に関する。

式（Ｉ）で表される上記化合物は、ＩＮＮ登録名カルベジロールとして知られており、抗高血圧活性、ベータアドレナリン作用遮断活性及び血管拡張活性を有する薬剤として使われている。

カルベジロールの調製については、独国特許第2815926号から知られるており、一方、Ｒ及びＳ鏡像異性体の調製については独国特許第3313027号に記載されている。より詳細には、式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾール

又はそのＲ又はＳ鏡像異性体を式（ＩＩＩ）で表される２−［２’−（メトキシ）−フェノキシ］エチルアミン

と反応させて、カルベジロールを３９〜４２％の収量で生成する。この知られている方法の欠点は、カルベジロールが生成するだけでなく、下記式（ＩＶ）で表されるビス化合物も生成してしまうことである。

カルベジロールのその他の製造方法も、独国特許第２８１５９２６号に記載されている。独国特許第２８１５９２６号の実施例５では、上記式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールを、式（Ｖ）で表される第二級アミンＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンと反応させて

式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールを生成する。

このように生成される式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールは、カラムクロマトグラフィーで分離する必要があった。
欧州特許第０９１８０５５号は、式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールを、プロトン性有機溶媒の存在下、式（Ｖ）で表されるＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンと反応させ、式（ＶＩ）で表されるこのように形成されたベンジルカルベジロールを接触水素化によって脱ベンジル化することを特徴とする、カルベジロールの製造方法について記載している。

カルベジロールの製造方法を提供する。

本発明は、式（Ｉ）で表されるカルベジロールを

鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで調製するか、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として調製する改良されたカルベジロールの製造方法であって、
式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾール

又はそのＲ若しくはＳ鏡像異性体を、式（Ｖ）で表されるＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンと反応させて、

式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールを生成し、

生成したベンジルカルベジロールを接触水素化によって脱ベンジル化して、式（Ｉ）で表されるカルベジロールを鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで生成し、所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させてその医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離する方法であり、
式（ＩＩ）で表される前記２，３−エポキシプロポキシカルバゾールと式（Ｖ）で表される前記Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンとの反応が、反応媒体である水中で実施されることを特徴とする方法を提供する。

本発明の方法においては、式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールが式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールから調製されることが好ましく、

この処理工程も、反応媒体である水中で実施することを特徴とする。

本発明の方法においては、式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールが式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンから調製されることが好ましく、

この処理工程も反応媒体である水中で実施されることを特徴とする。

式（Ｉ）で表されるカルベジロールを鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで調製する、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として製造する本発明の方法は、したがって以下の反応スキームによって表され、

所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させてその医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離し、
その方法は、少なくとも式（ＩＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との反応に関しては、その処理工程が反応媒体である水中で実施されることを特徴とする。より好ましくは、前記反応スキームで表される方法の場合、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールが生成されるまでの、図示の各中間処理工程は反応媒体である水中で行われる。

本発明の方法は、式（Ｉ）で表されるカルベジロールを複数の中間処理工程を経て式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンから調製することができ、その各中間処理工程を、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールの生成を含めてそこに至るまで、反応媒体である水中で行うことができるという利点がある。式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンは知られている化合物であり、米国特許出願第４２７３７１１号の実施例１に記載されているように、１，３−シクロヘキサンジオンとフェニルヒドラジンから水性条件下で調製することができる。中間体（ＶＩＩ）、（ＩＩ）及び（ＶＩ）は各中間体経過段階において分離することができるが、別法として、前記スキームで表した方法をワンポットプロセスで実施することもできる。このように、本発明の方法は環境に優しい（反応に有機溶媒を使わない）という利点があり、従来技術による方法に比べて収量を上げることができ、工業的にも大規模生産に適用できる。

したがって、本発明によって、式（Ｉ）で表されるカルベジロールを鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として製造する方法であって、下記の反応スキームで表され、

所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させてその医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離する方法であり、
式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールの生成に至る各処理工程が反応媒体である水中でワンポットプロセスとして実施されることを特徴とする方法が提供される。

接触水素化による式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールの脱ベンジル化は、ベンジル基の除去に関連してそれ自体知られている方法で実施することができる。好ましくは、触媒としてパラジウム−炭が使われる。好適には、室温で水素ガスを反応混合物にバブリングし、次いで４５〜５０℃まで昇温し、水素ガスのバブリングをさらに８時間続ける。通例、反応体を濾過して触媒を除去し、続いて濾液を濃縮して溶媒を除去する。こうして得られた内容物を冷却し、濾過した後洗浄すると式（Ｉ）で表されるカルベジロールが得られる。

式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールを生成するための式（ＩＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物の反応は、その大体を本明細書で先に説明したように、反応媒体である水中で行い、好ましくはアルカリ金属炭酸塩などの塩基、通例炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行う。反応混合物を好適に加熱し、数時間撹拌した後、得られた内容物を冷却し、濾過し、洗浄すると式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールが得られる。

式（Ｖ）で表されるＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンは、当技術分野で知られている手法、例えばJ. Med. Chem., 8 [1965], 356-367に記載されているような手法で調製することができる。
式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールは、式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールをエピクロロヒドリンと、その大体を本明細書で先に説明したように反応媒体である水中で反応させることによって、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒の存在下で反応させることによって、式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールから調製することができる。好適には、アルカリ金属水酸化物などの塩基、通例水酸化ナトリウムなどの塩基を反応混合物中に存在させる。

式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールは、本発明の方法では、式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンから調製され、通例、ラネーニッケルなどの二重結合の水和に好適であることが知られている触媒を使用し、反応媒体である水中で、好適にはアルカリ金属水酸化物などの塩基、通例水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で調製される。

１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は有機酸の非存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は非プロトン性溶媒の非存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応はエーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる。

１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸メチルの非存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、有機酸の非存在下で行われる。

１つの好ましい実施形態では、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、非プロトン性溶媒の非存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる。

１つの好ましい実施形態では、式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸メチルの非存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＞＝１となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。

１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＞＝１０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＞＝２０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＞＝４０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。

通常、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＝＜１００となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとの重量比が１対＞＝０．５となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとの重量比が１対＞＝１．０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。

１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとの重量比が１対＞＝２．０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
１つの好ましい実施形態では、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとの重量比が１対＞＝４．０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
通常、化合物ＩＩと化合物Ｖの反応は、化合物ＩＩとのモル比が１対＝＜１０となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。

本発明によって、その大体を本明細書で先に記載したような方法によって調製される、鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩としての式（Ｉ）で表されるカルベジロールが提供される。
本発明によって、治療用の、本発明の方法によって調製される式（Ｉ）で表されるカルベジロールが提供される。

本発明の方法によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールは、血管拡張活性及びベータアドレナリン作用遮断活性を有することが分かっている。したがって、本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールは、循環器疾患及び心臓疾患、例えば高血圧及び狭心症の治療及び予防に好適である。

したがって、本発明は、医薬品として許容し得る担体と本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールを治療上有効な量とを含む、高血圧及び／又は狭心症の治療及び予防のための医薬組成物をさらに提供する。
本発明の医薬組成物を調製するために、本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールを、適当な医薬品担体材料、必要な芳香材、矯味矯臭材及び着色材と通常の方法で混合して、例えば、錠剤などに製剤化することができるし、或いはまた適当な佐剤と混合して水又は油に懸濁又は溶解することができる。

本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールは、液体又は固体の形態で経腸で又は非経口的に投与することができる。注射媒体として、安定剤、可溶化剤及び／又は緩衝剤などの注射液に通常使用される添加剤を含有する水を使用することが好ましい。この種の添加剤としては、酒石酸塩及びクエン酸塩の各緩衝剤、エタノール、錯形成剤（エチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩など）並びに粘度調節用高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキシドなど）が挙げられる。固体の担体材料としては、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度に分散したケイ酸、高分子量脂肪酸（ステアリン酸など）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、並びに固体高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。経口投与に好適な組成物には、所望であれば、矯味矯臭材及び／又は甘味材を含有させることができる。

本発明によって、高血圧及び／又は狭心症の治療薬製造用の本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールがさらに提供される。
本発明によって、高血圧及び／又は狭心症を罹患している又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、その対象に対して、本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールを治療上有効な量投与することを含む方法がさらに提供される。

本発明によって提供されるような式（Ｉ）で表されるカルベジロールを実際に投与する場合、例えば、高血圧又は狭心症を治療する場合、当然、その適性用量は患者の状態及び治療対象である具体的な虚弱発現疾患によって決まる。一般に、治療は、低用量（例えば１００ｍｇ）で始め、患者の反応に応じて量を増やしていくべきである。その用量は、平均１日量が１００〜３００ｍｇに達するまで、５〜７日ごとに増やすことができる。安定状態維持のためには、通常１日に１回分の量を２〜４回投与することが必要である。これらの用量レベルは、一般に血管拡張効果の達成、すなわち血圧降下及びベータアドレナリン受容体活性の阻害に適している。
本発明を以下の実施例によってより詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されない。

（ステップ１：４−ヒドロキシカルバゾールの調製）
水（１Ｌ）を入れた反応器に、ラネーニッケル（３５ｇ）を添加し、次いで１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（５０ｇ）と水酸化ナトリウム（１５ｇ）を添加した。内容物を還流温度まで加熱し、約２０時間保持した。触媒を濾別した後、濾液を酸性化して固体を得、濾過し、乾燥して見出しの化合物を得た。必要な場合には、見出しの化合物を１０％水酸化ナトリウム溶液に溶解し、活性炭で処理し、希塩酸で沈殿させてさらに精製し、オフホワイトからグレー色の４−ヒドロキシカルバゾールの結晶を５０％の収量で得た。

（ステップ２：２，３−エポキシプロポキシカルバゾールの調製）
ステップ１で得られた４−ヒドロキシカルバゾール（６０ｇ）を、水（９０ｍｌ）を入れた反応器に充填した。次いで、エピクロロヒドリン（６４．２ｇ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（６．３ｇ）を撹拌しながら反応器に充填した。５０％水酸化ナトリウム溶液（７８ｇ）を、約３０℃の反応体に２〜３時間掛けてゆっくり添加した。反応が完了した後、酢酸エチル（３１５ｍｌ）と飲料水（３１５ｍｌ）を反応体に充填した。下部の水性層を分離し廃棄した。酢酸エチル層を飲料水で洗浄して中性のｐＨとし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下、５５℃を下回る温度で蒸留して約１００ｍｌとした。反応体を０〜５℃まで冷却し、濾過し、５０〜６０℃で乾燥して見出しの化合物（５０ｇ）（６４％）を得た。

（ステップ３：Ｎ−ベンジルカルベジロールの調製）
室温で、ステップ２で得られたエポキシカルバゾール（１００ｇ）を撹拌しながら水（５００ｍｌ）に充填し、次いで炭酸カリウム（１１２ｇ）とＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミン（１４０ｇ）を充填した。内容物を８０〜９０℃まで加熱し、８５〜９０℃の温度で３時間撹拌した。反応体を３０〜３５℃まで冷却した後、水をデカントした。真水（１Ｌ）を添加し、反応体を撹拌して固体を得、濾過した後水で洗浄して見出しの化合物（２０５ｇ）（９９％）を得た。

（ステップ４：カルベジロールの調製）
ステップ３で得られたベンジルカルベジロール（２０５ｇ）を酢酸エチル（２４００ｍｌ）と水（２４０ｍｌ）に充填した。内容物を撹拌し、室温で１０％パラジウム−炭（２０ｇ）を添加した。室温で水素ガスをバブリングした。温度を４５〜５０℃まで上げ、バブリングを８時間続けた。反応体を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して溶媒（約２Ｌ）を除去した。内容物を１５〜２０℃まで冷却した後、濾過して冷酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、カルベジロール（１４０ｇ）（８４％）を得た。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）で表されるカルベジロールを、
   

   

   鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として製造する方法であって、
   式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾール
   

   

   又はそのＲ若しくはＳ鏡像異性体を、式（Ｖ）で表されるＮ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンと反応させて、
   

   

   式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールを生成し、
   

   

   生成したベンジルカルベジロールを接触水素化によって脱ベンジル化して、式（Ｉ）で表されるカルベジロールを鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで生成し、かつ所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させて、その医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離する方法であり、
   式（ＩＩ）で表される前記２，３−エポキシプロポキシカルバゾールと式（Ｖ）で表される前記Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）エチル］−ベンジルアミンとの反応を、反応媒体である水中で実施することを特徴とする、前記方法。
2. 式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールが式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールから調製され、
   

   

   この処理工程が反応媒体である水中で実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 式（ＶＩＩ）で表される前記４−ヒドロキシカルバゾールが式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンから調製され、
   

   

   この処理工程が反応媒体である水中で実施されることを特徴とする、請求項２記載の方法。
4. 式（Ｉ）で表されるカルベジロールを、鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで調製し、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として製造する方法であって、以下の反応スキームによって表され、
   

   

   所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させてその医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離する方法であり、
   少なくとも式（ＩＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物との反応に関しては、その処理工程が反応媒体である水中で実施されることを特徴とする、前記方法。
5. 式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールが生成されるまでの、図示の各中間処理工程が反応媒体である水中で行われる、請求項４記載の方法。
6. 式（Ｉ）で表されるカルベジロールを鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩として製造する方法であって、下記の反応スキームで表され、
   

   

   所望であれば、式（Ｉ）で表されるこのように形成されたカルベジロールを無機若しくは有機酸と反応させてその医薬品として許容し得る塩を生成し、かつ／又は、所望であれば、その鏡像異性体を分離する方法であり、
   式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールの生成に至る各処理工程が反応媒体である水中でワンポットプロセスとして実施されることを特徴とする、前記方法。
7. 式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールの脱ベンジル化が、触媒であるパラジウム−炭の存在下で行われる、請求項１から６のいずれか一項記載の方法。
8. 式（ＩＩ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールを生成することが、塩基の存在下で行われる、請求項１から７のいずれか一項記載の方法。
9. 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項８記載の方法。
10. 式（ＩＩ）で表される２，３−エポキシプロポキシカルバゾールが、式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールをエピクロロヒドリンと反応媒体である水中で反応させることによって、式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールから調製される、請求項２から９のいずれか一項記載の方法。
11. 式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールを、相間移動触媒の存在下でエピクロロヒドリンと反応させる、請求項１０記載の方法。
12. 前記相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項１１記載の方法。
13. 塩基の存在下で行われる、請求項１０から１２のいずれか一項記載の方法。
14. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３記載の方法。
15. 式（ＶＩＩ）で表される４−ヒドロキシカルバゾールが、触媒としてラネーニッケルを使って、式（ＶＩＩＩ）で表される１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンから調製される、請求項３から１４のいずれか一項記載の方法。
16. 塩基の存在下で行われる、請求項１５記載の方法。
17. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１６記載の方法。
18. 化合物ＩＩと化合物Ｖの反応が有機酸の非存在下で行われる、請求項１から１７のいずれか一項記載の方法。
19. 化合物ＩＩと化合物Ｖの反応が非プロトン性溶媒の非存在下で行われる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 化合物ＩＩと化合物Ｖの反応がエーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
21. 化合物ＩＩと化合物Ｖの反応がジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸メチルの非存在下で行われる、請求項１から１７のいずれか一項記載の方法。
22. 式（ＶＩ）で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程が非プロトン性溶媒の非存在下で行われる、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。