JP2007538061A - カルベジロールの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
欧州特許第0918055号は、式(II)で表される2,3−エポキシプロポキシカルバゾールを、プロトン性有機溶媒の存在下、式(V)で表されるN−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−ベンジルアミンと反応させ、式(VI)で表されるこのように形成されたベンジルカルベジロールを接触水素化によって脱ベンジル化することを特徴とする、カルベジロールの製造方法について記載している。
式(II)で表される2,3−エポキシプロポキシカルバゾール
式(II)で表される前記2,3−エポキシプロポキシカルバゾールと式(V)で表される前記N−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−ベンジルアミンとの反応が、反応媒体である水中で実施されることを特徴とする方法を提供する。
その方法は、少なくとも式(II)で表される化合物と式(V)で表される化合物との反応に関しては、その処理工程が反応媒体である水中で実施されることを特徴とする。より好ましくは、前記反応スキームで表される方法の場合、式(VI)で表されるベンジルカルベジロールが生成されるまでの、図示の各中間処理工程は反応媒体である水中で行われる。
式(VI)で表されるベンジルカルベジロールの生成に至る各処理工程が反応媒体である水中でワンポットプロセスとして実施されることを特徴とする方法が提供される。
式(II)で表される2,3−エポキシプロポキシカルバゾールは、式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールをエピクロロヒドリンと、その大体を本明細書で先に説明したように反応媒体である水中で反応させることによって、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒の存在下で反応させることによって、式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールから調製することができる。好適には、アルカリ金属水酸化物などの塩基、通例水酸化ナトリウムなどの塩基を反応混合物中に存在させる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は非プロトン性溶媒の非存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応はエーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、式(VI)で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、有機酸の非存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、式(VI)で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程は、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとのモル比が1対>=1となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとのモル比が1対>=20となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとのモル比が1対>=40となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとの重量比が1対>=0.5となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとの重量比が1対>=1.0となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
1つの好ましい実施形態では、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとの重量比が1対>=4.0となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
通常、化合物IIと化合物Vの反応は、化合物IIとのモル比が1対=<10となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる。
本発明によって、治療用の、本発明の方法によって調製される式(I)で表されるカルベジロールが提供される。
本発明の医薬組成物を調製するために、本発明によって提供されるような式(I)で表されるカルベジロールを、適当な医薬品担体材料、必要な芳香材、矯味矯臭材及び着色材と通常の方法で混合して、例えば、錠剤などに製剤化することができるし、或いはまた適当な佐剤と混合して水又は油に懸濁又は溶解することができる。
本発明によって、高血圧及び/又は狭心症を罹患している又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、その対象に対して、本発明によって提供されるような式(I)で表されるカルベジロールを治療上有効な量投与することを含む方法がさらに提供される。
本発明を以下の実施例によってより詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されない。
水(1L)を入れた反応器に、ラネーニッケル(35g)を添加し、次いで1,2,3,9−テトラヒドロカルバゾール−4−オン(50g)と水酸化ナトリウム(15g)を添加した。内容物を還流温度まで加熱し、約20時間保持した。触媒を濾別した後、濾液を酸性化して固体を得、濾過し、乾燥して見出しの化合物を得た。必要な場合には、見出しの化合物を10%水酸化ナトリウム溶液に溶解し、活性炭で処理し、希塩酸で沈殿させてさらに精製し、オフホワイトからグレー色の4−ヒドロキシカルバゾールの結晶を50%の収量で得た。
ステップ1で得られた4−ヒドロキシカルバゾール(60g)を、水(90ml)を入れた反応器に充填した。次いで、エピクロロヒドリン(64.2g)とテトラブチルアンモニウムブロミド(6.3g)を撹拌しながら反応器に充填した。50%水酸化ナトリウム溶液(78g)を、約30℃の反応体に2〜3時間掛けてゆっくり添加した。反応が完了した後、酢酸エチル(315ml)と飲料水(315ml)を反応体に充填した。下部の水性層を分離し廃棄した。酢酸エチル層を飲料水で洗浄して中性のpHとし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下、55℃を下回る温度で蒸留して約100mlとした。反応体を0〜5℃まで冷却し、濾過し、50〜60℃で乾燥して見出しの化合物(50g)(64%)を得た。
室温で、ステップ2で得られたエポキシカルバゾール(100g)を撹拌しながら水(500ml)に充填し、次いで炭酸カリウム(112g)とN−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−ベンジルアミン(140g)を充填した。内容物を80〜90℃まで加熱し、85〜90℃の温度で3時間撹拌した。反応体を30〜35℃まで冷却した後、水をデカントした。真水(1L)を添加し、反応体を撹拌して固体を得、濾過した後水で洗浄して見出しの化合物(205g)(99%)を得た。
ステップ3で得られたベンジルカルベジロール(205g)を酢酸エチル(2400ml)と水(240ml)に充填した。内容物を撹拌し、室温で10%パラジウム−炭(20g)を添加した。室温で水素ガスをバブリングした。温度を45〜50℃まで上げ、バブリングを8時間続けた。反応体を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して溶媒(約2L)を除去した。内容物を15〜20℃まで冷却した後、濾過して冷酢酸エチル(50ml)で洗浄し、カルベジロール(140g)(84%)を得た。
Claims (29)
- 式(I)で表されるカルベジロールを、
式(II)で表される2,3−エポキシプロポキシカルバゾール
式(II)で表される前記2,3−エポキシプロポキシカルバゾールと式(V)で表される前記N−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)エチル]−ベンジルアミンとの反応を、反応媒体である水中で実施することを特徴とする、前記方法。 - 式(VI)で表されるベンジルカルベジロールが生成されるまでの、図示の各中間処理工程が反応媒体である水中で行われる、請求項4記載の方法。
- 式(VI)で表されるベンジルカルベジロールの脱ベンジル化が、触媒であるパラジウム−炭の存在下で行われる、請求項1から6のいずれか一項記載の方法。
- 式(II)で表される化合物と式(V)で表される化合物とを反応させて式(VI)で表されるベンジルカルベジロールを生成することが、塩基の存在下で行われる、請求項1から7のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項8記載の方法。
- 式(II)で表される2,3−エポキシプロポキシカルバゾールが、式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールをエピクロロヒドリンと反応媒体である水中で反応させることによって、式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールから調製される、請求項2から9のいずれか一項記載の方法。
- 式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールを、相間移動触媒の存在下でエピクロロヒドリンと反応させる、請求項10記載の方法。
- 前記相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである、請求項11記載の方法。
- 塩基の存在下で行われる、請求項10から12のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項13記載の方法。
- 式(VII)で表される4−ヒドロキシカルバゾールが、触媒としてラネーニッケルを使って、式(VIII)で表される1,2,3,9−テトラヒドロカルバゾール−4−オンから調製される、請求項3から14のいずれか一項記載の方法。
- 塩基の存在下で行われる、請求項15記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項16記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応が有機酸の非存在下で行われる、請求項1から17のいずれか一項記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応が非プロトン性溶媒の非存在下で行われる、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応がエーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、炭化水素、臭化水素、ハロゲン化炭化水素及び芳香族溶媒の非存在下で行われる、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応がジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸メチルの非存在下で行われる、請求項1から17のいずれか一項記載の方法。
- 式(VI)で表されるベンジルカルベジロールに至るまでの、図示の各中間処理工程が非プロトン性溶媒の非存在下で行われる、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応が、化合物IIとのモル比が1対>=1となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる、請求項1から22のいずれか一項記載の方法。
- 化合物IIと化合物Vの反応が、化合物IIとの重量比が1対>=1となるような量の反応媒体である水の存在下で行われる、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から24のいずれか一項記載の方法によって調製される、鏡像異性的に実質上純粋な形態で、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで、場合によってはそれらの医薬品として許容し得る塩としての式(I)で表されるカルベジロール。
- 治療用の、請求項25記載の式(I)で表されるカルベジロール。
- 医薬品として許容し得る担体と請求項25記載の式(I)で表されるカルベジロールを治療上有効な量とを含む、高血圧及び/又は狭心症の治療及び予防のための医薬組成物。
- 高血圧及び/又は狭心症の治療薬製造用の、請求項25記載の式(I)で表されるカルベジロール。
- 高血圧及び/又は狭心症を罹患している又は罹患しやすい対象を治療する方法であって、その対象に対して、請求項25記載の式(I)で表されるカルベジロールを治療上有効な量投与することを含む、前記方法。
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