KR101184920B1 - 카베딜올의 제조방법 - Google Patents

Abstract

엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

상기 제조방법이 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸

또는 그의 R 또는 S 엔안티오머를 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과 반응시켜 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시키고, 이를 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 탈-벤질화시켜 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의 화학식 (I)의 카베딜올을 생성시키고, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 및/또는, 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하는 제조방법. 상기 제조방법은 반응 매질 로서 물 중에서 상기 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸과 상기 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과의 반응을 수행하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 제조방법으로 제조된 화학식 (I)의 카베딜올 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 치료학적 용도를 제공한다.

카베딜올

Description

카베딜올의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARVEDILOL}

본 발명은 화학식 (I)의 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올의 신규의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 (I)의 화합물은 카베딜올의 INN 명칭하에서 알려져 있으며, 항고혈압, 베타-아드레날린성(beta-adrenergic) 차단 및 혈관확장 활성을 갖는 약물로서 사용된다.

카베딜올의 제조방법은 DE 2815926에 알려져 있으며, R 및 S 엔안티오머의 제조방법은 DE 3313027에 개시되어 있다. 더욱 구체적으로, 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸

또는 그의 R 및 S 엔안티오머를 화학식 (III)의 2-[2'-(메톡시)-페녹시]-에틸아민과 반응시켜

39 내지 42%의 수율로 카베딜올을 제조한다. 상기 공지의 제조방법의 단점은, 카베딜올의 형성에 추가하여, 하기 화학식 (IV)의 비스 화합물이 또한 생성된다는 것이다.

카베딜올의 다른 제조방법이 또한 DE 2815926에 개시된 바 있다. DE 2815926 의 실시예 5에서, 상기 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸을 2급 아민인 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과 반응시켜

화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시킨다.

상기에서 형성된 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올은 분리를 위해 컬럼 크로마토그래피를 필요로 한다.

EP 0918055는 양자성 유기용매의 존재하에서 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸을 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과 반응시키고, 형성되는 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 탈-벤질화(debenzylated)시키는 것을 특징으로 하는 카베딜올의 제조방법을 개시하고 있다.

여기서 본 발명은 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태(enantiomeric substantially pure form)의 또는 엔안티오머 혼합물(enantiomeric mixture)로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공하며,

상기 제조방법이 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸

또는 그의 R 또는 S 엔안티오머를 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과 반응시켜

화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시키고

이를 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 탈-벤질화시켜 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의 화학식 (I)의 카베딜올을 생성시키고, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 및/또는, 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고;

상기 제조방법이 반응 매질로서 물 중에서 화학식 (II)의 상기 2,3-에폭시프로폭시 카바졸과 상기 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과의 반응을 수행하는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸은 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸로부터 제조되며

상기 제조 단계는 반응매질로서 물 중에서 수행되는 것을 또한 특징으로 할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸은 화학식 (VIII)의 1,2,3,9-테트라히드로카바졸-4-온로부터 제조되는 것이 또한 바람직하며

상기 제조단계는 반응매질로서 물 중에서 수행되는 것을 또한 특징으로 할 수 있다.

따라서, 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식으로 나타낼 수 있으며

또한, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 및/또는, 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고,

적어도 화학식 (II) 및 (V)의 화합물들의 반응에서, 상기 제조단계가 반응매질로서 물 중에서 수행되는 것을 특징으로 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 반응식으로 나타낸 제조방법에서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된(illustrated) 중간 제조단계는 반응매질로서 물 중에서 수행된다.

본 발명에 따른 제조방법은 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올의 제조를 포함하여 제조에 이르기까지 각각 반응 매질로서 물 중에서 수행될 수 있는 중간 제조단계에 의해 화학식 (VIII)의 1,2,3,9-테트라히드로카바졸-4-온으로부터 화학식 (I)의 카베딜올의 제조를 가능하게 한다는 점에서 유리하다. 화학식 (VIII)의 1,2,3,9-테트라히드로카바졸-4-온은 공지의 화합물이며, 전형적으로는 미국특허출원 번호 제4,273,711호의 실시예 1에 개시된 바와 같이, 1,3-시클로헥산디온 및 페닐 히드라진으로터 수성 조건하에서 제조될 수 있다. 중간체 (VII), (II) 및 (VI)은 각각의 중간 제조 단계에서 분리될 수 있으며; 선택적으로 상기 반응식에 나타낸 제조방법은 단일-용기(one-pot) 공정으로 수행될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조방법은 환경적으로 친화적인 장점을 제공하며 (반응을 위해 유기용매를 사용하지 아니함), 종래기술 제법에 비하여 개선된 수율을 달성할 수 있고, 대량생산을 위해 산업적으로 적용될 수 있다.

그러므로, 하기 반응식으로 나타낼 수 있는, 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 본 발명에 의해 또한 제공되며

또한, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 및/또는, 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고,

화학식 (VI)의 벤질 카베딜올의 제조에 이르는 상기 제조 단계가 반응매질로서 물 중에서 단일-용기 공정으로 수행되는 것을 특징으로 한다.

촉매 수소화에 의한 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올의 탈-벤질화는 벤질 기의 제거와 관련하여 그 자체로 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 촉매로서 카본 상의 팔라듐이 사용된다. 적합하게는, 수소 가스를 실온에서 반응혼합물을 통하여 버블(bubble)시키고, 온도를 45 - 50 ℃로 올리고, 수소 가스의 버블링을 추가로 8 시간 동안 지속시킨다. 전형적으로, 상기 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 이어서 여액을 농축하여 용매를 제거한다. 얻어진 내용물을 냉각시키고, 여과하고, 세척하여 화학식 (I)의 카베딜올을 제조한다.

화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시키는 화학식 (II) 및 (V)의 화합물들의 반응은 실질적으로 상기한 바와 같이 반응 매질로서 물 중에서 수행되며, 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 전형적으로는 포타슘 카르보네이트 등과 같은 염기의 존재하에서 또한 수행된다. 반응혼합물을 적절히 가온하고, 수 시간 동안 교반하고, 얻어진 내용물을 냉각, 여과, 및 세척하여 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 제조한다.

화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민은 예를 들어 J. Med. Chem., 8 [1965], 356 내지 367에 개시된 바와 같이, 선행문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸은 실질적으로 상기한 바와 같이 반응매질로서 물 중에서의 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸과 에피클로로히드린의 반응에 의해 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸로부터 제조될 수 있으며, 바람직하게는 테트라부틸 암모늄 브로마이드 등과 같은 상 전이 촉매의 존재하에서 또한 제조될 수 있다. 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 전형적으로는 소듐 히드록시드 등의 염기가 반응 혼합물 중에 존재한다.

본 발명에 따른 제조방법에서 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸은 다시 화학식 (VIII)의 1,2,3,9-테트라히드로카바졸-4-온으로부터, 전형적으로 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 이중 결합의 수소화에 적합한 것으로 알려져 있는 촉매를 사용하여, 반응 매질로서 물 중에서 제조되며, 또한 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 전형적으로는 소듐 히드록시드 등의 염기 존재하에서 제조된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 유기산 비존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 비양자성 용매 비존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 아미드류, 니트릴류, 탄화수소류(hydrocarbons), 브롬화수소류(hydrobromides), 할로겐화 탄화수소류, 및 방향족 용매(aromatic solvents)의 비존재 하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 메틸tert-부틸에테르, 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트의 비존재 하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된 중간 제조 단계는 유기산 비존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된 중간 제조 단계는 비양자성 용매 비존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된 중간 제조 단계는 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 아미드류, 니트릴류, 탄화수소류, 브롬화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 및 방향족 용매의 비존재 하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된 중간 제조 단계는 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 메틸tert부틸에테르, 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트의 비존재 하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율(molar ratio)이 1 내지 >= 1 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율이 1 내지 >= 10 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율이 1 내지 >= 20 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율이 1 내지 >= 40 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

전형적으로, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율이 1 내지 =< 100 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 중량 비율(weight ratio)이 1 내지 >= 0.5 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 중량 비율이 1 내지 >= 1.0 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 중량 비율이 1 내지 >= 2.0 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

바람직한 구현예에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 중량 비율이 1 내지 >= 4.0 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

전형적으로, 화합물 II와 화합물 V의 반응은 물에 대한 화합물 II의 몰 비율이 1 내지 =< 10 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서 수행된다.

실질적으로 상기한 바에 따른 제조방법으로 제조된, 엔안티오머적으로 실질적으로 순수한 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 의해 제공된다.

치료에 있어서의 사용을 위한, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 화학식 (I)의 카베딜올이 본 발명에 의해 또한 제공된다.

본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 화학식 (I)의 카베딜올은 혈관확장 및 베타-아드레날린성(beta-adrenergic) 차단 작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올은 순환기계 및 심계 질환, 예를 들어 고혈압 및 협심증의 치료 및 예방에 적합하다.

그러므로 본 발명은 또한 고혈압 및/또는 협심증의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위하여, 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올은 적절한 약제학적 담체 물질, 필요에 따라 방향(aroma), 풍미(flavoring), 및 착색 물질과 함께 통상의 방법으로 혼합될 수 있으며, 예를 들어 정제로 제제화되거나 적절한 아쥬반트의 첨가와 함께, 물 또는 오일 중에 현탁 또는 용해시킬 수 있다.

본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올은 액체 또는 고체 형태로 소화관으로(enterally) 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 주사 매질로서, 안정화제, 가용화제 및/또는 완충제와 같은, 주사 용액의 경우에 있어서 통상의 첨가제를 함유하는 물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 첨가제는 예를 들면, 타르트레이트(tartrate) 및 시트레이트 완충제, 에탄올, 복합체-형성제(에틸렌디아민테트라아세트산 및 그의 비독성 염 등) 및 점도 조절을 위한 고분자량의 중합체(액체 폴리에틸렌 옥사이드 등)를 포함한다. 고체 담체 물질은 예를 들면, 전분, 유당, 만니톨, 메틸 셀룰로오즈, 탈크, 고 분산 실리식산(highly dispersed silicic acids), 고분자량의 지방산(스테아린산 등), 젤라틴, 아가-아가, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방 및 고체 고분자량 중합체(폴리에틸렌 글리콜 등)을 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 필요할 경우 풍미 및/또는 감미 물질을 포함할 수 있다.

고혈압 및/또는 협심증의 치료을 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올이 본 발명에 의해 또한 제공된다.

고혈압 및/또는 협심증으로 고통받거나 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료방법이 본 발명에 의해 또한 제공되며, 상기 방법은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에 의해 제조된 화학식 (I)의 카베딜올의 실제 투여에 있어서, 예를 들어 고혈압 또는 협심증의 치료에 있어서, 적절한 투여량은 환자의 조건 및 치료되는 특정 상태(infirmity)에 물론 의존한다. 일반적으로, 치료는 소 용량(예를 들어, 100 mg)으로 시작하여 환자의 반응에 따라 점차 증가시켜야 한다. 평균 하루 투여량이 100 내지 300 mg이 도달될 때까지 투여량은 5 내지 7일 간격으로 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 하루 2 내지 4 투여(doses)가 통상 요구된다. 이러한 투여량 수준은 혈관확장 효과를 달성하기 위하여, 즉 혈압 감소를 위하여 및 아드레날린성 베타-수용체 활성의 저해를 위하여 일반적으로 적절하게 된다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 설명하나, 이는 어떠한 방식이든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

단계 1: 4-히드록시 카바졸의 제조

물(1L)을 포함하는 반응기에 라니 니켈(35g)을 가하고, 1,2,3,9-테트라히드 로카바졸-4-온(50g) 및 소듐 히드록시드(15g)을 가하였다. 내용물을 가온하여 환류시키고 약 20 시간 동안 유지시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 산성화하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 필요할 경우, 상기 표제 화합물을 10% 소듐 히드록시드 용액에 용해시키고, 활성탄(activated charcoal)으로 처리하고, 묽은 염산으로부터 침전시킴으로써 더 정제하여 회백색(off-white) 내지 회색 결정의 4-히드록시 카바졸을 50%의 수율로 얻었다.

단계 2: 2,3- 에폭시프로폭시 카바졸의 제조

단계 1에서 얻은 4-히드록시 카바졸(60g)을 물(90ml)을 포함하는 반응기에 넣었다. 에피클로로히드린(64.2g) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(6.3g)을 상기 반응기에 교반하면서 넣었다. 50% 소듐 히드록시드 용액(78g)을 상기 반응혼합물에 약 30 ℃에서 2-3 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트(315ml) 및 음용수(potable water)(315ml)를 상기 반응혼합물에 가하였다. 하부의 수층을 분리하여 제거하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 음용수로 세척하여 중성 pH를 얻고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 상기 에틸 아세테이트를 55 ℃ 이하에서 약 100ml 까지 진공 증류하였다. 반응혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 여과하고, 50-60 ℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (50g) (64%).

단계 3: N-벤질 카베딜올의 제조

단계 2에서 얻은 에폭시 카바졸(100g)을 물(500ml)에 교반하면서 넣고, 포타 슘 카르보네이트(112g) 및 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민(140g)을 실온에서 가하였다. 내용물을 80-90 ℃로 가온하고, 3 시간 동안 85-90 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 30-35 ℃로 냉각시키고 물을 따라냈다(decanted). 신선한 물(1L)를 가하고, 반응혼합물을 교반하여 고체를 얻고, 이를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(205g)(99%).

단계 4: 카베딜올의 제조

단계 3에서 얻은 벤질 카베딜올(205g)을 에틸 아세테이트 (2400ml) 및 물(240ml)에 넣었다. 내용물을 교반하고, 카본 상의 10% 팔라듐(20g)을 실온에서 가하였다. 수소 가스를 실온에서 버블링하였다. 온도를 45-50 ℃로 올리고, 버블링을 8 시간 동안 지속하였다. 상기 반응혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 용매를 제거하였다 (약 2L). 내용물을 15-20 ℃로 냉각하고, 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하여 카베딜올을 얻었다 (140g)(84%).

Claims (29)

1. 엔안티오머 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

   

   상기 제조방법이 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸

   

   또는 그의 R 또는 S 엔안티오머를 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과 반응시켜

   

   화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시키고,

   

   이를 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 탈-벤질화시켜 엔안티오머 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의 화학식 (I)의 카베딜올을 생성시키고, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 또는 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고;

   상기 제조방법이 반응 매질로서 물 중에서 화학식 (II)의 상기 2,3-에폭시프로폭시 카바졸과 상기 화학식 (V)의 N-[2-(2-메톡시-페녹시)에틸]-벤질아민과의 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 2,3-에폭시프로폭시 카바졸이 반응매질로서 물 중에서 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸과 에피클로로히드린과의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

   
3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸이 반응매질로서 물 중에서 촉매로서 라니 니켈(Raney nickel)을 사용하여 화학식 (VIII)의 1,2,3,9-테트라히드로카바졸-4-온로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

   
4. 하기 반응식으로 표시되는, 엔안티오머 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

   

   또한, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 또는 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고,

   상기 제조방법이 적어도 화학식 (II) 및 (V)의 화합물들의 반응에서, 상기 제조단계가 반응매질로서 물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된(illustrated) 중간 제조단계가 반응매질로서 물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 하기 반응식으로 표시되는, 엔안티오머 형태의 또는 엔안티오머 혼합물로서의, 화학식 (I)의 카베딜올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

   

   또한, 필요할 경우 상기 형성된 화학식 (I)의 카베딜올을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 생성시키고, 또는 필요할 경우, 상기 엔안티오머를 분리하는 것을 포함하고,

   화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 제조단계들이 반응매질로서 물 중에서 단일-용기(one-pot) 공정으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올의 탈벤질화가 촉매로서 카본 상의 팔라듐 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올을 생성시키는 화학식 (II) 및 (V)의 화합물들의 반응이 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 염기가 포타슘 카르보네이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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11. 제2항에 있어서, 화학식 (VII)의 4-히드록시 카바졸을 상 전이 촉매의 존재하에서 에피클로로히드린과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 상 전이 촉매가 테트라부틸 암모늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
13. 제2항에 있어서, 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 염기가 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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16. 제3항에 있어서, 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 염기가 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
18. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 유기산 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
19. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 비양자성 용매 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
20. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 아미드류, 니트릴류, 탄화수소류(hydrocarbons), 브롬화수소류(hydrobromides), 할로겐화 탄화수소류, 및 방향족 용매(aromatic solvents)의 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
21. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 메틸tert부틸에테르, 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트의 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
22. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 벤질 카베딜올에 이르는 각각의 도시된 중간 제조 단계가 비양자성 용매의 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
23. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응에서 물에 대한 화합물 II의 몰 비율(molar ratio)이 1 대 1 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
24. 제1항에 있어서, 화합물 II와 화합물 V의 반응에서 물에 대한 화합물 II의 중량 비율(weight ratio)이 1 대 1 인 함량으로 반응 매질로서 물의 존재하에서, 화합물 II와 화합물 V의 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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