JP2002534426A - 鬱病の処置のための新規な１，４−二基置換されたシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
鬱病の処置のための新規な１，４−二基置換されたシクロヘキサン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
セロトニンにより影響を受ける神経学的系の疾患の処置のために有用な式（I）
【化１】
式中：Xは炭素または窒素であり；点線はX=Nの場合には存在しない任意の結合を表し；R1及びR2は各々独立して水素、ハロゲン、CF3、アルキル、アルコキシまたはMeSO2であり；R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり；R4は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり；そしてR5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである；を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。
Description
【０００１】 本発明は、鬱病及び不安のような、セロトニンにより影響を受ける（serotoni
n-affected）神経学的系の障害により冒される疾患の処置に有用な化合物に関す
る。より詳細には、本発明は、そのような疾患の処置のための1,4-二基置換され
たシクロヘキサン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。 発明の背景 セロトニン（5-HT）の神経伝達を高める製薬は、鬱病及び不安を包含する多数
の精神医学疾患の処置に有用である。非選択的セロトニン作用薬の第一世代は、
それらが非常に多くの望まれない副作用を持つ原因となる様々な生理学的手段に
よって作用を及ぼした。より最近処方された薬剤の選択的セロトニン再利用イン
ヒビター（SSRI）は、シナプスで放出される5-HTがシナプス前のセロトニン輸送
体によりシナプス間隙から能動的に取り除かれることを阻害することにより優勢
的に作用する。SSRIは、それらの最大限の治療効果を出す前に数週を必要とする
ので、この5-HT阻害機構はそれらの治療活性を十分に説明することができない。
最大限の抗鬱効果が認められる前に存在するこの２週の誘導は、5-HTニューロン
の放出活性（firing avtivity）を抑制する5-HT1Aオートレセプターの関与のた
めであり、治療効果の減少をもたらすと推測される。研究により、SSRI投与の数
週後に5-HTオートレセプターの脱感作が起こり、大部分の患者において最大限の
抗鬱効果を与えることが示唆されている。（例えば、Le Poul et al., Arch. Ph armacol ., 352：141 (1995)を参照）。従って、5-HT1Aアンタゴニストを用いる
ことによりこの負のフィードバックを無効にすることは、臨床的抗鬱応答を潜在
的に高め、促進すると考えられる。Artigas et al., Trends Neurosci., 19：37
8-383 (1996)による最近の研究は、単一分子の存在内での5-HT1A活性と5-HT取り
込みの阻害の組み合わせにより、より強く即効性の抗鬱効果を達成できることを
示唆している。
n-affected）神経学的系の障害により冒される疾患の処置に有用な化合物に関す
る。より詳細には、本発明は、そのような疾患の処置のための1,4-二基置換され
たシクロヘキサン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成
物に関する。 発明の背景 セロトニン（5-HT）の神経伝達を高める製薬は、鬱病及び不安を包含する多数
の精神医学疾患の処置に有用である。非選択的セロトニン作用薬の第一世代は、
それらが非常に多くの望まれない副作用を持つ原因となる様々な生理学的手段に
よって作用を及ぼした。より最近処方された薬剤の選択的セロトニン再利用イン
ヒビター（SSRI）は、シナプスで放出される5-HTがシナプス前のセロトニン輸送
体によりシナプス間隙から能動的に取り除かれることを阻害することにより優勢
的に作用する。SSRIは、それらの最大限の治療効果を出す前に数週を必要とする
ので、この5-HT阻害機構はそれらの治療活性を十分に説明することができない。
最大限の抗鬱効果が認められる前に存在するこの２週の誘導は、5-HTニューロン
の放出活性（firing avtivity）を抑制する5-HT1Aオートレセプターの関与のた
めであり、治療効果の減少をもたらすと推測される。研究により、SSRI投与の数
週後に5-HTオートレセプターの脱感作が起こり、大部分の患者において最大限の
抗鬱効果を与えることが示唆されている。（例えば、Le Poul et al., Arch. Ph armacol ., 352：141 (1995)を参照）。従って、5-HT1Aアンタゴニストを用いる
ことによりこの負のフィードバックを無効にすることは、臨床的抗鬱応答を潜在
的に高め、促進すると考えられる。Artigas et al., Trends Neurosci., 19：37
8-383 (1996)による最近の研究は、単一分子の存在内での5-HT1A活性と5-HT取り
込みの阻害の組み合わせにより、より強く即効性の抗鬱効果を達成できることを
示唆している。
【０００２】 本発明は、5-HT1Aオートレセプターで、そして同時に5-HT輸送体と作用する能
力を有する新しいクラスの分子に関する。従って、そのような化合物は、鬱病並
びに他のセロトニン疾患の処置に潜在的に有用である。
力を有する新しいクラスの分子に関する。従って、そのような化合物は、鬱病並
びに他のセロトニン疾患の処置に潜在的に有用である。
【０００３】 米国特許第5,468,767号は、鬱病を包含する、セロトニンの神経伝達の機能障
害と関連する疾患の処置のための以下の式の一連の置換されたインドールを報告
している
害と関連する疾患の処置のための以下の式の一連の置換されたインドールを報告
している
【０００４】
【化５】 式中： R1は水素またはC1-4アルキルであり： R2はC1-4アルキルまたは(CH2)pArであり； mは０または１であり； nは１〜３の整数であり；そして pは０または１〜４の整数である。
【０００５】 米国特許第5,622,951号は、鬱病を包含するCNS疾患の処置のための以下の式の
一連のピペラジン誘導体を開示している
一連のピペラジン誘導体を開示している
【０００６】
【化６】 式中： Rは水素または１もしくは２個の低級アルキル基であり； R1及びR2は各々同じまたは異なる単-または二環式アリールまたはヘテロアリー
ル基であり； R3は水素、１もしくは２個の同じもしくは異なる低級アルキル基またはスピロシ
クロアルキル基であり；そして nは１または２であり、mは１〜３であり、そしてn + mの合計は２、３または４
である。
ル基であり； R3は水素、１もしくは２個の同じもしくは異なる低級アルキル基またはスピロシ
クロアルキル基であり；そして nは１または２であり、mは１〜３であり、そしてn + mの合計は２、３または４
である。
【０００７】 PCT公開第WO 93/10092号は、ドーパミン作用性疾患の処置において有用な一連
の置換された1,3-シクロアルケン及びシクロアルカンを開示している。 発明の要約 本発明の化合物は、式I：
の置換された1,3-シクロアルケン及びシクロアルカンを開示している。 発明の要約 本発明の化合物は、式I：
【０００８】
【化７】 式中、 Xは炭素または窒素であり； 点線はXがNである場合には存在しない任意の結合を表し； R1及びR2は各々独立して水素、ハロゲン、CF3、アルキル、アルコキシまたはMeS
O2であり； R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり；そして R5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである； により表されるアリールピペラジニル-シクロヘキシルインドール誘導体または
その製薬学的に許容しうる塩である。 発明の詳細な記述 好ましくは、本発明の化合物は、Xが炭素であり；そして/または R1及びR2が各々独立して水素もしくはアルコキシであり；そして/または R3が水素であり；そして/または R4が水素であり；そして/または X5がハロゲンである； 式Iのものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
O2であり； R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり；そして R5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである； により表されるアリールピペラジニル-シクロヘキシルインドール誘導体または
その製薬学的に許容しうる塩である。 発明の詳細な記述 好ましくは、本発明の化合物は、Xが炭素であり；そして/または R1及びR2が各々独立して水素もしくはアルコキシであり；そして/または R3が水素であり；そして/または R4が水素であり；そして/または X5がハロゲンである； 式Iのものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
【０００９】 より好ましくは、本発明の化合物は： 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3,6-ジヒド
ロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール；及び 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3,6-ジ
ヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]シクロヘキシル}-1H-インドール から選択される。
ロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール；及び 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3,6-ジ
ヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]シクロヘキシル}-1H-インドール から選択される。
【００１０】 本明細書において用いる場合、基または基の一部、例えばアリールアルキルと
しての「アルキル」及び「アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有
する直鎖及び分枝した両方の炭素鎖を包含するものとする。「アリール」という
用語は、6〜12個の炭素原子の芳香族基を包含するものとする。「ハロゲン」と
いう用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。
しての「アルキル」及び「アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有
する直鎖及び分枝した両方の炭素鎖を包含するものとする。「アリール」という
用語は、6〜12個の炭素原子の芳香族基を包含するものとする。「ハロゲン」と
いう用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。
【００１１】 式Iの化合物はまた、遊離塩基の有用性を有する製薬学的に許容しうる酸付加
塩の形態で用いることもできる。当業者に周知の方法により調製されるそのよう
な塩は、無機または有機酸の両方、例えば：フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル
酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン-スルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸及び硝酸と形成される。
塩の形態で用いることもできる。当業者に周知の方法により調製されるそのよう
な塩は、無機または有機酸の両方、例えば：フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル
酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン-スルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸及び硝酸と形成される。
【００１２】 本発明の化合物は、当業者により認識されるあらゆる適当な方法により製造す
ることができる。
ることができる。
【００１３】 従って、本発明は、以下のもの： ａ）式II
【００１４】
【化８】 式中、 R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義のとおりである、 の化合物を脱水して、Xが炭素であり、そして任意の結合が存在する式Iの化合物
を生成せしめること； または ｂ）式：
を生成せしめること； または ｂ）式：
【００１５】
【化９】 の化合物を式(IV)：
【００１６】
【化１０】 の化合物と反応させて、Xが炭素であり、そして任意の結合が存在する式Iの化合
物を生成せしめること、 これらの式中、X、点線、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義のとおりである； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； の一つを含んでなる、式I:
物を生成せしめること、 これらの式中、X、点線、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義のとおりである； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； の一つを含んでなる、式I:
【００１７】
【化１１】 式中： Xは炭素または窒素であり； 点線はXがNである場合には存在しない任意の結合を表し； R1及びR2は各々独立して水素、ハロゲン、CF3、アルキル、アルコキシまたはMeS
O2であり； R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；そして R5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである； の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。
O2であり； R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；そして R5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである； の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。
【００１８】 方法ａ）に関して、該脱水は、酸、例えば酢酸を用いて、そして場合により例
えば約70℃で加熱することにより実施することができる。
えば約70℃で加熱することにより実施することができる。
【００１９】 方法ｂ）は、還元的アルキル化、例えば、適当な溶媒、例えば酢酸中でトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いることにより実施するこ
とができる。
セトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いることにより実施するこ
とができる。
【００２０】 式(III)の化合物は、ナイトロジェンマスタード（R=H）またはN-保護した誘導
体、例えばR=ベンジルとアミノチオフェンとの反応：
体、例えばR=ベンジルとアミノチオフェンとの反応：
【００２１】
【化１２】 及びそれに続く脱保護により製造することができる。この反応は、高沸点溶媒、
例えばキシレン、トルエンまたはブタノールを場合により塩基、例えばK2CO3と
共に用いて都合よく実施される。
例えばキシレン、トルエンまたはブタノールを場合により塩基、例えばK2CO3と
共に用いて都合よく実施される。
【００２２】 式Iの化合物は、上記のような酸での処理により製薬学的に許容しうる酸、例
えば有機または無機酸の塩の形態で単離することができる。
えば有機または無機酸の塩の形態で単離することができる。
【００２３】 幾何（シス及びトランス）異性体が可能であり、そのような異性体は標準的な
技術、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。
技術、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００２４】 上記の方法に使用する出発原料/反応物は既知であるかまたは当業者に既知で
あるかもしくは容易に明らかである方法により容易に入手可能な材料から当該技
術分野において既知の方法により製造することができる。
あるかもしくは容易に明らかである方法により容易に入手可能な材料から当該技
術分野において既知の方法により製造することができる。
【００２５】 しかしながら、本発明の化合物は、以下に記述するスキーム1に従って都合よ
く製造することができる。
く製造することができる。
【００２６】
【化１３】 本発明の代表的な化合物の製造の特定の実例を以下の方法において示す。
【００２７】 中間体1 4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エン-エチレンケタール 5-フルオロインドール（4.96g、0.036mol）、1,4-シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール（7.17g、0.046mol）及び水酸化カリウム（6g、0.043mol）を7
0mlのメタノール中で６時間加熱還流した。反応物を冷却し、生成物を濾過によ
り単離し、そして水で洗浄して8.59g（86%）の生成物を白色の固体として得た：
mp 153-155℃。
エチレンケタール（7.17g、0.046mol）及び水酸化カリウム（6g、0.043mol）を7
0mlのメタノール中で６時間加熱還流した。反応物を冷却し、生成物を濾過によ
り単離し、そして水で洗浄して8.59g（86%）の生成物を白色の固体として得た：
mp 153-155℃。
【００２８】 中間体2 4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール エタノール（200ml）中の4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-
エン-エチレンケタール(8.5g)及び10％炭素上パラジウム（2.72g）の混合物を5
時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマトグ
ラフィー（メタノール-塩化メチレン）により7.55g（82%）の生成物を白色の固
体として得た：mp 183-185℃。
エン-エチレンケタール(8.5g)及び10％炭素上パラジウム（2.72g）の混合物を5
時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマトグ
ラフィー（メタノール-塩化メチレン）により7.55g（82%）の生成物を白色の固
体として得た：mp 183-185℃。
【００２９】 中間体３ 4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン 2L（1：1）のテトラヒドロフラン-塩酸（1N）中の4-(5-フルオロ-1H-3-インド
リル)-シクロヘキサノンエチレンケタール（2.8g、10mmol）の溶液を室温で16時
間攪拌させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、1N
水酸化ナトリウム（3 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（40%酢酸エチル-ヘキサン）により2.
1g（91%）の生成物を黄色の固体として得た：mp 112-114℃。
リル)-シクロヘキサノンエチレンケタール（2.8g、10mmol）の溶液を室温で16時
間攪拌させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、1N
水酸化ナトリウム（3 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（40%酢酸エチル-ヘキサン）により2.
1g（91%）の生成物を黄色の固体として得た：mp 112-114℃。
【００３０】 中間体4 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-ヒドロキシ-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル
)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20ml）中の4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘ
キサノン（1 .32g、5.7mmol）、米国特許第5,525,600号に記述された方法に従っ
て製造した4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-ピペリジン（0.5g
、2.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.82g、8.6mmol）及び
酢酸（0.65ml、11mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリ
ウム（10mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60ml）で抽出し、ブライン（3
x 60mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ク
ロマトグラフィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.52g（22%）の生成物を
白色の泡状物として得た；MS EI m/e 428(M+)。
)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20ml）中の4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘ
キサノン（1 .32g、5.7mmol）、米国特許第5,525,600号に記述された方法に従っ
て製造した4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-ピペリジン（0.5g
、2.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.82g、8.6mmol）及び
酢酸（0.65ml、11mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリ
ウム（10mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60ml）で抽出し、ブライン（3
x 60mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ク
ロマトグラフィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.52g（22%）の生成物を
白色の泡状物として得た；MS EI m/e 428(M+)。
【００３１】 中間体5 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-ヒドロキシ-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-
イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に2.5%の収率（0.06g）で透明な油状物と
して単離した；MS EI m/e 428(M+)。
イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に2.5%の収率（0.06g）で透明な油状物と
して単離した；MS EI m/e 428(M+)。
【００３２】 実施例1 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3,6-ジヒド
ロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 20mlの酢酸中0.42gの中間体4の溶液を70℃で0.5時間加熱した。反応混合物を1
00mlの2.5N水酸化ナトリウム中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（10%酢酸エチル-
ヘキサン）により0.32gの生成物を黄色の油状物として得た、MS EI m/e 410(M+)
。
ロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 20mlの酢酸中0.42gの中間体4の溶液を70℃で0.5時間加熱した。反応混合物を1
00mlの2.5N水酸化ナトリウム中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（10%酢酸エチル-
ヘキサン）により0.32gの生成物を黄色の油状物として得た、MS EI m/e 410(M+)
。
【００３３】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 64-167℃。
【００３４】 C24H27FOSN2・HCl・1.25H2O・0.07C4H8O2の元素分析 計算値：C, 61.39; H, 6.55; N, 5.97 実測値：C, 61.50; H, 6.19; N, 6.02 実施例2 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2-イル)-3,6-ジ
ヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール この化合物は、20mlの酢酸中の中間体5（0.48g）を加熱したことを除いて実施
例１について上に記述したように製造して70%（0.0.32g）収率の生成物を白色の
固体として得た：mp 190.5-191.5℃。
ヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール この化合物は、20mlの酢酸中の中間体5（0.48g）を加熱したことを除いて実施
例１について上に記述したように製造して70%（0.0.32g）収率の生成物を白色の
固体として得た：mp 190.5-191.5℃。
【００３５】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 253.5-255.5℃。
【００３６】 C24H27FOSN2・HClの元素分析 計算値：C, 64.49; H, 6.31; N, 6.27 実測値：C, 64.07; H, 6.22; N, 6.01 本発明の化合物の活性を以下の標準的な薬理学的試験方法により示す。 ヒトゲノムライブラリーからのヒト5-HT1A受容体サブタイプのPCRクローニング
は、Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43：516 (1993)により以前に記述されて
いる。ヒト5-HT1A受容体サブタイプを発現する安定なチャイニーズハムスター卵
巣細胞系（5-HT1A.CHO細胞）をこの研究の全体にわたって用いた。10%ウシ胎仔
血清、非必須アミノ酸及びペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM中で
細胞を維持した。
は、Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43：516 (1993)により以前に記述されて
いる。ヒト5-HT1A受容体サブタイプを発現する安定なチャイニーズハムスター卵
巣細胞系（5-HT1A.CHO細胞）をこの研究の全体にわたって用いた。10%ウシ胎仔
血清、非必須アミノ酸及びペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM中で
細胞を維持した。
【００３７】 結合研究のために膜を採取する前に細胞を単層として95-100%融合するまで増
殖させた。細胞を培養プレートから穏やかに剥がし、遠心管に移し、バッファー
（50mM Tris；pH 7.5）中で遠心分離（2000rpmで10分間、4℃）により2回洗浄し
た。得られたペレットを等分し、-80℃で置いた。アッセイの当日にこれらの細
胞を氷上で融解させ、バッファー中に再懸濁した。放射性リガンドとして[3H]8-
OH-DPATを用いて研究を実施した。結合アッセイを250μLのバッファーの最終総
容量で96穴マイクロタイタープレートにおいて実施した。比較実験を7濃度の標
識していない薬剤及び1.5nMの最終リガンド濃度を用いることにより実施した。
非特異的結合を10μM 5HTの存在下で決定した。飽和分析を0.3-30nMの範囲の濃
度で[3H]8-OH-DPATを用いることにより実施した。室温で30分のインキュベーシ
ョン後、よく冷えたバッファーの添加及び0.5%ポリエチレンイミン中で30分間あ
らかじめ浸したGF/Bフィルターを通したM-96 Brandel Cell Harvester（Gaither
sburg、MD）を用いる迅速な濾過により反応を止めた。
殖させた。細胞を培養プレートから穏やかに剥がし、遠心管に移し、バッファー
（50mM Tris；pH 7.5）中で遠心分離（2000rpmで10分間、4℃）により2回洗浄し
た。得られたペレットを等分し、-80℃で置いた。アッセイの当日にこれらの細
胞を氷上で融解させ、バッファー中に再懸濁した。放射性リガンドとして[3H]8-
OH-DPATを用いて研究を実施した。結合アッセイを250μLのバッファーの最終総
容量で96穴マイクロタイタープレートにおいて実施した。比較実験を7濃度の標
識していない薬剤及び1.5nMの最終リガンド濃度を用いることにより実施した。
非特異的結合を10μM 5HTの存在下で決定した。飽和分析を0.3-30nMの範囲の濃
度で[3H]8-OH-DPATを用いることにより実施した。室温で30分のインキュベーシ
ョン後、よく冷えたバッファーの添加及び0.5%ポリエチレンイミン中で30分間あ
らかじめ浸したGF/Bフィルターを通したM-96 Brandel Cell Harvester（Gaither
sburg、MD）を用いる迅速な濾過により反応を止めた。
【００３８】 セロトニン輸送体への化合物の親和性を決定するためにCheetham et al., Neu ropharmacol ., 32：737 (1993)により用いられたものと同様のプロトコルを使用
した。簡潔に言えば、オスのSprague-Dawleyラットから調製した前頭皮質膜を3H
-パロキセチン（3H-paroxetine）（0.1nM）と25℃で60分間インキュベーション
した。全てのチューブは、賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または特異的結合を
定めるための飽和濃度のフルオキセチン（10μM）のいずれかも含有した。よく
冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した3H-パロキセチンから結合し
たものを分離するためにTom Tech濾過装置を用いて迅速に濾過することにより全
ての反応を止めた。結合した放射能をWallac 1205 Beta PlateR計数器を用いて
定量した。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、これをCheng and Prusoff,
Biochem. Pharmacol., 22：3099 (1973)に記述された方法を用いてKi値に変換
した（Ki= IC50/((放射性リガンド濃度)/(1+KD))。
した。簡潔に言えば、オスのSprague-Dawleyラットから調製した前頭皮質膜を3H
-パロキセチン（3H-paroxetine）（0.1nM）と25℃で60分間インキュベーション
した。全てのチューブは、賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または特異的結合を
定めるための飽和濃度のフルオキセチン（10μM）のいずれかも含有した。よく
冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した3H-パロキセチンから結合し
たものを分離するためにTom Tech濾過装置を用いて迅速に濾過することにより全
ての反応を止めた。結合した放射能をWallac 1205 Beta PlateR計数器を用いて
定量した。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、これをCheng and Prusoff,
Biochem. Pharmacol., 22：3099 (1973)に記述された方法を用いてKi値に変換
した（Ki= IC50/((放射性リガンド濃度)/(1+KD))。
【００３９】 [35S]-GTPγS結合アッセイは、Lazareno and Birdsall, Br. J. Pharmacol. 1
09：1120(1993)により用いられたものと同様であった。簡潔に言えば、（5-HT1A 受容体結合アッセ イに使用したような）5-HT1Aクローン化受容体膜フラグメン
トを-70℃で保存した。必要な時に膜を急速に融解し、40,000 x gで10分間遠心
分離し、アッセイバッファー（25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA
、10μM GDP、500mM DTT、pH 8.0）中に4℃で10分間再懸濁した。次にこれらの
膜を賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または最大アゴニスト応答を定めるための
過剰の8-OH-DPATの存在下で[35S]GTPγS（1nM）と30℃で30分間インキュベーシ
ョンした。よく冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した[35S]GTPγS
から結合したものを分離するためにTom TechR濾過装置を用いて迅速に濾過する
ことにより全ての反応を止めた。アゴニストは、結合した[35S]GTPγSの量の増
加を引き起こし、一方、アンタゴニストは結合のいかなる増加も引き起こさなか
った。結合した放射能を上記のように計数し、分析した。
09：1120(1993)により用いられたものと同様であった。簡潔に言えば、（5-HT1A 受容体結合アッセ イに使用したような）5-HT1Aクローン化受容体膜フラグメン
トを-70℃で保存した。必要な時に膜を急速に融解し、40,000 x gで10分間遠心
分離し、アッセイバッファー（25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA
、10μM GDP、500mM DTT、pH 8.0）中に4℃で10分間再懸濁した。次にこれらの
膜を賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または最大アゴニスト応答を定めるための
過剰の8-OH-DPATの存在下で[35S]GTPγS（1nM）と30℃で30分間インキュベーシ
ョンした。よく冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した[35S]GTPγS
から結合したものを分離するためにTom TechR濾過装置を用いて迅速に濾過する
ことにより全ての反応を止めた。アゴニストは、結合した[35S]GTPγSの量の増
加を引き起こし、一方、アンタゴニストは結合のいかなる増加も引き起こさなか
った。結合した放射能を上記のように計数し、分析した。
【００４０】 以下のアッセイは、25mM HEPES、5mMテオフィリン及び10μMパルジリンを含有
するDMEMと細胞を37℃で20分の期間にわたってインキュベーションすることによ
り実施した。細胞をホルスコリン（1μMの最終濃度）、続いてすぐに試験化合物
（6濃度）で37℃でさらに10分間処理することにより機能活性を評価した。別個
の実験として、10nMの8-OH-DPAT及びホルスコリンの添加の前に6濃度のアンタゴ
ニストを前もって20分間インキュベーションした。培地を除去し、そして0.5ml
のよく冷えたアッセイバッファーを添加することにより反応を止めた。cAMP SPA
アッセイ（Amersham）によるcAMP形成の評価の前にプレートを-20℃で保存した
。
するDMEMと細胞を37℃で20分の期間にわたってインキュベーションすることによ
り実施した。細胞をホルスコリン（1μMの最終濃度）、続いてすぐに試験化合物
（6濃度）で37℃でさらに10分間処理することにより機能活性を評価した。別個
の実験として、10nMの8-OH-DPAT及びホルスコリンの添加の前に6濃度のアンタゴ
ニストを前もって20分間インキュベーションした。培地を除去し、そして0.5ml
のよく冷えたアッセイバッファーを添加することにより反応を止めた。cAMP SPA
アッセイ（Amersham）によるcAMP形成の評価の前にプレートを-20℃で保存した
。
【００４１】 試験した化合物は、上記の実施例1及び2において製造したものに対応した。こ
れらの方法の結果を表1に記述する。
れらの方法の結果を表1に記述する。
【００４２】
【表１】 上記の結果により示されるように、本発明の化合物は5-HT1A受容体に対して活
性であり、一般に5-HT輸送を阻害することによりセロトニンレベルを高める。従
って、本発明の化合物は、セロトニン濃度の欠乏に関連する疾患を処置すること
において有用であるはずである。
性であり、一般に5-HT輸送を阻害することによりセロトニンレベルを高める。従
って、本発明の化合物は、セロトニン濃度の欠乏に関連する疾患を処置すること
において有用であるはずである。
【００４３】 本発明の化合物は、そのままでまたは通例の製薬学的担体と組み合わせて、経
口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体は、香料、潤
滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、減摩剤(glidants)、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用することができる１またはそ
れ以上の物質を含むことができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成分
との混合物である微細に分割された固体である。錠剤では、必要な圧縮特性を有
する担体と有効成分とを適当な比率で混合し、そして所望の形状および大きさに
打錠する。散剤及び錠剤は、好ましくは、最高99％の有効成分を含有する。当業
者に既知である固体担体のいずれも本発明の化合物と用いることができる。特に
適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックス及びイオン交換樹脂が包含される。
口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体は、香料、潤
滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、減摩剤(glidants)、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用することができる１またはそ
れ以上の物質を含むことができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成分
との混合物である微細に分割された固体である。錠剤では、必要な圧縮特性を有
する担体と有効成分とを適当な比率で混合し、そして所望の形状および大きさに
打錠する。散剤及び錠剤は、好ましくは、最高99％の有効成分を含有する。当業
者に既知である固体担体のいずれも本発明の化合物と用いることができる。特に
適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックス及びイオン交換樹脂が包含される。
【００４４】 液体担体は、本発明の化合物の溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシ
ル剤を調製する際に使用することができる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、
両方の混合物または製薬学的に許容しうる油もしくは脂肪のような製薬学的に許
容しうる液体担体に溶解するかまたは懸濁することができる。液体担体は、可溶
化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、沈殿防止剤、増粘剤、着色
剤、粘性調整剤、安定剤または浸透圧調整剤(osmo-regulators)のような他の適
当な製薬学的添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体
担体の適当な例には、水（特に上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を
含有する、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコー
ル（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを包含する）及びそ
れらの誘導体並びに油（例えば分別ヤシ油及び落花生油）が包含される。非経口
投与では、担体はまたオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような
油性エステルであることもできる。滅菌した液体担体は、非経口投与のための組
成物において使用される。
ル剤を調製する際に使用することができる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、
両方の混合物または製薬学的に許容しうる油もしくは脂肪のような製薬学的に許
容しうる液体担体に溶解するかまたは懸濁することができる。液体担体は、可溶
化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、沈殿防止剤、増粘剤、着色
剤、粘性調整剤、安定剤または浸透圧調整剤(osmo-regulators)のような他の適
当な製薬学的添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体
担体の適当な例には、水（特に上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を
含有する、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコー
ル（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを包含する）及びそ
れらの誘導体並びに油（例えば分別ヤシ油及び落花生油）が包含される。非経口
投与では、担体はまたオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような
油性エステルであることもできる。滅菌した液体担体は、非経口投与のための組
成物において使用される。
【００４５】 滅菌した溶液または懸濁液である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹
腔内または皮下注射により利用することができる。滅菌した溶液はまた静脈内に
投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体組成物形態
のいずれかであることができる。
腔内または皮下注射により利用することができる。滅菌した溶液はまた静脈内に
投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体組成物形態
のいずれかであることができる。
【００４６】 好ましくは、本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、単位剤形、例えば
錠剤またはカプセル剤である。そのような剤形では、組成物は適当な量の本発明
の化合物を含有する単位用量にさらに分割することができる。この単位剤形は包
装した組成物、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル、前充填した注射器ま
たは液体を含有する小袋であることができる。あるいはまた、単位剤形は、例え
ばカプセル剤もしくは錠剤自体であることができ、またはそれは包装形態の適当
な数のあらゆるそのような組成物であることができる。
錠剤またはカプセル剤である。そのような剤形では、組成物は適当な量の本発明
の化合物を含有する単位用量にさらに分割することができる。この単位剤形は包
装した組成物、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル、前充填した注射器ま
たは液体を含有する小袋であることができる。あるいはまた、単位剤形は、例え
ばカプセル剤もしくは錠剤自体であることができ、またはそれは包装形態の適当
な数のあらゆるそのような組成物であることができる。
【００４７】 投与する本発明の化合物の治療的に有効な量及び投薬処方計画は、患者の体重
、年齢、性別及び医療状態、疾患の重さ、投与の経路及び頻度並びに用いる特定
の化合物を包含する様々な因子により決まり、従って広範囲に変わることができ
る。しかしながら、製薬学的 組成物は、約0.1〜約2000mgの範囲、好ましくは約
0.5〜約500mgの範囲、より好ましくは約1〜約100mgの間の本発明の化合物を含有
することができると考えられる。活性化合物の推定日量は、約0.01〜約100mg/Kg
体重である。この日量を1日当たり２〜４回都合よく投与することができる。
、年齢、性別及び医療状態、疾患の重さ、投与の経路及び頻度並びに用いる特定
の化合物を包含する様々な因子により決まり、従って広範囲に変わることができ
る。しかしながら、製薬学的 組成物は、約0.1〜約2000mgの範囲、好ましくは約
0.5〜約500mgの範囲、より好ましくは約1〜約100mgの間の本発明の化合物を含有
することができると考えられる。活性化合物の推定日量は、約0.01〜約100mg/Kg
体重である。この日量を1日当たり２〜４回都合よく投与することができる。
【００４８】 本発明は、その精神及び必須の特性からそれずに他の特定の形態において具体
化することができ、従って、本発明の範囲を示すこととして、前述の明細書より
むしろ添付の請求項を参照すべきである。
化することができ、従って、本発明の範囲を示すこととして、前述の明細書より
むしろ添付の請求項を参照すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB09 CC92 DD06 DD10 EE01 EE05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 GA07 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA12
Claims (11)
- 【請求項１】 式： 【化１】 式中： Xは炭素または窒素であり； 点線はXがNである場合には存在しない任意の結合を表し； R1及びR2は各々独立して水素、ハロゲン、CF3、アルキル、アルコキシまたはMeS
O2であり； R3は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R4は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり；そして R5は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミドまたはアルコキシである； の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Xが炭素である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 R1及びR2が各々独立して水素またはアルコキシである請求項
１または請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 R3が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項５】 R4が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項６】 R5がハロゲンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
。 - 【請求項７】 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェン-2
-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドールま
たはその製薬学的に許容しうる塩である請求項１の化合物。 - 【請求項８】 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(3-メトキシ-チオフェ
ン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドー
ルのインドールまたはその製薬学的に許容しうる塩である請求項１の化合物。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに請求したとおりの式（I）の化合
物またはその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含んでな
る製薬学的組成物。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または
その製薬学的に許容しうる塩の抗鬱有効量を患者に投与することを含んでなる処
置を必要とする該患者における鬱病の処置方法。 - 【請求項１１】 以下のもの： ａ）式II 【化２】 式中、 R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１において定義したとおりである、 の化合物を脱水して、Xが炭素であり、そして任意の結合が存在する請求項１に
おいて定義したとおりの式Iの化合物を生成せしめること； または ｂ）式： 【化３】 の化合物を式(IV)： 【化４】 の化合物と反応させて、Xが炭素であり、そして任意の結合が存在する請求項１
において定義したとおりの式Iの化合物を生成せしめること、 これらの式中、X、点線、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１において定義したと
おりである； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； の一つを含んでなる、請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または
その製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22655299A | 1999-01-07 | 1999-01-07 | |
| US09/226,552 | 1999-01-07 | ||
| PCT/US2000/000348 WO2000040579A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-01-06 | New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002534426A true JP2002534426A (ja) | 2002-10-15 |
Family
ID=22849378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000592287A Pending JP2002534426A (ja) | 1999-01-07 | 2000-01-06 | 鬱病の処置のための新規な１，４−二基置換されたシクロヘキサン誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140919B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002534426A (ja) |
| CN (1) | CN1335844A (ja) |
| AT (1) | ATE223406T1 (ja) |
| AU (1) | AU2494400A (ja) |
| CA (1) | CA2355361A1 (ja) |
| DE (1) | DE60000405T2 (ja) |
| DK (1) | DK1140919T3 (ja) |
| ES (1) | ES2182775T3 (ja) |
| PT (1) | PT1140919E (ja) |
| WO (1) | WO2000040579A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1373203A1 (en) | 2001-03-29 | 2004-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors |
| CN100391974C (zh) * | 2006-01-09 | 2008-06-04 | 浙江理工大学 | 一种重组胶原蛋白及其合成和表达纯化方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3907974A1 (de) * | 1989-03-11 | 1990-09-13 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
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