JP2000513731A - インダン−又はジヒドロインドール誘導体 - Google Patents

インダン−又はジヒドロインドール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物（式中、Ａはインドールである。）に関する。これらの化合物はＤ4レセプターに対して高い親和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 インダン-又はジヒドロインドール誘導体 発明の分野 本発明は、ドーパミンＤ4レセプターに有効である置換されたインダン-又はジ ヒドロインドール化合物の新しい種類に関する。これらの化合物は、選択的ドー パミンＤ4リガンドであるか又はこれらはドーパミンＤ4、５ＨＴレセプター及び （又は）５−ＨＴ輸送体で組み合わされた効果を有する。それ故にこれらの化合 物は、特定の精神医学的かつ神経学的障害（精神病、うつ病及び不安を含めて） の治療に有用である。 発明の背景 本発明の化合物に関連する化合物は、特定の4-(インドール-3-イル)-1-(イン ドール-3-イル-アルキレン)-ピペリジンが開示されているドイツ特許出願第4414 113号明細書から公知である。そこに記載された化合物は、セロトニン拮抗及び 作動活性を示し、線条でＤＯＰＡ−蓄積に有効であると言及されている。英国特 許出願第2044254号明細書には、特定の1-(インドール-3-イル-アルキレン)-ピペ リジン誘導体が記載され、これはピペリジン環の３又は４-位がイソインドール 環又はイソキノリン環で置換されている。これらの化合物は、５−ＨＴ再吸収阻 害活性を有し、抗うつ剤として有用であると言及されている。 更に、国際特許出願公開第ＷＯ9421627号、第ＷＯ9421630号及び第ＷＯ942162 6号公報から公知であり、ここには、種々のシリーズのインドリル-又はインダゾ リルメチルピペリジン-又はピペラジン誘導体が選択的ドーパミンＤ4アンタゴニ ストであると記載されている。全くデータは開示されていない。化合物がクロー ン細胞系でヒトドーパミンＤ4レセプターサブタイプから3Ｈスピペロンを転位(d isplacement)するためのテストに於て、１．５μＭより小さいＫｉ値を生じると しか言及されていない。国際特許出願第95／33721号公報には、1-（インダンメ チル、ジヒドロベンゾフラニルメチル又はジヒドロベンゾチオフエニルメチル） ピペリジン、-テトラヒドロピリジン、又はピペラジン誘導体が記 載されている。そこに開示され開示された1-インダンメチル化合物は６-位がア ミノ含有基で置換されている。化合物は、中枢５−ＨＴレセプター、特に５−Ｈ Ｔ1A及び５−ＨＴ2Aレセプターと相互に作用する。この化合物のうちのいくつか は５ＨＴ再吸収阻害作用を有すると言及されている。 ドーパミンＤ4レセプターは、ドーパミンＤ2レセプター群に属し、これは神経 弛緩薬の抗精神薬作用を招くと考えられている。ドーパミンＤ4レセプターは、 主として線条以外の脳領域に発見される(Van Tol等、Nature，1991，350，610) 。線条中のＤ4レセプターの低いレベル―これはドーパミンＤ4レセプターに対し て選択的である化合物が錐体外路活性がないであろうと示唆させる―は、ドーパ ミンＤ4レセプターに対する高い親和性を有し、錐体外路の副作用のない抗精神 薬クロザピン(clozapine)によって明らかである(Van Tol等，Nature 1991，350 ，610)。また、ドーパミンＤ4レセプターレベルは、精神分裂病患者中で増加す ると報告されている(Seeman等，Nature，1993，365，441)。 種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合 物に対して知られている。５−ＨＴ2レセプターとして前述の５ＨＴ2Aレセプタ ーについては、たとえば次の作用が報告されている： 抗うつ作用及び睡眠の質の改善(Meert，T.F.；Janssen，P.A．J.Drug．Dev．R es．1989，18，119)、精神分裂病の否定的(negative)症状の及び精神分裂病患者 に於て古典的な神経弛緩薬で処置して引き起される錐体外路の副作用の減少(Gel ders，Y.G.，British J．Psychiatry，1989，155(suppl．5，33))。最後に、選 択的５−ＨＴ2Aアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療に有効であると考 えられる(Scrip Report;“Migraine-Current trends in research and treatmen t”，PJB Publications Ltd.；May 1991)。 臨床実験から、５−ＨＴ1A半アゴニストは不安障害、たとえば全身化不安障害 、パニック障害及び強迫障害の治療に有用であることが分る(Glitz，D.A.,Pohl, R.,Drugs 1991，41，11)。予備臨床実験から、完全アゴニストは上記不安に関連 する障害の治療に有用であることが分る(Schipper，Human Psychopharmacol.,19 91，6，S53）。 うつ病、衝動制御障害及びアルコール乱用の治療に於て、５ＨＴ1A半アゴニス トの有効な作用を裏付ける証拠が臨床的にも、予備臨床的にもある（van Hest， Psychopharmacol.，1992，107，474;Schipper等，Human Psychopharmacol.，1991，6，S53;Cervo等，Eur．J．Pharm.，1988，158，53;Gl itz及びPoh，Drugs 1991，41，11; Grof等，Int．Clin．Psychopharmacol.1993 ，8，167-172;Ansseau等.，Human Psychopharmacol．1993，8，279-283）。 ５−ＨＴ1Aアゴニスト及び半アゴニストは雄性マウスに於て隔離-誘発された 攻撃性を阻害し、このことはこの化合物が攻撃性の治療に恐らく有用であること を示す(Sanchez等，Psychopharmacology，1993，110，53-59)。 更に、５−ＨＴ1Aリガンドは、動物実験で抗精神病薬作用を示すと報告されて いる(Wadenberg及びAhlenius，J．Neural．Transm.，1991，83，43;Ahlenius，P harmacol．& Toxicol.，1989，64，3;Lowe等，J．Med．Chem.，1991，34，1860; New等，J．Med．Chem.，1989，32，1147;及びMartin等，J．Med．Chem.，1989， 32，1052)。 最近の研究によれば５−ＨＴ1Aレセプターはハロペリドール誘発されたカタレ プシーのセロトニン変調(modulation)に於て重要であることが分り(Hicks，Life Science 1990，47，1609，Wadenberg等，Pharmacol．Biochem．& Behav．1994 ，47，509-513)、このことから５−ＨＴ1Aアゴニストは通常の抗精神病薬、たと えばハロペリドールによって誘発された錐体外路の副作用の治療に有用であるこ とが示唆される。 ５−ＨＴ1Aアゴニストは、巣状の及び全体的大脳虚血のげっし類動物実験で神 経保護性質を示し、それ故に恐らく虚血疾患状態の治療に有用であると考えられ る(Prehn，Eur．J．Pharm．1991，203，213)。 ５−ＨＴ1Aアンタゴニストが老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理 学的研究が提示されている(Bowen等，Trends Neur．Sci．1992，15，84)。 ５−ＨＴ再吸収阻害剤はよく知られた抗うつ薬である。 したがってドーパミンＤ4レセプターリガンドは、精神病及び精神分裂病の肯 定(possitive)症状の治療に有効な医薬であり、ドーパミンＤ4及び５−ＨＴレセ プター及び（又は）５−ＨＴ輸送体で組み合わされた効果を有する化合物は、 精神分裂病患者に於ける他の精神医学的症状、たとえばうつ病症状及び不安症状 に改善された効果を示すという利点を有する。５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2Aレセプ ターリガンド及び５−ＨＴ再吸収阻害剤は、抗不安作用及び抗攻撃性作用が予想 される種々の動物実験(Perregaard等，Recent Developments in Current Opinio n in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)及び（又は）他の精神障害での作 用が予想される実験で種々の活性を有し、このような組み合わせセロトニン作用 を有することが非常に有効であると考えられる。 ５−ＨＴレセプターに有効であると共にドーパミンＤ4レセプター活性を有す る化合物及び５−ＨＴ再吸収阻害作用と合わせてドーパミンＤ4レセプター活性 を有する化合物は、特に精神病も含めて、神経障害及び精神病障害の治療に於け る新しい治療法とみなされる。 発明の要旨 本発明の目的は、ドーパミンＤ4活性を有する化合物又はバーパミンＤ4レセプ ター、５−ＨＴレセプター及び（又は）５−ＨＴ輸送体で組み合わされた効果を 有する化合物を提供することにある。 本発明者は、特定の置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物がド ーパミンＤ4レセプターに有効であることを見い出した。更に、この化合物の多 くは、中枢セロトニンレセプターと、特に、５−ＨＴ1A及び（又は）５−ＨＴ2A レセプターと相互に作用するか及び（又は）これらは５−ＨＴ再吸収阻害剤とし て作用する。 したがって本発明は式Ｉ ｛式中、Ａは の基であり； Ｙは１位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドール環 を完成するＮＲ1基又はジヒドロインドール環を完成するＮ基であり； Ｗは結合であり、ｎ＋ｍは１，２，３，４，５又は６であり； ＷはＣＯ，ＳＯ，又はＳＯ2であり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１ ，２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、あるいは ＷはＯ，Ｓであり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり 、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、Ｙが１-位で結合するジヒドロインド ール環を形成するＮである場合、ｍは２又は３であり、そしてＹは２-位で結 合するジヒドロインドール環を完成するＮＲ1である場合、ｍは１，２又は３ であり； Ｘから生じる点線は任意の結合を示し； これが結合を示さない場合、ＸはＮ，ＣＨ又はＣＯＨであり、これが結合を示 す場合、ＸはＣであり； Ｒ1は水素、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-6アルキ ル、アシル、チオアシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルス ルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスル ホニル、 Ｒ15ＶＣＯ-(式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ15はＣ1-6アル（キ／ケニ／キニ ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1 -6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール又はヘテロアリールである。）、ある いは 基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ-又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ-(式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素 、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8- シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、ヘテロアリール 又はアリールであるか又はＲ16及びＲ17はこれらが結合するＮ-原子と一緒に なって、ピロリジニル-、ピペリジニル-又はパーヒドロアゼピン基を形成する 。) であり； Ｒ2−Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／ キニ）ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ3-8シクロ アル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ ／キニ）ル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ハロゲン置換 されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホ ニルオキシ及びＣ1-6アルキルスルホニルから選ばれるか又はＲ2−Ｒ5のうち の１つは基-ＮＲ13Ｒ14〔式中、Ｒ13はＲ1に記載した意味を有し、Ｒ14は水素 、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテ ロアリール、アリール-Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール-Ｃ1-6アルキルであ るか又は Ｒ13及びＲ14はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって基 （式中、ＱはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣＨ2であり、ＴはＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｓ ，Ｏ又はＣＨ2であり、ｐは１−４である。） を形成する。〕であるか又は Ｒ2−Ｒ5から選ばれた２つの隣接基は、一緒になって、-(ＣＨ2)3-又は−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＮＨ−を示し、それによって融合された５員環を形成してよい； Ｒ6−Ｒ9及びＲ11−Ｒ12は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1- 6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒド ロキシ、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル -Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、フエニルカ ルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル又 はＣ1-6 アルキルスルホニルであるか又は Ｒ6−Ｒ9から選ばれた２つの隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成 してよく、 Ｒ10は上記Ｒ1と同一の意味を有する； 但しこの際６位の置換基Ｒ3又はＲ4は、ＹがＣＨ2、Ｗが結合、ｎ＋ｍが１で あり、そしてその環が１-位で結合する場合−ＮＲ13Ｒ14であってはならない 。｝ で表わされる新規化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩に関する。 本発明の化合物は、ドーパミンＤ4レセプターに対して高い親和性を示すこと が見い出され、この化合物のうちのいくつかは、５ＨＴ1Aレセプター及び（又は ）５−ＨＴ2Aレセプターを含めてセロトニンレセプターに対して親和性を示すこ とも見い出された。本発明の化合物の重要なグループは、５−ＨＴ再吸収阻害作 用と合わせてドーパミンＤ4レセプターにも有効である化合物である。 したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病 、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、 アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる 副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害の治療に及び睡 眠の改善に有用であると考えられる。 他の目的で、本発明は上記一般式Ｉの化合物少なくとも１種又はその薬学的に 容認された酸付加塩を治療上有効な量でかつ１種又はそれ以上の薬学的に容認さ れたキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的調製物を提供する。 別の面で、本発明は、上述の式Ｉの化合物又はその酸付加塩を上記障害の治療 用薬学的調製物を製造するために使用する方法を提供する。 発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光 学的異性体も本発明に含まれる。 “Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル”なる表現は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6ア ルケニル基又はＣ2-6アルキニル基を意味する。 “Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル”なる表現は、Ｃ3-8シクロアルキル基又は Ｃ3-8シクロアルケニル基を意味する。 用語“Ｃ1-6アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状ア ルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブ チル、2-メチル-2-プロピル及び2-メチル-1-プロピルを示す。 同様に、用語“Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニル”夫々は、１個の二重結 合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル 、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。 用語“Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1 -6 アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ1-6ア ルキルである基を示す。 用語“Ｃ3-8シクロアルキル”は、Ｃ-原子３〜８個を有する単環状又は二環状 炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。 用語“Ｃ3-8シクロアルケニル”はＣ-原子３〜８個を有し、二重結合１個を有 する単環状又は二環状炭素環を示す。 用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフ エニル、メチル置換されたナフチル又はフエニルも含めて示す。 用語“ヘテロアリール”は単環状又は二環状ヘテロ環状残基、たとえばインド リル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及 びフラニル、特にピリミジル、インドリル及びチエニルを示す。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル、Ｃ1-6アル（キ／ケニ ／キニ）ルカルボニル、アリールカルボニル、アリール-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／ キニ）ルカルボニル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル又はＣ3 -8 シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示 し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対 応するアシル基である。 本発明による化合物の１つのグループは、Ｙがインダン環を完結する化合物で ある。 本発明による化合物のもう１つのグループは、Ｙがジヒドロインドール環を完 結するＮＲ1又はＮである化合物のグループである。 したがって化合物の１つのグループは、ＹがＣＨ2、Ａが２又は３-位でＸに結 合する基ａ）又は基ｂ）、特に基ａ）である化合物である。 化合物の他のグループはＹがＣＨ2、Ａが４，５，６又は７位でＸに結合する 基ｃ）である化合物である。 化合物の第３及び第４グループは、ＹがＮＲ1又はＮであり、Ａが２又は３位 でＸに結合する基ａ）又は基ｂ）、特に基ａ）である化合物である。 化合物の第５及び第６グループは、ＹがＮＲ1又はＮ、Ａが４，５，６又は７ 位でＸに結合する基ｃ）である化合物である。 本発明の重要な実施態様は、Ｙがインダン環を完結する炭化水素残基であり、 そしてそのインダン環が ２位で結合され、Ａが３位で結合される基ａ）である化合物； ２位で結合され、Ａが２位で結合される基ａ）である化合物； ２位で結合され、Ａが基ｂ）である化合物； ２位で結合され、Ａが４，５，６又は７位で結合される基ｃ）である化合物； １位で結合され、Ａが３位で結合される基ａ）である化合物； １位で結合され、Ａが２位で結合される基ａ）である化合物； １位で結合され、Ａが基ｂ）である化合物；又は １位で結合され、Ａが４，５，６又は７位で結合される基ｃ）である化合物であ る。 本発明の他の重要な実施態様は、Ｙがジヒドロインドール環を完結するＮＲ1 であり、そしてそのインドール環が ３位で結合され、Ａが３位で結合される基ａ）である化合物； ３位で結合され、Ａが２位で結合される基ａ）である化合物； ３位で結合され、Ａが基ｂ）である化合物； ３位で結合され、Ａが４，３，６又は７位で結合される基ｃ）である化合物； ２位で結合され、Ａが３位で結合される基ａ）である化合物； ２位で結合され、Ａが２位で結合される基ａ）である化合物； ２位で結合され、Ａが基ｂ）である化合物又は２位で結合され、Ａが４，５，６ 又は７位で結合される基ｃ）である化合物である。 更に、本発明の他の重要な実施態様は、Ｙがジヒドロインドールを完結するＮ であり、Ａが３位で結合される基ａ）である化合物； Ａが２位で結合される基ａ）である化合物； Ａが基ｃ）である化合物又は Ａが４，５，６又は７位で結合される基ｃ）である化合物である。 化合物の１つのグループに於て、Ｗは結合であり、ｎ＋ｍは１〜４であるか又 はｎ＋ｍは１及び（又は）２から選ばれる。化合物の他のグループはＷが結合で あり、ｎ＋ｍは２〜６、２〜５、２〜４、３〜６、３〜５又は３〜４である化合 物である。 Ｗが結合でない場合、ＷはＯ又はＣＯである。 化合物の３つの他のグループは、夫々ＸがＣＨ，ＸがＣ，そしてＸがＮである 化合物である。 Ｒ1は重要な実施態様で水素、Ｃ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6-アルキルカル ボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルから選 ばれる。 本発明の１つの実施態様で、Ｒ2−Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカ ルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びＣ1- 6 アルキルスルホニルから選ばれ、Ｒ2−Ｒ5のうちの１つは−ＮＲ13Ｒ14〔式中 、Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-2アルキルスルホニルであるか又は 基−Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ（式中、Ｒ16は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル 又はＣ3-8シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、Ｒ17は水素又はＣ1-6アルキルである か、又はＲ16及びＲ17はこれらが結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル 基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。）の基、Ｒ14は水素 又はＣ1-6アルキルであるか、又はＲ13及びＲ14は一緒に結合して、ピロリジニ ル、ピペリジニル、パーヒドロジアゼピンを形成するか又は５〜７員成の非置換 ラクタム環を形成する。〕の基であり、特にＲ2−Ｒ5は水素、ハロゲン、シアノ 、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフル オロメチルスルホニルから選ばれる。 本発明による化合物の１つのグループに於て、Ｒ2−Ｒ5のうちのどれも基ＮＲ13 Ｒ14でなく、本発明の化合物の他のグループに於て、Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１ 個はＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ13はメチル、ホルミル、アセチル、メチルアミノカル ボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、シ クロプロピルカルボニル、ピロリジニルカルボニル又は4-フルオロフエニルアミ ノカルボニルから選ばれるのが好ましく、Ｒ14は水素又はＣ1-6アルキルから選 ばれるのが好ましい。）の基である。 本発明による化合物の他の重要なグループは、Ｒ2−Ｒ5から選ばれた２つの隣 接基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を示し、それによって融合された５員 環が形成される化合物である。 本発明の１つの実施態様で、Ｒ6−Ｒ9は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ3 -8 シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル 又はＣ1-6アルキルスルホニルから選ばれるか又はＲ6−Ｒ9から選ばれた２つの 隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を示してよく、特にＲ6−Ｒ9 は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから選ばれる か又はＲ6−Ｒ9から選ばれた２つの隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を 示してよい。 化合物のサブグループは、Ｒ8及びＲ9のうちの少なくとも１つが水素であり、 Ｒ6−Ｒ9が独立して水素又はハロゲン、特に塩素である化合物である。 Ｒ11及びＲ12の特定の例は、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ10は水素、Ｃ1 -6 アルキル又はアシルである。 好ましい化合物は、 6-クロロ-3-〔1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール， 3-〔1-(1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、 3-〔1-(1-インダニルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(7-メトキシインダン-1-イル)メチル―1,2,3,6-テトラヒドロピ リジン-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-(6-メトキシインダン-1-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル〕-1H-インドール、オキザラート、 6-クロロ-3-〔1-シアノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4 -イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(6-シアノ-1-インダニルメチル)ピペリジン-4-イル〕1H-インド ール、 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(5-アセチルアミノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イル〕-1H-イ ンドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-l,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-ピペリジン-4-イル 〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-ピペリジン-4-イル〕- 1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-1-イル)プロパン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル〕-1H-インドール、 3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H- インドール、 7-クロロ-3-〔1-（インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル〕-1H-インドール、 6,7-ジクロロ-3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-5,6- メチレンジオキシ-1H-インドール、 5-〔4-(インダン-2-イル)メチルピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-2-イル)プロパン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-2-イル)ブタン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-〔4-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル）メチル〕ピペリジン-4-イル〕 -6-クロロ-1H-インドール、 4-〔4-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イ ルメチル〕-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペント〔e〕インドール、 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノインダン-2-イル）メチル-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノインダン-2-イル)メチルピペリジン-4-イル 〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)プロパン-1-イル〕-1, 2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-(5-アセチルアミノインダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-(5-アセチルアミノインダン-2-イル)メチルピペリド-4-イル〕-6-クロロ- 1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペリジ ン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エ チル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-7-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6,7-ジクロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル）エチル〕-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-5,6-メチレンジオキシ-1H-インドール 3-〔1-〔2-(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エ チル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 5-〔4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペラジ ン-1-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-〔3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロパン-1-イル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル）エチ ル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール 、 3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、 7-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール 、 6,7-ジクロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インド ール、 3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-5,6-メチレンジオキシ-1H -インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-2-イル)プロパン-3-イル〕ピペリジン-4- イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-2-イル)ブタン-4-イル〕ピペリジン-4-イル〕-1 H-インドール、 4-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール 5-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール 5-クロロ-1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピジン-4-L I7-1H -インドール、 2-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-1H-インドール、 5-クロロ-1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチルピペリジン-4-イル〕-1H-インド ール、 1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチルピペリジンイル〕-1H-インドール、 6-クロロ−３−〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1-メチルアミノカルボニル-1H-インドール- 3-イル）エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 (＋)-(3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1 ,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 (-)-(3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1, 2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔4-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔6-クロロ-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔6-ニトロ-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6-デトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔6-フロロ-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔5-クロロ-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔6-メチル-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-1-メチル-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-(1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-1-(2-プロピル-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔6-(トリフルオロメチル)-1-インダニルメチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1-インダニルメ チル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔1-インダニルメチルオキシエチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピ リジン-4-イル〕-1H-インドール、 5-フルオロ-3-〔1-〔6-(インダン-1-イル)ヘキサン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1―〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチ ル〕ピペリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(1-ホルミル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3- イル）エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール 6-クロロ-3-〔1-〔2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-メチルアミノカルボニル-1H- インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1-メシルアミノカルボニル-1H-インドール- 3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-メシルアミノカルボニル-1H- インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、 3-〔1-〔(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル〕ピペリジン -4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)エチ ル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)エチル〕ピペリジ ン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)エチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-2-〔4-〔(インダン-2-イル)メチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インド ール、 6-クロロ-2-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-イン ドール、 2-〔4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル）エチル〕ピペラ ジン-1-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 2-〔4-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル) チル〕ピペラジン-1-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔4-〔(インダン-2-イル)メチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インド ール、 6-クロロ-3-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-イン ドール、 3-〔4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペラジ ン-1-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔4-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチ ル〕ピペラジン-1-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 4-〔4-〔(インダン-2-イル)メチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 4-〔4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペラジ ン-1-イル〕-1H-インドール、 4-〔4-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチ ル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 7-〔4-〔(インダン-2-イル)メチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 7-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール7-〔 4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペラジン-1 -イル〕-1H-インドール、 7-〔4-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチ ル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 2-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 2-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-5-クロロ-1H-インドール、 2-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 2-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペリジ ン-4-イル〕-5-クロロ-1H-インドール、 2-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕 -1H-インドール、 5-クロロ-2-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル〕-1H-インドール、 5-クロロ-2-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、 2-〕1-(インダン-2-イル)メチルピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、 5-クロロ-2-〔1-(インダン-2-イル)メチルピペリジン-4-イル〕-1H-インドール 、 2-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール5-ク ロロ-2-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-インドー ル、 7-〔4-〔(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イ ル〕メチル-3,6,7,8-テトラヒドロシクロペント〔e〕インドール、 7-〔4-〔(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イ ル）メチル〕-1,5,6,7-テトラヒドロシクロペント〔f〕インドール、 6-〔4-〔(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イ ル〕メチル〕-1,6,7,8-テトラヒドロシクロペント〔g〕インドール、 7-〔4-〔(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イ ル〕メチル〕-1,6,7,8-テトラヒドロシクロペント〔g〕インドール、 (＋)6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3 ,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)エチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)エチル〕ピペリジン -4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-イル〕- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ブタン-1-イル〕-1, 2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3-〔1-〔3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパン- 1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル〕-1H-インドール、 3-〔1-〔(5-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル〕 -6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5,6-ジメトキシインダン-2-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル〕-6-ク ロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(4-(2-プロピル)オキシインダン-1-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル〕 -6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5-(2-プロピル）オキシインタン-1-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル 〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(7-メトキシインダン-1-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル〕-6-クロロ- 1H-インドール、 3-〔1-〔(5,6-ジメトキシインダン-1-イル)メチル〕ピペリジン-4-イル〕-6-ク ロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(4-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5,6-ジメトキシインダン-2-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(4-(2-プロピル)オキシインダン-1-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イネル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5-(2-プロピル)オキシインダン-1-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロシリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(7-メトキシインダン-1-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン -4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔1-〔(5,6-ジメトキシインダン-1-イル)メチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、又は 3-〔4-〔(5,6-ジメトキシインダン-1-イル)メチル〕-ピペラジン-1-イル〕 -6-クロロ-1H-インドール， 及びその薬学的に容認された酸付加塩から選ばれた化合物である。 本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸と共に生成された薬学的 に容認された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香 酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタン スルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、 クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン 酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸 、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢 酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ-テオフイリンとの塩である 。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及 び硝酸との塩である。 本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用 溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、 従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャ リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで きる。 本発明の化合物を約０．０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投 薬形で投与するが好都合である。 総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５−５００ｍｇ、もっとも好 ましくは約０．１−５０ｍｇの範囲である。 本発明の化合物を次の様に製造する： １）式IIのピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式IIIのアルキ ル化誘導体でアルキル化： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｘ，Ｙ，Ａ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ｌ は離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）； ２）アミドカルボニルを次式IVの化合物中で還元： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｘ，Ｙ，Ａ，ｍ．Ｗ及び点線は上述の意味を有し、ｒはｎ −１，ｎは上述の意味を有する。）； ３）置換基Ｒ2'，Ｒ3'，Ｒ4'又はＲ5'を次式Ｖの化合物の反応によって導入： （式中、Ｒ2'−Ｒ5'のうちの１つは水素、もう１つは上述の意味を有する対応す るＲ2,Ｒ3,Ｒ4又はＲ5であり、Ｘ，Ｙ，Ａ，ｍ，ｎ，Ｗ及び点線は上述 の意味を有する。） その際反応試剤、たとえばハロゲン又はハロゲン化剤、スルホン化剤、ニトロ 化剤又はカルボニウムイオン(ＲＣＯ+，Ｒ+)(式中Ｒはアルキル、アルキニル、 アリール、シクロアルキル又はシクロア（キ／ケニ／キニ）ルを示す。)を発生 する反応試剤を用いる； ４）次式VIのインドール化合物中の二重結合を還元： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｒ1，Ｘ，ｎ，ｍ，Ｗ及びＡは上述の意味を有する。）； ５）次式VIIの誘導体中のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｙ，ｎ，ｍ，Ｗ及びＡは上述の意味を有する。）； ６）次式VIII： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｘ，Ａ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有する。） のジヒドロインドール誘導体を式Ｒ1-Ｌ（式中、Ｌは離脱する基、たとえばハ ロゲン、メシラート又はトシラートであり、Ｒ1は上述の意味を有する。）の 試剤又は式Ｒ1'-hal又はＲ1'−ＯＣＯＲ〔式中、halはハロゲン、Ｒ1'はアシ ル、チオアシル、基Ｒ15ＶＣＯ-又は基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ-又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ- （式中、Ｒ16もＲ17も水素であってはならない以外、Ｒ15，Ｖ，Ｒ16及びＲ17 は上述の意味を有する。）である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニ ルハロゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式Ｒ16−Ｎ＝Ｃ ＝Ｏ又はＲ16−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ16は上述の意味を有する。）のイソシネ ート又はチオイソシアネートと反応； ７）式IX： （式中、Ｒ2-Ｒ5のうちの１つはＮＨＲ14であり、Ｒ14は上述の意味を有し、 他のＲ2-Ｒ5,Ｘ，Ｙ，Ａ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有する。） のアニリノ誘導体を式Ｒ13−Ｌ（式中、Ｌは離脱する基、たとえばハロゲン、 メシラート又はトシラートであり、Ｒ13は上述の意味を有する。）の試剤又は 式Ｒ13'−hal又はＲ13−ＯＣＯＲ〔式中、halはハロゲン、Ｒ13'はアシル、チ オアシル、基Ｒ15ＶＣＯ-又は基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ-又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ-（式中 、Ｒ16もＲ17も水素であってはならない以外、Ｒ15，Ｖ，Ｒ16及びＲ17は上述 の意味を有する。）である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニルハロ ゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式Ｒ16−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又 はＲ16−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ16は上述の意味を有する。）のイソシアネート 又はチオイソシアネートと反応； ８）式Ｘのジヒドロインドール誘導体を式XIのアルキル化誘導体でアルキル化： （式中、Ｒ2-Ｒ5,Ｘ，Ａ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ｌは離脱 する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）；又は ９）式XIIのカルボニルアミド化合物を還元： （式中、Ｒ2-Ｒ5，Ｘ，Ａ，ｎ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、ｓはｍ−１ あり、ｍは上述の意味を有する。）； その後、式Ｉの化合物を遊離塩基又はその薬学的に容認された酸付加塩として単 離する。 方法６）及び７）の反応は、反応性カルボン酸クロライド、イソシアネート又 はイソチオシアネートを使用する場合、低温度（たとえば室温）で、不活性溶剤 、たとえばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタ ン中で行われるのが有利である。ホルミル化されたアミンを、ギ酸中でギ酸のエ ステルとの反応によって又はその場で製造された混合された無水ギ酸との反応に よって対応するアミンから製造する。通常、反応温度は０℃〜ホルミル前駆体化 合物の煮沸温度である。 方法１）と８）によるアルキル化は、適当な溶剤、たとえばアセトン、メチル イソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール又は2-プロパ ノール中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に還流し て通常行われる。 方法４）と５）による二重結合の還元は、低圧（＜３気圧）でパル(Parr)装置 中で接触水素化して、又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ ン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ4からその場で製造 される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ酸誘導体を用いて通常行われる 。 方法２）と９）による還元は、室温でか又は僅かに高められた温度で不活性溶 剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中でＬｉＡ １Ｈ4，ＡｌＨ3又はジボランによって通常行われる。 方法３）によるハロゲン化は、有利には触媒、たとえばＦｅイオン又は鉱酸の 存在下に塩素、臭素又はN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド又は 他のハロゲン前駆体分子の使用によって通常行われる。 インドール7-クロロ-1H-インドール及び6,7-ジクロロ-1H-インドールをG．Bar toli等，Tetrahedron Lett．1989，30，2129-2132の処理に従って製造する。２ つのピペラジニルインドール4-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール及び5-(ピペ ラジン-1-イル)-1H-インドールを、文献、ＷＯ特許公開第95/33743 号公報及び米国特許第5576319号明細書中に記載されている。 3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール及び3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン -4-イル)-1H-インドールの合成は文献ヨーロッパ特許公開第４６５３９８号公報 に記載されている。 主要な中間体、たとえば1-インダンカルボン酸(V．Asham及びW.H．Linnell，J ．Chem．Soc．1954，4691-4693，Hansen等，Helv．Chim．Acta 1982，33，325-3 43)及び6-ニトロ-1-インダンカルボン酸(G．Kirsch等，Just．Lieb．Ann．Chem ．1976，10，1914)を、文献上公知の処理法に従って製造する。（インダン-2-イ ル）酢酸、3-(インダン-2-イル)プロピオン酸、4-(インダン-2-イル)酪酸、及び 2-(インダン-2-イル)エタノールは文献(Y．Tanaka等，J．Med．Chem．1994，37 ，2071-2078)中に記載されている。 実施例 融点を、Buechi SMP-20装置で測定し、未修正である。マススペクトルはVG Bi otech，Fisons InstrumentsからのQuattro ＭＳ−ＭＳシステムで得られる。Ｍ Ｓ−ＭＳシステムをＨＰ１０５０モデュラーＨＰＬＣシステムに連結する。アセ トニトリル／水１：１中に１％酢酸を有する混合物中に溶解されたサンプル（１ ０μｇ／ｍｌ）２０−５０μｌ容量を３０μｌ／分の流速で自動供給器を介して エレクトロスプレーソース(Electrospray Source)に加える。スペクトルを標準 操作条件の２つの組で得られる。１つは分子量インホメーション（ＭＨ+）（２ １ｅＶ）が得られ、もう１つはフラグメンテーションパターン（７０ｅＶ）を誘 発するためにセットする。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度は フラグメンテーションパターンから得られる。強度が分子イオン（ＭＨ+）に関 して示されない場合、このイオンは処理条件の最初のセット下にしか存在しない 。1H NMRスペクトルを２５０ＭＨｚでBruker ＡＣ２５０で又は５００ＭＨｚでB ruker Avance ＤＲＸ５００装置ですべての新規化合物について記録する。重水 素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ） を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学 シフトをｐｐｍ-値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使 用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重 線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重 二重線、ｄｔ＝二重 三重線、ｄｑ＝二重 四重 線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線。酸性プロトンに相当するＮＭＲシグナル は、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定に よって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液から示された有機溶剤で抽出し 、一緒にされた有機抽出物を乾燥し(無水ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4)、濾過し、 減圧で溶剤を除去することを示す。タイプKieselgel６０のカラムクロマトグラ フィーシリカゲル６０に対して２３０−４００メッシュＡＳＴＮを使用する。 例１ 1-インダニルメタノール，１ａ （中間体） ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4(４．７ｇ)を有する懸濁液 に、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にＡｌＣｌ3を有する溶液を滴加する。 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に1-インダンカルボン酸（１０ｇ）（ Hansen等，Helv．Chim．Acta．1982，33，325-343の方法に従って製造）を有す る溶液を１０−１５℃で滴加する。最後に混合物を１．５時間室温で攪拌する。 過剰のＡｌＨ3を０℃で濃ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）の添加によって分解する 。沈澱した無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、目的化合物１ａ６．８ｇが粘 性油状物として残存する。これは更に精製することなく使用される。 次の1-インダニルメタノールを同様な方法で製造する： 対応するメチル6-ブロモ-1-インダンカルボン酸エステルのアラン還元(alane reduction)から6-ブロモ-1-インダニルメタノール１ｂを粘性油状物として単離 する。 例２ 6-シアノ-１-インダニルメタノール２ａ （中間体） N-メチル-2-ピロリドン(ＮＭＰ)(３８０ｍｌ)中に6-ブロモ-1-インダニルメタ ノール（２０ｇ）を有する溶液にＣｕＣＮ（７９ｇ）を加える。混合物を１６０ ℃で６時間加熱する。８０−９０℃に冷却した後、混合物をＮａＣＮ（４ｇ）を 有する水溶液（５００ｍｌ）中に注加する。２０分の攪拌後、過剰のＣｕ ＣＮを濾過する。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、後処理す る。残存する油状物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、飽和ブライ ン（２×１００ｍｌ）で洗滌する。有機相常法に従って分離し、後処理し、粗製 の目的化合物２ａ１４．６ｇが粘性油状物として残存する。シリカゲル上でカラ ムクロマドグラフィー分離（溶離剤：酢酸エチル／エプタン６：４）して、純粋 な２ａ（８．７ｇ）が得られる。これは更に精製することなく使用される。 例３ 6-シアノ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート３ａ （中間体） ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に6-シアノ-1-インダニルメタノール２ａ（３ ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ）を有する溶液にジクロロメタン（２５ ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．５ｍｌ）を有する溶液を０℃で滴 加する。混合物を１時間、室温で攪拌する。水（２００ｍｌ）を加え、次いで有 機相を上記常法に従って分離し、後処理する。残存する結晶生成物をジエチルエ ーテルと共に攪拌し、濾過する。収量：２．７ｇ。Ｍｐ（融点）６２−６３℃。 次のメタンスルホナートを同様な方法で製造する： 1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｂ．粘性油状物として単離され る。 6-ブロモ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｃ． 6-ニトロ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｄ 6-クロロ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｅ 例４ 3-〔1-(1-インダニルカニボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H- インドール、４ａ ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に1-インダンカルボン酸（４．５ｇ）―これは 国際特許出願No.WO 9533721-A1に記載されている様にして製造される―をＴＨＦ ５０ｍｌ中の3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（５ｇ ）(Guillaume等，Eur．J．Med．Chem．1987，22，33-43の一般的製造方法参照) 及びトリエチルアミン（３．８ｍｌ）を有する混合物に０−５℃で滴加 する。混合物を希ＮＨ4ＯＨ水溶液（５００ｍｌ）中に注加し、ジクロロメタン （４×１００ｍｌ）で数回抽出する。一緒にされた有機相を上記常法に従って後 処理する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離（酢酸エチル／ヘプタン７ ０／３０で溶離）して、純粋な目的化合物４ａが粘性油状物（４．７ｇ）として 得られる。これは更に精製することなく使用される。 同様な方法で、次のアミンを製造する： 3-〔1-(1-インダニルカルボニル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール４ｂ油状 物として単離される。 6-クロロ-3-〔1-(7-メトキシ-1-インダニルカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール、４ｃ． 化合物２３ａ及び6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-イン ドールから。 3-〔1-(6-メトキシ-1-インダニルカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロキシピリジ ル-4-イル〕-1H-インドール、４ｄ． 化合物２３ｂ及び3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールか ら。 例５ 3-〔1-(1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、５ａ 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（１．６ｇ）を有する溶液に０℃ で乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に3-〔1-(1-インダニルカルボニル)-1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール４ａ（４．７ｇ）を有する溶液を 滴加する。混合物を室温で一晩攪拌しながら放置する。過剰のＬｉＡｌＨ4を、 ＴＨＦ中の１０％水の連続的添加によって分解する。沈澱した無機塩を濾過する 。溶剤を蒸発し、粗目的化合物（５．２ｇ）が残存する。2-プロパノールから再 結晶して純粋な５ａ２．８ｇが得られる。 Mp 168-170℃． 同様な方法で、次のインダンメチルアミンを製造する： 3-〔1-(1-インダニルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール フマラート 、５ｂ．化合物４ｂから製造． Mp 216-218℃． 6-クロロ-3-〔1-(7-メトキシインダン-1-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール、５ｃ．化合物４ｃから製造． Mp 177-178℃．3-〔1-(6-メトキシインダン-1-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル〕-40イル〕-1H-インドール オキザラート，５ｄ．化合物４ｄから製造．M p 118-120℃． 例６ 6-クロロ-3-〔1-(6-シアノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、６ａ ＮＭＰ（５０ｍｌ）中に6-シアノ-1-インダニルメタノールメタンスルホナー ト、３ａ（１．３ｇ）、6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1 H-インドール（２．５ｇ）及び炭酸カリウム（１．９ｇ）を有する混合物を、 １１０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を水（５００ｍｌ）中に注加 し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。上記の常法に従って後処理して、不純 な生成物４．７ｇが得られる。カラムクロマトグラフィー分離（酢酸エチル／ヘ プタン／エタノール／トリエチルアミン３０／６０／１０／４で溶離）して、純 粋な化合物１．５ｇが得られる。結晶性生成物をジエチルエーテルで攪拌し、次 いで濾過する。Mp 175-177℃． 同様な方法で次のインダンメチルアミンを製造する： 6-クロロ-3-〔1-(6-シアノ-1-インダニルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、ヘミフマラート、６ｂ化合物３ａから製造。Mp 175-177℃． 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、６ｃ．Mp 189-190℃． 最後に記載した化合物を、次の様に4-アミノ-1-インダンメタノールから再び 得られる4-アセチルアミノ-1-インダンメタノール メタンスルホナートから製 造する： 4-アミノ-1-インガンメタノール 4-ニトロ-1-インダンカルボン酸と6-ニトロ-1-インダンカルボン酸の混合物が 、G．Kirsch等．Just．Lieb．Ann．Chem．1976，10，1914による1-インダンカル ボン酸の中和処理に従って得られる。この混合物を、例１の方法に従ってア ランで還元する。この様にして得られた4-ニトロ-及び6-ニトロインダン-1-メタ ノールの混合物（２１．９ｇ）を氷酢酸（６００ｍｌ）中に溶解し、カーボンブ ラック（１１ｇ）上の５％Ｐｄを加える。混合物を２気圧以下で２．５時間パル (Parr)装置中で水素添加する。触媒を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。０℃で保 たれた水（５００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加する。ＰｈをＮａ ＯＨ水溶液を加えて＞１０に調整する。有機相を分離し、上記の常法に従って後 処理する。4-及び6-アニリン異性体を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン６０ ／４０）上でカラムクロマトグラフィーによって分離する。粘性油状物としての 4-アミノ-1-インダンメタノールの収量：３．６ｇ。 4-アセチルアミノ-1-インダンメタノールメタンスルホナート ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に4-アミノ-1-インダンメタノール（３．４ ｇ）及びトリエチルアミン（８．１ｍｌ）を有する混合物に、−３０℃でジクロ ロメタン（２０ｍｌ）中のアセチルクロライド（１．４ｍｌ）を滴加する。温度 を０℃に上昇させる間、混合物をもう１時間攪拌する。ジクロロメタン（２０ｍ ｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．７ｍｌ）を有する溶液を０℃以下で 徐々に添加する。最後に、混合物を室温に加熱する。水（２００ｍｌ）及びジク ロロメタン（５０ｍｌ）を加える。有機相を分離し、上述の様に後処理し、油状 物として目的メタンスルホナートが得られる（粗生成物として６．７ｇ）。 6-クロロ-3-〔1-(5-アセチルアミノ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール ヘミフマラート、６ｄ．Mp242-242℃． 4-アセチルアミノ-1-インダンメタノールメタンスルホナートの上述の合成と 同様な方法で6-クロロ-5-ニトロ-1-インダンカルボン酸(G．Kirch等，Lieb．Ann ．Chem.，1976，10，1914)から再び製造される5-アセチルアミノ-1-インダンメ タノール メタンスルホナートから最後に記載した化合物を、製造する。 6-クロロ-3-〔1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、６ｅ。化合物３ｃから製造。Mp 153-155℃． 5-フルオロ-3-〔1-(6-ニトロ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール ヘミフマラート、６ｆ．化合物３ｄから製造。 Mp＞300°C． 5-フルオロ-3-〔1-(6-ニトロ-1-インダニルメチル)-ピペリジン-4-イル〕-1H-イ ンドール６ｇ．Mp>30℃． 3-〔1-(6-クロロ-1-インダニルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-5-フルオロ-1H-インドール ヘミフマラート、６ｈ．化合物３ｅから製造。 Mp 211-213℃． 3-〔1-(6-クロロ-1-インダニルメチル)-ピペリジン-4-イル〕-5-フルオロ-1H-イ ンドール フマラート、６ｉ．Mp 214-216℃． 例７ 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)メチルカルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、７ａ． ＣＨ2Ｃｌ2(２５０ｍｌ)中にインダン-1-酢酸(Anderson，A.G．等，J.Org．Ch em．1989，38(8)，1439-1444)(７．０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ（３ｍｌ ）及びＳＯＣｌ2（１７．５ｇ，１４７ｍｍｏｌ)を有する溶液を、４時間還流す る。混合物を蒸発し、トルエンから再蒸発して、対応する酸クロライドが得られ る。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル)-1H-インドール(ヨーロッパ特許公開第465398号公報)(９．２ｇ，３９．７ ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０ｍｌ）を有する溶液に、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に 酸クロライドを有する溶液を２０分かけて滴加する。混合物を１．５時間攪拌し 、蒸発する。Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を残留物に加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２×１５ ０ｍｌ)で抽出する。Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗滌後、一 緒にされた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発する。生成物をカラムクロマトグ ラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝１：１）によって精製し、目的化合物７ａ（ ７．８ｇ，５０％）が得られる： 例８ 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、８ａ． ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4(２．３ｇ，６０．０ｍｍｏｌ)を有す る懸濁液にＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)メ チルカルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、７ ａ（７．８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を有する溶液を２０分かけて滴加す る。混合物を１．５時間還流し、次いで１０−１５℃に冷却する。Ｈ2Ｏ（３ｍ ｌ）、ＮａＯＨ水溶液(１５％)(３ｍｌ)及びＨ2Ｏ（１２ｍｌ）の滴加後、溶液 を濾過し、ほとんど蒸発乾固する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶液を蒸発し、目的化合物８ａ（５．７ｇ，７７％）が得られる：Mp 181-183℃． 次の化合物を例７及び８に記載した方法に従って同様に製造する： 5-フルオロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、8ｂ．Mp 172-176℃． パル装置中で触媒としてＰｔＯ2を用いて酢酸中で３気圧で化合物8 ｂを水素 添加することによって、5-フルオロ-3-〔1-〔2-(インダン-1-イル)エチル〕-ピ ペリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート８ｃが得られる。Mp 107-115 ．5-フルオロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、8 ｄ．Mp 172-176℃． パル装置中で触媒としてＰｔＯ2を用いて酢酸中で３気圧で化合物８ｄを水素 添加することによって、5-フルオロ-3-［1-［4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イ ル〕-ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール８ｅが得られる。Mp 83-86℃． 6-クロロ-3-〔1-〔4-（インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-ピペリジン-4-イル〕 -1H-インドール、オキザラート８ｆ．Mp 206-208℃． 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-1-イル)プロパン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、８ｇ．Mp 198-200℃． 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール オキザラート、８ｈ．Mp 191-192℃． 3-(インダン-1-イル)プロピミン酸及び4-(インダン-1-イル)ブタン酸の合成は 、A．Mukhopadhyay，J．IndianChem．Soc．1985，62(9)，690-2に開示さ れている。 例９ インダン-2-カルボン酸９ａ． （中間体） ＮＭＰ（２００ｍｌ）中にインダン-2,2-ジカルボン酸（１７ｇ，Baeyer及びP erkin，Ber．1884，17，122）を有する溶液を１時間１５０℃に加熱する。２０ ℃に冷却後、溶液を水（３００ｍｌ）中に注加し、濃塩酸を加えて、ｐＨ＝１と する。エーテルで通常の後処理を行って目的生成物（４．７ｇ）が得られる。 Mp 132-33℃（エーテルから）。 例１０ 6-クロロ-3-〔1-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ド-4-イル〕-1H-インドール、１０ａ ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に９ａ（２．１ｇ）を有する溶液に、チオニ ルクロライド（１．４ｍｌ）及びDＭＦ（２ｍｌ）を加える。２．５時間還流後 、混合物を減圧で濃縮し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解する。この溶液を、ＤＭ Ｆ（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（９ｍｌ）中に6-クロロ-3-(1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール(ヨーロッパ特許公開第465398号公 報)(３．０ｇ)を有する氷冷された溶液に滴加する。反応混合物を１６時間室温 で攪拌しながら放置し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液（５００ｍｌ）中に注加 する。酢酸エチルで通常の後処理後、目的生成物（４．７ｇ）が得られる。これ は次の反応に対して十分に純粋である。 同様な方法で、次の化合物を製造する： 3-〔1-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル 〕-1H-インドール、１０ｂ．化合物９ａと3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル)-1H-インドールから製造。 7-クロロ-3-〔1-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ド-4-イル〕-1H-インドール、１０ｃ．９ａと7-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル)-1H-インドールから製造。 6,7-ジクロロ-3-〔1-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリド-4-イル〕-1H-インドール、１０ｄ．９ａと6,7-ジクロロ-3-(1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル)-IH-インドールから製造。 3-［1-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル 〕-5,6-メチレンジオキシ-1H-インドール、１０ｅ．９ａと5,6-メチレンジオキ シ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールから製造。 5-〔4-〔(インダン-2-イル)カルボニル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、 １０ｆ．９ａと5-(ピペラジニル)-1H-インドールから製造。 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-2-イル)メチルカルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリド-4-イル〕-1H-インドール、１０ｇ．2-(インダン-2-イル)酢酸と6-ク ロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールから製造。 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-2-イル)エチルカルボニル〕-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリド-4-イル〕-1H-インドール、１０ｈ．3-(インダン-2-イル)プロピオン 酸と6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールから製 造。 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-2-イル)ペヤスルカルボニル〕-1,2,3,6-テトラ ヒドロピリド-4-イル〕-1H-インドール、１０ｉ．4-(インダン-2-イル)酪酸と6- クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールから製造。 例１１ 6-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル〕-1H-インドール、１１ａ． ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１０ａ（３．２ｇ）を有する溶液を、ＴＨＦ（１５ ０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4(０．９ｇ)を有する冷却された懸濁液に５℃で加える 。混合物を室温で４時間攪拌する。次いで混合物を氷上で冷却し、水（ｌ．５ｍ ｌ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（３．５ｍｌ）を滴加した後に、濾過し 、減圧で蒸発する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、常法で後処理して、黄色結 晶（３．２ｇ）が得られ、これをアセトンから再結晶して、１．１ｇが生じる。 目的のオキザラートをアセトンから結晶化する。収量０．４５ｇ、Mp 203-205℃ ． 同様な方法で、次の化合物を製造する： 3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H- インドール、１１ｂ．１０ｂから製造。Mp 156-157℃． 7-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル〕-1H-インドール、オキザラート、１１ｃ．１０ｃから製造。Mp 135-136℃． 6,7-ジクロロ-3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-イル〕-1H-インドール、１１ｄ．１０ｄから製造。Mp 151-152℃． 3-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-5,6- メチレンジオキシ-1H-インドール、１１ｅ．１０ｅから製造。Mp 192-193℃． 5-〔4-(インダン-2-イル)メチルピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、ジヒドロ クロライド１１ｆ．１０ｆかち製造。Mp 263-265℃． 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、１１ｇ．１０ｇから製造。Mp 217-218℃．6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-2-イル)プロパン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒド ロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、１１ｈ．１０ｈから製造。Mp 176-177℃ ． 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-2-イル)ブタン-1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル〕-1H-インドール、１１ｉ．１０ｉから製造。Mp 211-214℃． 例１０と１１の方法に従って出発化合物として化合物４０ａを用いて次の化合 物を製造する： 6-クロロ-3-〔1-〔(4-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル)メチル〕ピペリジン -4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１１ｊ．Mp 119-126℃． 5-フルオロ-3-〔1-〔(4-(2-プロピル)オキシインダン-2-イル)メチル〕ピペリド -4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１１ｋ．Mp 181-189℃． 例１１と１１の方法に従って、出発化合物として化合物４０ｂを用いて次の化 合物を製造する： 6-クロロ-3-〔1-〔(5,6-ジメトキシインダン-2-イル)メチル〕ピペリド-4-イル 〕-1H-インドール、１１ｌ、Mp 68-79℃． 例１２ 4-メチル-1-インダン-3-カルボン酸、１２ａ． （中間体） ０-トルアルデヒド（５００ｇ）、シアノ酢酸エチル（４４５ｇ）及びエタノ ール（５００ｍｌ）を有する混合物に、ピペリジン（１６ｍｌ）を加える。共沸 蒸留（２００ｍｌ）後、更にエタノール（２００ｍｌ）を加え、混合物を２時間 還流する。溶液を４０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）中にＮａＣＮ（２２５ｇ） を有する溶液を２０分かけて加える。混合物を１時間攪拌し、次いで１６時間室 温で放置する。濃ＨＣｌ（５ｌ）を徐々に加え、次いで温度が１００℃に達する まで水／エタノールを蒸留する。次いで混合物を４時間還流し室温で１６時間攪 拌する。次いで混合物を濾過し、結晶を水洗する。結晶を４Ｍ ＮａＯＨ（３ｌ ）中に溶解し、濾過する。次いでｐＨを濃塩酸で１に調整し、結晶を濾過し、乾 燥し、６１０ｇが得られるこれをチオニルクロライド（２ｌ）に溶解する。ＤＭ Ｆ（１０ｍｌ）を加え、溶液を２．５時間還流し、減圧で蒸発する。残留物をＣ Ｈ2Ｃｌ2(１．２ｌ)中に溶解し、０−５℃でＣＨ2Ｃｌ2(６００ｇ)中にＡｌＣｌ3 （６００ｇ）を有する冷却された混合物に１時間の間に加える。この混合物を 室温で１６時間攪拌し、次いで氷／水（５ｌ）及び濃塩酸（５００ｍｌ） 上に注加する。通常の後処理によって粗目的生成物（６０５ｇ）が得られる。こ れをＣＨ2Ｃｌ2-エーテル-酢酸（５０：５０：２）で溶離されるシリカゲル上で カラムクロマトグラフィー分離して精製し、目的精製物２３６ｇが得られる。 例１３ 7-メチル-インダン-1-カルボン酸、１３ａ． （中間体） トリフルオロ酢酸中に１２ａ（１００ｇ）を有する溶液に、トリエチルシラン （１４１ｇ）を加える。混合物を７２時間、室温で攪拌し、次いで減圧で蒸発し 、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希ＮａＯＨ溶液で抽出する。水性相を酢酸エ チルで洗滌し、次いで濃塩酸で酸性化する。酢酸エチルで通常の後処理をした後 、粗生成物８０．４ｇが得られる。酢酸エチル-ヘプタン-酢酸で溶離されたシリ カゲル上で精製して、目的化合物（７６．６ｇ）が得られる。 例１４ 3,6,7,8-テトラヒドロシクロペント〔e〕インドール-8-カルボン酸、１４ａ． （中間体） ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中に１３ａ（６１．２ｇ）を有する溶液を−５０℃ で２０分間攪拌しながら濃硝酸（１５０ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）の混合 物に加える。−５２℃で３０分間攪拌後、混合物を氷及び飽和ＮａＣｌ溶液上に 注ぐ。酢酸エチルで通常の後処理した後に、粗生成物５８．２ｇが得られる。こ れをヘプタン-酢酸エチル（２：１）で溶離されるシリカゲル上で精製し、他の ニトロ化合物と共に5-ニトロ化合物３２％を含有する生成物４５．６ｇが得られ る。この生成物をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、８８℃に加熱する。トリス （ジメチルアミノ）メタン（３４．５ｇ）を加え、温度を１２３℃に上げ、混合 物を２時間攪拌する。混合物を２７℃に冷却し、水（２００ｍｌ）中にセミカル バジド、ＨＣｌ（１９ｇ）を有する溶液を８分かけて加える。次いで混合物を室 温で７０分間攪拌する。エタノール（５００ｍｌ）を加え、鉄粉末（３０ｇ）及 び酢酸（１２０ｍｌ）を５０℃で少しづつ加える。４５分間還流した後、混合物 を濾過し、５００ｍｌに減圧で濃縮する。水を加え、混合物を酢酸エチルで後処 理する。残留物を、酢酸エチルで溶離されるシリカゲル上で精製し、目的生成物 ５．７ｇが得られる。Ｍｐ １６６−７℃。 例１５ 8-〔4-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イ ルカルボニル〕-3,6,7,8-テトラヒドロシクロペント〔e〕インドール、１５ａ． ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１４ａ（１．４ｇ）、6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラ ヒドロピリジン-4-イル)-1-H-インドール（１．６ｇ）、ジシクロヘキシルカル ボジイミド（１．９ｇ）及び4-ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）を有する溶 液を、２４時間室温で攪拌する。混合物を濾過し、減圧で蒸発する。残留物を、 酢酸エチル-ヘプタン（３：２）で溶離されるシリカゲル上で精製し、無定形粉 末として目的生成物１．１ｇが得られる。 例１６ 8-〔4-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イ ルメチル〕-3,6,7,8-テトラヒドロ-シクロペント〔e〕インドール、オキザラー ト、１６ａ． 目的生成物を例３に記載した様に１５ａ（１．０５ｇ）から製造する。 収量０．５９ｇ、Mp155-7℃． 例１７ 4-ニトロインダン-2-カルボン酸クロライド、１７ａ． （中間体） 3-ニトロ-O-キシレン（１００ｇ）、N-ブロモスクシンイミド及びジベンゾイ ルパーオキライド（２ｇ）の混合物を１４時間還流加熱する。混合物を濾過し、 減圧で蒸発し、油状物（２０２ｇ）を生じ、これをヘプタン-エーテル（１０： １）で溶離されるシリカゲル上で精製し、ブロモ化合物８６．４ｇを生じ、これ をＮＭＰ（８５０ｍｌ）に溶解し、ＮＭＰ（１ｌ）中にマロン酸ジエチル（３８ ｇ）及びメタノール（１０５ｍｌ）中の３０％メタノール酸Ｎａを有する混合物 に５３−６３℃で加える。６０℃で３０分間攪拌後、混合物を冷却し、氷水中に 注ぎ、エーテルと酢酸エチルの混合物で後処理する。残留物をトルエン-酢酸エ チル（６：１）で溶離されるシリカゲル上で精製する。生成物（２５．１ｇ）を エタノール（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解する。水（１５０ｍｌ ）中のＫＯＨ（２７ｇ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌する。混合物を減 圧で濃縮し、１００ｍｌとし、活性炭によって濾過する。濾液を濃塩酸で酸性化 し、エーテルと酢酸エチルの混合物で後処理する。残留物（１６．４６ｇ）をＮ ＭＰ（１５０ｍｌ）に溶解し、１０分間１４５℃に加熱する。溶液を室温に冷却 し、飽和ＮａＣｌ溶液に注加する。常法でエーテル／酢酸エチルで後処理し、固 体１０．７ｇが得られ、このうちの６．０ｇをＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及びＤ ＭＦ（１ｍｌ）に溶解する。チオニルクロライド（８．４ｍｌ）を加え、溶液を １６時間還流する。減圧で蒸発し、半結晶性目的化合物（８．４ｇ）が得られる 。 5-ニトロインダン-2-カルボン酸クロライド、１７ｂ． エーテル（２５０ｍｌ）中にインダン-2-カルボン酸９ａ（１８．８ｇ）を有 する溶液を、濃硫酸（３００ｍｌ）に加える（温度＝３−１３℃）。混合物を２ −８℃で１時間攪拌し、氷上に注ぎ、水性相をエーテルで抽出する。一緒にされ た有機抽出物をブラインで洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発乾固する。 残留物をエーテルから結晶化し、5-ニトロインダン-2-カルボン酸（６．０ｇ） が得られる。固体をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)及びＭＤＦ（１ｍｌ）に溶解する。 チオニルクロライド（８．４ｍｌ）を加え、溶液を５時間還流下に煮沸する。減 圧で蒸発して、目的化合物（８．６ｇ）が得られる。 例１８ 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノインダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒ ドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１８ａ． ＤＭＦ（２５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１４ｇ）中に6-クロロ-3-(1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-H-インドール（６．４ｇ）を有する溶液 に、３−５℃で２５分間ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に１７ａ（８．４ｇ）を有する溶 液を加える。次いで混合物を室温で４５分間攪拌し、水に注加する。沈澱を濾過 し、水洗し、乾燥して固体９．１１ｇを生じる。これを９０％エタノール（４５ ０ｍｌ）を還流してスラリー化する。鉄末（９ｇ）及び濃塩酸（１．８ｍｌ）を １５分間少しづつ加え、混合物をもう１時間還流する。混合物を減圧で濃縮し、 氷及び濃水酸化アンモニウムを加える。酢酸エチルで通常の後処理し、４．６７ ｇが得られ、これを例１１に記載した様にＬｉＡｌＨ4で処理し、固体３．２ｇ が得られる。このうちの２ｇをＴＨＦ（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３． ５ｍｌ）に溶解する。氷冷された溶液にＴＨＦ（１５ｍｌ）中にアセチルクロラ イド（０．４３ｇ）を有する溶液を１−４℃で加える。室温に温めた後、混合物 を濾過し、減圧で蒸発し、残留物を酢酸エチル-エタノール-トリエチルアミン（ １００：４：４）で溶離されるシリカゲル上で精製し、１．５１ｇが得られ、こ れから目的生成物を2-プロパノールを用いてシュウ酸塩として結晶化する。収量 １．２９ｇ、Mp 142-4℃． 同様な方法で、次の化合物を製造する： 6-クロロ-3-〔1-(4-アセチルアミノインダン-2-イル）メチルピペリジン-4-イル 〕-1H-インドール、オキザラート、１８ｂ．6-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1 H-インドール及び１７ａから。 Mp 153-5℃． 適切なW-(6-アセチルアミノ-1-インダニル)-アルカン酸を例１７に記載した様 に対応する酸クロライドに変え、例１８に記載した様に6-クロロ-3-(1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールと反応させて、次の化合物が得られ る： 6-クロロ-3-〔1-〔2-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１８ｃ． Mp 153-155℃． 6-クロロ-3-〔1-〔3-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)プロパン-1-イル〕-1, 2,3、6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１８ｄ ． Mp 110-115℃． 6-クロロ-3-〔1-［4-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)ブタン-1-イル〕-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、１８ｅ． Mp 125-128℃． 2-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)酢酸、3-(6-アセチルアミノンンダン-1 -イル)プロパン酸及び4-(6-アセチルアミノインダン-1-イル)ブタン酸を、6-ニ トロ-インダンカルボン酸からＫＣＮ又はマン酸ジエチルを用いて古典的な鎖伸 長によって製造する。その方法はR．Gruber等．Tetrahedron 1974，30，3605-10 によって同様なインダン系について記載されている。アランを、中間体カルボン 酸の還元に使用する。 3-〔1-(5-アセチルアミノインダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピ リジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、オキザラート、１８ｆ．１７ｂから 製造。Mp 201-203℃． 3-〔1-(5-アセチルアミノインダン-2-イル)メチルピペリジン-4-イル〕-6-クロ ロ-1H-インドール、ヘミフメラート、１８ｇ．１７ｂから製造。Mp 151-152℃． 例１９ 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-(メタンスルホニル)エチル〕-1H-インドール、 １９ａ． （中間体） メタノール（１ｌ）中にインドール-3-酢酸（１００ｇ）を有する溶液に、Ｈ Ｃｌ（２００ｍｌ）で飽和されたエーテルを加え、溶液を室温で３時間放置する 。溶液を減圧で蒸発し、残留物をＴＨＦ（１．２ｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１ｌ） 中にＬｉＡｌＨ4(２８．６ｇ)を有する攪拌懸濁液に冷却しながら徐々に加える 。室温で２時間攪拌後、混合物を氷浴中で冷却し、水（５７ｍｌ）、１５％Ｎａ ＯＨ（２９ｍｌ）及び水（１４３ｍｌ）を加える。混合物を濾過し、減圧で蒸発 し、残留物（８４．９ｇ）をジオキサン（１．５ｌ）に溶解する。ボラントリメ チルアミン錯体（２００ｇ）を加え、攪拌混合物に、１時間濃塩酸（１５０ｍｌ ）を加える。混合物を４０℃に３０分間加熱し、次いで２．５時間還流加熱する 。次いで６Ｍ塩酸（４６０ｍｌ）を加え、還流を３０分間続ける。溶液を減圧で 濃縮し、残留物を氷上に注ぐ。溶液をエーテルで洗滌し、濃ＮａＯＨで塩基性に し、エーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4を介して乾燥し、減圧で蒸発する 。残留物をＣＨ2Ｃｌ2(６８０ｍｌ)及びトリエチルアミン（６８ｍｌ）に溶解す る。アセチルクロライド（３６ｍｌ）を５℃で１時間加える。室温で１時間更に 攪拌 した後、混合物を希塩酸、次いでＮａＨＣＯ3溶液で洗滌する。ＭｇＳＯ4を介し て乾燥し、減圧で蒸発した後、残留物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、３ ０％Ｎａ-メタノラート（１０ｍｌ）を加える。混合物を４時間室温で攪拌し、 次いで減圧で蒸発し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗滌し、ＭｇＳ Ｏ4を介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物（７５．４ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ ｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解する。冷却しながらＣＨ2Ｃｌ2 (１７５ｍｌ)中にメタンスルホン酸クロライド（２７ｍｌ）を有する溶液を加え る。０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した後、混合物を減圧で蒸発し、 酢酸エチルで溶離されるシリカゲル上で精製し、目的生成物が油状物（７４ｇ） として得られる。 同様な方法で、次の化合物を製造する： 1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-(メタンスルホニル)エチル〕-1H-インドール、 １９ｂ．ホルミル化をギ酸と無水酢酸の混合を用いて行う。化合物は油状物であ る。 1-アセチル-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-〔2-(メタンスルホニル)エチル〕-1H-イ ンドール、１９ｃ．臭素化を１９ａの処理によって酢酸とジクロロメタンとの混 合物中で臭素を用いて行う。化合物は油状物である。 1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-(メタンスルホニル)エチル〕-1H -インドール、１９ｄ．t.-ブトキシカルボニル化をジ-t.-ブチル-ジカルボナー トを用いて行う。化合物は油状物である。 1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-3-〔4-(メタンスルホニル)ブタン-1-イ ル〕-1H-インドール、１９ｅ．4-(1H-インドール-3-イル)酪酸から．1-アセチル -5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(2-ブロモエチル)-1H-インドール、１９ｆ 5-フルオロ-インドール（１５．０ｇ，１３５．２ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（ ４５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）中にオキザリルクロライドを有す る溶液を１５分かけて加える前に０℃に冷却する。混合物を３０分間０℃で、３ 時間室温で攪拌する。結晶を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏで洗滌し、固体１９． ５ｇを生じ、これをＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９． ６ｇ）を滴加する前に０℃に冷却する。混合物を３時間還流し、室温で２４時間 攪拌する。結晶を濾過によって集めＨ2Ｏ及びＥｔ2Ｏで洗滌して、固体１８．０ ｇを生じ、これを減圧オーブンで乾燥した後に乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解 し、乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4(１６．１ｇ)を有する冷却され た懸濁液（５−１５０℃）に滴加する。混合物を４時間還流し、１０℃に冷却す る。Ｈ2Ｏ（１６ｍｌ）、（１５％）ＮａＯＨ水溶液（１６ｍｌ）及びＨ2Ｏ（８ ０ｍｌ）を滴加した後、溶液を濾過し、ほとんど蒸発乾固する。残留物をＥｔＯ Ａｃに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。溶剤を蒸発して、油状物として2-(5-フル オロインドール-3-イル)エタノール（１５．２ｇ）が得られ、これを例１５に記 載した様に処理する。ボラントリメチルアミン還元から始めてアシル化し、目的 化合物をメシル化し、これを２時間アセトン（２００ｍｌ）中でＬｉＢｒ（８． ０ｇ）と共に還流する。混合物を冷却し、濾過し、蒸発し、溶離剤としてＥｔＯ Ａｃ：ヘプタンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（ ９．０ｇ）が得られる。 1-アセチル-5-メチル-2,3-ジヒドロ-3-(2-ブロモエチル)-1H-インドール、１９ ｇ．１９ｆと同様な方法で製造。 例２０ 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、２０ａ． 6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（１．６ ｇ）、１９ａ（２．０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3(４．０ｇ)及びメチルイソブチルケトン（ ２０ｍｌ）の混合物を、１６時間還流する。混合物を濾過し、減圧で蒸発し、残 留物を酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン（９０：５：５）で溶離される シリカゲル上で精製する。エタノールから結晶化し、目的生成物（０．３ｇ）が 得られる。 Mp 172-4℃． 同様な方法で次の化合物を製造する： 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペリジ ン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、２０ｂ． １９ａと6-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドールから（ヨーロッパ特 許公開第465398号公報）。Mp 188-90℃． 6-クロロ-3-〔1-〔2-(1-ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、２０ｃ． １９ｂと6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールか ら。Mp 183-5℃．(アセトンから)． 6-クロロ-3-〔1-〔2-(1−ホルミル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、オキザラート、２０ｄ．１９ｂと6-ク ロロ-3-ピペリジン-4-イル)-1H-インドールから。Mp 143-145℃． 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エ チル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、オ キザラート、２０ｅ．１９ｃと6-クロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル)-1H-インドールから。Mp 157-159℃．3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-7-クロロ-1H-インドール、オキザラート、２ ０ｆ．１９ａと7-クロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドー ルから。Mp 171-173℃． 3-［1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6,7-ジクロロ-1H-インドール、オキザラート 、２０ｇ．１９ａと6,7-ジクロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H- インドールから。Mp 115-117℃． 3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-5,6-メチレンジオキシ-1H-インドール、オキ ザラート、２０ｈ．１９ａと5,6-メチレンジオキシ-(1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン-4-イル)-1H-インドール．Mp 182-183℃． 3-〔1-〔2-(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エ チル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、オ キザラート、２０ｉ．１９ｄと6-クロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル)-1H-インドールから。Mp 132-135℃． 5-〔4-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕ピペラジ ン-1-イル〕-1H-インドール、ハイドロクロライド、２０ｊ．１９ａと5-ピペラ ジニル-1H-インドールから製造。Mp 241-243℃． 3-［1-〔3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)プロピル〕-1,2,3 ,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、オキザラート、 ２０ｋ．化合物２２ａから。Mp 112-115℃． 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチ ル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、２０ １．１９ｆと6-クロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール から製造。Mp 183-185℃． 3-〔1-〔2-(1-アセチル-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル 〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、２０ｍ ．１９ｇと6-クロロ-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドールか ら製造。Mp 179-181℃． 例２１ 6-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール 、オキザラート、２１ａ． エタノール（４０ｍｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）中に１１ａ（０．５１ｇ）を有 する溶液に、酸化白金（０．１２ｇ）を加える。混合物を３気圧の水素圧下に４ ．５時間振とうする。混合物を濾過し、減圧で蒸発する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に 溶解し、有機相を希水酸化アンモニウムで振とうし、次いで常法で後処理し、粗 生成物０．４６ｇが得られる。これから目的生成物をアセトンよりシュウ酸塩と して結晶化する。収量０．３６ｇ．Mp229-30℃． 常法で次の化合物を製造する： 3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、２１ｂ． １１ｂから製造。 Mp 146-147℃． 7-クロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール 、オキザラート、２１ｃ．１１ｃから製造。Mp 218-219℃． 6,7-ジクロロ-3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-1H-インド ール、２１ｄ．１１ｄから製造。Mp 141-142℃． 3-〔1-(インダン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル〕-5,6-メチレンジオキシ-1H -インドール、２１ｅ．１１ｅから製造。Mp 187-188℃． 6-クロロ-3-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、２１ｆ．１１ｇ から製造。Mp 155-156℃． 6-クロロ-3-〔1-〔3-(インダン-2-イル)プロパン-1-イル〕ピペリジン-4-イル〕 -1H-インドール、２１ｇ．１１ｈから製造。Mp 134-135℃． 6-クロロ-3-〔1-〔4-(インダン-2-イル)ブタン-1-イル〕ピペリジン-4-イル〕-1 H-インドール、２１ｈ、１１ｉから製造。Mp 139-140℃． 例２２ 1-アセチル-3-(3-ブロモプロパン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、２２ ａ． （中間体） エタノール（７５ｍｌ）中に3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸（１０ｇ ）、メタノール（２００ｍｌ）及びＨＣｌ飽和溶液を有する混合物を、室温で４ 日間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を、希水酸化アンモニウム及び酢酸 エチルを用いて常法で後処理し、油状物（１０．６ｇ）を生じる。油状物を酢酸 （２００ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ4(１２ｇ)を１ｇずつ加える。混合物を ４８時間室温で攪拌し、次いで氷冷された水に注加する。溶液のｐＨを水酸化ア ンモニウム（８％）で８に調整し、水性相をエーテルで抽出する。一緒にされた 有機相を１Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出する。水性相のｐＨを水酸化アンモニウムで８ に調整し、酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機抽出物をブラインで洗滌し 、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、溶剤を減圧で除去する。残留物を酢酸エチル-ヘプタン（ １：１）で溶離されるシリカゲル上で精製し、油状物（６．１ｇ）が得られる。 残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、約３０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中にＬ ｉＡｌＨ4(２．０ｇ)を有する懸濁液に加える。混合物を室温で１５分間攪 拌し、次いで５℃に冷却する。滴加によって水（４．０ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ 溶液（２．０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加える。混合物を乾燥し(ＭｇＳＯ4) 、減圧で濃縮する。油状物をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン （１１ｍｌ）を加え、−２０℃に冷却する。この混合物に、ＴＨＦ（５０ｍｌ） 中にアセチルクロライド（２．１ｍｌ）を有する溶液を加え、混合物を５℃に温 める。この混合物に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（２ ．１ｍｌ）を有する溶液を加える。エーテル（２００ｍｌ）を加え、混合物を濾 過する。母液を減圧で濃縮し、酢酸エチル-ヘプタン（１：４）で溶離されるシ リカゲル上で精製し、結晶性化合物（７．３ｇ）が得られる。化合物をアセトン （５００ｍｌ）に溶解し、臭化リチウム（１０．３ｇ）を加え、混合物を１時間 還流下に煮沸する。混合物を冷却し、濾過し、減圧で蒸発乾固し、目的化合物が 得られる。 次の化合物を同様な方法で製造する： 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-(2-ヨードエチル)-1H-インドール、２２ｂ．１９ａ とヨウ化リチウムから。 2-ヨードメチルインダン、２２ｃ．例３に記載した９ａから製造された2-インダ ンメタノールメタンスルホナートから。 例２３ 7-メトキシ-1-インダンカルボン酸、２３ａ． （中間体） J．Am．Chem．Soc．1948，70，1386に従って製造された7-メトキシ-1-インダ ノン（２５ｇ）とＺｎＩ2(０．５ｇ)をトルエン（３００ｍｌ）中に有する混合 物に、シアン化トリメチルシリル（２５ｍｌ、更に３時間後１５ｍｌ）を加え、 反応混合物を６０℃で５時間攪拌する。水を加え、混合物を室温で１時間攪拌す る。相を分離し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発乾固する。残留物を ジクロロメタン（２５ｇ）で溶離されるシリカゲル上で精製する。残留物を酢酸 （１００ｍｌ）及び６Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を１００ ℃で７時間加熱する。酢酸を減圧で除去し、水性相をエーテルで抽出する。一緒 にされた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発乾固し、ジクロロメタン（５ ｇ）で溶離されるシリカゲル上で精製する。残留物をエタノール（２００ｍｌ） に溶解し、溶液を炭素(５％)(２ｇ)上のパラジウムに加え、混合物を３時間３気 圧の水素圧下に振とうする。混合物を濾過し、減圧で蒸発する（５ｇ）。残留物 を酢酸（１０ｍｌ）、濃硫酸（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に溶解し、混合物を１ １０℃で３時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水 洗し、エーテルを加え、２Ｍ ＮａＯＨ溶液で抽出する。水性相のｐＨを塩酸で １に調整し、エーテルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、 減圧で蒸発乾固し、目的化合物（２ｇ）が得られる。 次の化合物を同様な方法で製造する。 6-メトキシ-1-インダンカルボン酸、２３ｂ．6-メトキシ-1-インダノンから。 例２４ 2-(2-ヨードエチル)インダン、２４ａ． （中間体） 2-(インダン-2-イル)エタノール（１９．３ｇ）、イミダゾール（１２．１ｇ ）、トリフエニルホスフィン（３４．３ｇ）及びトルエン（２５０ｍｌ）の混合 物を９０℃に加熱する。この混合物にヨウ化物（３３．２ｇ）を加え、得られた 混合物を９０℃で２０分間攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧で濃 縮する。残留物を酢酸エチル−ヘプタン（１：４）で溶離されるシリカゲル上で 精製し、油状物（２８．４ｇ，８７％）が得られる。 例２５ 4-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、２ ５ａ． 4-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール（１．５ｇ）、2-(2-ヨードエチル)イ ンダン（２．０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3、メチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）とN-メ チヒロリドン（１０ｍｌ）の混合物を還流下に３時間煮沸する。混合物を室温に 冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エチル−ヘプタン（１：２）で 溶離されるシリカゲル上で精製し、結晶性化合物を生じ、これを再結晶しに酢酸 エチル）、目的化合物（１．２ｇ，４７％）が得られる。 Mp 146-147℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： 5-〔4-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペラジン-1-イル〕-1H-インドール、ハ イドロクロライド、２５ｂ．２４ａと5-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドールか ら製造。Mp 251-253℃．例２６ 5-クロロ-1-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール、２６ａ． （中間体） 5-クロロ-1H-インドール（２０ｇ）、4-ブロモピリジン、ＨＣｌ（４５ｇ）、 Ｋ2ＣＯ3(５５ｇ)、ＣｕＢｒ（５ｇ）、及びＣｕ（２ｇ）の混合物を１５０℃で ２４時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（７００ｍｌ）中に注ぎ、粗生成物 を濾過によって集める。粗生成物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解し、有機 相を希水酸化アンモニウム及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗滌する。有機相を乾燥し( ＭｇＳＯ4)、減圧で濃縮する（１５０ｍｌ）。結晶性5-クロロ-1-(ピリド-4-イ ル)-1H-インドールを濾過によって集める（１８．０ｇ、６０％）。 次の化合物を同様に製造する： 1-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール、２６ｂ． 例２７ 2-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール、２７ａ． （中間体） イソニコチン酸（７．１ｇ）とチオニルクロライド（１５０ｍｌ）の混合物を ２時間還流下に煮沸し、減圧で蒸発乾固する。残留物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に 溶解し、ジクロロメタン中に2-アミノベンジルトリフエニルホスホニウムブロマ イド(L．Capuano等，Chem．Ber．1986，119，2069-2074)を有する懸濁液に加え る。得られた澄明な溶液を室温で２時間攪拌し、減圧で濃縮する。粗生成物を結 晶化し（エタノール）、結晶２１．３ｇが得られる。１．０ｇに相当する化合物 をトルエン（２５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を還流温度に加熱する。カリウムt. -ブトキサイド（０．４４ｇ）をすぐに加え、反応混合物を１５分間還流下に煮 沸し、熱時濾過し、減圧で濃縮する。酢酸エチル-ヘプタン-ＴＥＡ（８０：２０ ：５）で溶離されるシリカゲル上で精製し、目的化合物が得られる。 例２８ 5-クロロ-1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ ン-4-イル〕-1H-インドール、２８ａ． 5-クロロ-1-(ピリジン-4-イル)-1H-インドール２６ａ（４．０ｇ）、2-(2−ヨ ードエチル)インダン２４ａ（４．８ｇ）とメチルイソブチルケトン（１００ｍ ｌ）の混合物を２０時間還流下に煮沸する。混合物を冷却し、結晶性化合物を濾 過によって集める（６．５ｇ）。５．５ｇに相当する化合物をメタノール（１０ ０ｍｌ）中に懸濁し、ＮａＢＨ4(１．５ｇ)を０．５ｇずつ加える。得られた混 合物を室温で１時間攪拌し、溶剤を減圧で除く。酢酸エチルと水で通常の後処理 し、酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶離されるシリカゲル上で精製し、粗生 成物が得られ、これを結晶化し（酢酸エチル）、目的化合物（１．１ｇ、２７％ ）が得られる。 Mp 93-94℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： 1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-1H-インドール、オキザラート、２８ｂ．２４ａと２６ｂから製造。 Mp 176-178℃． 2-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル 〕-1H-インドール、２８ｃ．２７ａと２４ａからの製造。Mp 175-176℃． 2-〔1-(インダン-2-イル)メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H- インドール、２８ｄ．２２ｃと２７ａから。 2-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6 -テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、２８ｅ．２２ｂと２７ａから 。 例２９ 5-クロロ-1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-イン ドール、２９ａ． 5-クロロ-1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン-4-イル〕-1H-インドール、２８ａ（１．９ｇ）、酢酸（５０ｍｌ）、と酸 化白金（０．１ｇ）の混合物を３時間３気圧の水素圧で振とうする。混合物を濾 過し、減圧で蒸発する。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を希水酸化ア ンモニウムと共に振とうし、次いで常法で後処理する。次の精製を、酢酸エチル -ヘプタンで溶離されるシリカゲル上で行い、粗生成物２．０ｇが得られる。粗 生成物を結晶化し（酢酸エチル）、目的化合物を濾過によって集める（１．１ｇ ，５８％）。 Mp 108-109℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： 1-〔1-〔2-(インダン-2-イル)エチル〕ピペリジン-4-イル〕-1H-インドール、２ ９ｂ．２８ｂから製造。 Mp 80-81℃． 例３０ 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール，オキザラート，３０ａ．遊離 塩基として3-〔1-〔2-(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール- 3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インド ール、オキザラート２０ｉ（４．０ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）とＴＨＦ （２５ｍｌ）の混合物を氷浴中で冷却し、混合物をトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ ）に加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、希水酸化アンモニウムの氷冷 溶液に注加する。酢酸エチルで通常の後処理を行い、粗生成物が得られる。１． ４ｇに相当する粗生成物をシュウ酸塩に変える。これを再結晶し（メタノール／ エーテル／ヘプタン）、目的化合物（０．５ｇ）が得られる。 Mp 109-111℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： 6-クロロ-3-〔1-〔4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブタン-1-イル〕-1, 2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール、３０ｂ．１９ｅから。 例３１ 6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3-ジヒドロ-1-メチルアミノカルボニル-1H-インドール- 3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-イル〕-1H-イン ドール、オキザラート、３１ａ． ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に遊離塩基として6-クロロ-3-〔1-〔2-(2,3- ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イ ル〕-1H-インドール、オキザラート、３０ａを有する溶液に、ジクロロメタン（ ２０ｍｌ）中のメチンイソシアネート（１．４ｇ）を加える。混合物を室温で１ ６時間攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物を酢酸エチル-エタノール-トリエ チルアミン（９０：１０：５）で溶離されるシリカゲル上で精製し、粗生成物が 得られる。これを再結晶し（メタノール-酢酸エチル-エーテル）、目的化合物（ １．８ｇ）が得られる。 例３２ (＋/-)-メチル(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イ ル)アセタート、３２ａ． （中間体） （1H-インドール-3-イル）酢酸（６２ｇ）、メタノール（８００ｍｌ）及びエ ーテル（２００ｍｌ）中にＨＣｌを有する飽和溶液を有する混合物を、室温で４ 日間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を、希水酸化アンモニウム及び酢酸 エチルを用いて常法で後処理し、油状物（６４ｇ）が得られる。油状物を酢酸（ ６００ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ4(２７．６ｇ)を１ｇずつ加える。混合物 を室温で４８時間攪拌し、次いで水冷された水中に注加する。溶液のｐＨを水酸 化アンモニウム（２５％）で８に調整し、水性相を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽 出する。一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、溶剤を 減圧で除去する（７３ｇ）。次いで残留物をＴＨＦ（５００ｍｌ）中にジ-t.-ブ チルジカルボナート（８９ｇ）を有する溶液を加える。反応混合物を室温で２４ 時間攪拌し、溶剤を減圧で除去する。粗生成物を、酢酸エチル-ヘプタン（１： ４）で溶離されるシリカゲル上で精製し、油状物として目的化合物（９２ｇ）が 得られる。 例３３ (＋)-(1-t-ブトキシアルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸３ ３ａ． （中間体） Candida Antarctica Lipase(CAL，SP-435，Novo Nordisk，Denmark)(２．５ｇ )を、(＋/-)-メチル(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3- イル)アセタート、３２ａ（５０ｇ）中に懸濁し、この混合物を更に激しい攪拌 下に０．１Ｍリン酸塩緩衝液(ｐＨ＝７．０)(３Ｌ)中に懸濁する。反応混合物を ２５℃で保ち、ｐＨを０．５Ｍ ＮａＯＨ溶液の添加によって７で維持する。反 応を添加されたＮａＯＨの良によって追跡することができ、約０．４５当量の塩 基の添加後（約１２０時間）、反応を停止する。酵素を濾過し、エーテル（１ｌ ）で洗滌する。水相のｐＨを８に調整する。水性相をエーテル（２×１ｌ）で抽 出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発乾固し、単 一対掌体で豊富な出発エステルが得られる。水性相を氷冷し、ｐＨを濃ＨＣｌの 添加によって１．５に調整する。水性相をエーテル（３×１ｌ）で抽出する。一 緒にされた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、溶剤を減圧で除去し、目的化合物 が約８０−８５％の対掌体過剰で得られる。ジイソプロピルエーテルからの再結 晶して、９６．５％の対掌体過剰で目的化合物が得られる。 〔α〕Ｄ＝＋１２．８°(ｃ＝０．４５，メタノール)。Mp 137-138℃. (-)-(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸３３ ｂ． ３３ａの合成から得られた豊富なエステルをラセミ化合物３２ａについて記載 した様にもう一度処理し、反応混合物を３３ａと同様な方法で後処理する。３３ ．７ｇに相当する、単一対掌体で豊富なエステルをエタノール（５００ｍｌ）に 溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ）で処理する。混合物を室温で３時間 攪拌し、エタノールを減圧で除く。水性相をエーテルで洗滌し、氷の添加によっ て冷却し、ｐＨを１に調整する。水性相をエーテル（３×４００ｍｌ）で抽出し 、一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、溶剤を減圧で 除去する（３１ｇ，９４．６％の対掌体過剰）。残留物をジイソプロピルエーテ ル（５０ｍｌ）から結晶化し、９７．７％の対掌体過剰で目的化合物（２６ｇ） が得られる。 〔α〕Ｄ＝−１２．６°(ｃ＝０．４７，メタノール)。Mp 136-137℃. キラルＨＰＬＣ分析を、ＵＶ検出器（２３０ｎｍで設定）を備えた装置で行う。 分析をUltron ES 0VM１５０×４．６ｎｍ、流量１．０ｍｌ／分、溶離剤２５ｍ Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ慙近的に４．６）／メタノール／イソプロパノール／Ｔ ＨＦ９０／５／５／０．５，Ｔ＝３０℃で行う。対掌体過剰として表わされる対 掌体の純度をピーク領域から算出する。 例３４ (＋)-(3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕 -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-IH-インドール、３４ａ． (＋)-(1-t.-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸３ ３ａ（５．０ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）、エーテル中のＨＣｌ飽和溶液（ ５０ｍｌ）の混合物を１６時間室温で攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を 氷冷された水に溶解する。水性相をエーテルで洗滌し、ｐＨをＮａＨＣＯ3飽和 溶液で８に調整する。水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒に された有機抽出物をブラインで洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発乾 固する（３．４ｇ）。残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、約３０℃でＴＨＦ （１５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4(１．６ｇ)を有する懸濁液に加える。混合物を 室温で３０分間攪拌し、次いで５℃に冷却する。滴加によって水（３．２ｍｌ） 、１５％ＮａＯＨ溶液（１．６ｍｌ）及び水（８ｍｌ）を加える。混合物を乾燥 し(ＭｇＳＯ4)、減圧で濃縮する。残留物を酢酸エチル-エタノール（２００：５ ）で溶離されるシリカゲル上で精製し、油状物（２．６ｇ）が得られる。油状物 をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．７ｍｌ）を加 え、−３０℃に冷却する。この混合物に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中にアセ チルクロライドを有する溶液（１０ｍｌ）を加え、この混合物を５℃に温める。 トリエチルアミン（２．７ｍｌ）を加え、この混合物に、ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．３ｍｌ）を有する溶液を加える。 反応混合物を、酢酸エチル-ヘプタン（４：１）で溶離されるシリカゲル上で精 製し、油状物（４．５ｇ）が得られる。油状物をメチルイソプチルケトン（１０ ０ｍｌ）に溶解し、6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-イ ンドール（５．５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3(４．４ｇ)、メチルイソブチルケトン（１００ ｍｌ）、及びN-メチルピロリドン（１０ｍｌ）の混合物を還流下に加える。混合 物を６時間還流下に煮沸し、減圧で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル-エタノ ール（１０：１）で溶離されるシリカゲル上で精製し、粗生成物が得られる。こ れを再結晶し（酢酸エチル）、９７．４％の対掌体過剰で目的化合物（２．９ｇ ）が得られる。 〔α〕Ｄ＝＋３５．９°(ｃ＝０．２５，メタノール)．Mp 169-170℃． 次の化合物を同様な方法で製造する： (-)-(3-〔1-〔2-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)エチル〕-1, 2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、３ ４ｂ．９８．６％の対掌体過剰。〔α〕Ｄ＝−３４．９℃(ｃ＝０．２７，メタ ノール)。Mp 168-169℃．キラルＨＰＬＣ分析をＵＶ検出器（２３０ｎｍで設定 ）を備えた装置で行う。分析をキラルＡＧＰ１００×４ｍｍ、流量０．８ｍｌ／ 分、溶離剤２５ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝６．０）／メタノール／イソプロパ ノール／ＴＨＦ９０／５／５／１、Ｔ＝２５℃で行う。対掌体過剰として表わさ れる対掌体の純度をピーク領域から算出する。 例３５ 3-〔1-〔4-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブタン-1-イル〕- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-6-クロロ-1H-インドール、３５． 6-クロロ-3-〔1-〔4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)ブタン-1-イル〕- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール３０ｂ（４．９ｇ）、 トリエチルアミン（３．７ｇ）、及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を５℃に冷 却し、混合物をＴＨＦ（５０ｍｌ）中にアセチルクロライド（１．０ｇ）を有す る溶液に加える。反応混合物を室温に温め、濾過し、減圧で濃縮する。残留物を 酢酸エチル-エーテル-トリエチルアミン（９０：１０：５）で溶離されるシリカ ゲル上で精製し、粗生成物が得られる。これを再結晶し（メタノール-酢酸エチ ル）、目的化合物（２．７ｇ）が得られる。例３６ 2,3-ジメチル-1-(2-プロピル)オキシベンゼン、３６ａ． （中間体） アセトン（１５０ｍｌ）中に2,3-ジメチルフエノール（１０ｇ）及び炭酸カリ ウム（６．８ｇ）を有する、還流で攪拌された溶液／懸濁液に、2-ブロモプロパ ン（４６ｍｌ）を３０分かけて滴加する。溶液を４日間還流加熱する。冷却後、 溶剤を蒸発し、残留物をエーテルと水に溶解する。エーテル相を分離し、通常の 方法に従って後処理する。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー分離（溶離 剤：酢酸エチル／ヘプタン１：１９）し、流動性淡褐色油状物として純粋な2,3- ジメチル-1-(2-プロピル)オキシベンゼン（１３．２ｇ）が得られ、これは更に 精製することなく使用される。 例３７ 2,3-ジブロモメチル)-1-(2-プロピル)オキシベンゼン、３７ａ． （中間体） 四塩化炭素（１５０ｍｌ）中に2,3-ジメチル-1-(2-プロピル)オキシベンゼン （１０ｇ）を有する、攪拌された溶液にN-ブロモスクシンイミド（２２ｇ）及び 過酸化ジベンゾイル（３７０ｍｇ）を加え、混合物を１．５時間還流加熱する。 溶液を室温に冷却し、濾過する。残留物を別の四塩化炭素（１００ｍｌ）で洗滌 し、一緒にされた濾液を蒸発して、2,3-ジ(ブロモメチル)-1-(2-プロピル)オキ シベンゼン（２１．０ｇ）が黄色／橙色油状物として得られる。これは更に精製 することなく使用される。 1,2-ジメトキシ-4,5-ビス(クロロメチル)ベンゼン、３７ｂ． エーテル（４００ｍｌ）中にベラトロール(Veratrole)(２０ｇ)、塩化亜鉛（ ３．２ｇ）及び塩化ナトリウム（４２０ｍｇ）を有する、攪拌された溶液／懸濁 液を氷-水浴を用いて＞２０℃に冷却し、ＨＣｌガスを１０分間混合物に通して 発泡させる。発泡を続け、ホルムアルデヒド溶液（２６ｍｌ，水中で１２．３Ｍ ）を２０分かけて滴加する。攪拌／発泡を更に４時間続け、その後温度の更なる 上昇はない。この時間の間、温度を氷冷浴に氷を添加して２０−３０℃に保つ。 次いでＨＣｌの発泡を停止し、フラスコを栓でふさぎ、混合物を一晩攪拌する。 溶液を蒸発し、次いで酢酸エチルと水に取る。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム 溶液、ブラインで連続的に洗滌し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、蒸発して 白／黄色固体が得られる。これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー分離 （溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：９〜１：４）して精製し、白色固体として 1,2-ジメトキシ-4,5-ビス（クロロメチル）ベンゼン（１９．９８ｇ）が得られ る。これは更に精製することなく使用される。 例３８ ジエチル4-(2-プロピル)オキシインダン-2,2-ジカルボキシレート、３８ａ．（ 中間体） 水素化ナトリウム（７．７ｇ，油中５０−６０％分散液）をヘプタンで洗滌し て（２回）、油不含にする。次いでこれをＴＨＦ（６００ｍｌ）中に2,3-ジ(ブ ロモメチル)-1-(2-プロピル)オキシベンゼン（２１ｇ）を有する溶液に加え、こ の溶液を還流加熱する。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にマロン酸ジエチル（１０．４ ｇ）を有する溶液を１時間かけて滴加する。更に１時間後、溶液を室温に冷却し 、水（２００ｍｌ）を滴加し、過剰の水素化ナトリウムを分解する。混合物を塩 酸水溶液（５００ｍｌ，３Ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出 する。通常の後処理によって暗色油状物が得られる。これをシリカゲル上でカラ ムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン１：９） 、ジエチル4-(2-プロピル)オキシインダン-2,2-ジカルボキシレート（１１．５ ｇ）が澄明な油状物として得られる。これは更に精製することなく使用される。 例３９ 4-(2-プロピル)オキシインダン-2,2-ジカルボン酸、３９ａ． （中間体） 水酸化カリウム溶液（５０ｍｌ，３Ｍ）中にジエチル4-(2-プロピル)オキシイ ンダン-2,2-ジカルボキシレート（１１．５ｇ）を有する溶液／懸濁液を、１８ 時間還流加熱する。溶液を室温に冷却し、エーテルで抽出する。水相を塩酸水溶 液（３Ｍ）でｐＨ＜１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。通常の後処理は4-(2 -プロピル)オキシインダン-2,2-ジカルボン酸（８．５ｇ）が褐色固体として得 られる。これは更に精製することなく使用される。 例４０ 4-(2-プロピル)オキシインダン-2-カルボン酸、４０ａ． （中間体） ＮＭＰ（２０ｍｌ）中に4-(2-プロピル)オキシインダン-2,2-ジカルボン酸（ １１．５ｇ）を有する溶液を１５０℃で加熱する。更に１５分後、溶液を室温 に冷却し、塩酸水溶液（１５００ｍｌ，１Ｍ）を注加する。この混合物を酢酸エ チル（２×５００ｍｌ）で抽出し、通常の後処理によって4-(2-プロピル)オキシ インダン-2-カルボン酸（３．９８ｇ）暗褐色固体として得られる。これは更に 精製することなく使用される。 例３８，３９及び４０の処理に従って化合物３７ｂを出発化合物として用いて 次の化合物を製造する： 5,6-ジメトキシインダン-2-カルボン酸、４０ｂ． 例４１ 6-クロロ-3-〔1-〔3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパン- 1-イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール４１ａ ＴＨ Ｆ（２００ｍｌ）中にインドリン（６．０ｇ）及びトリエチルアミン（１５．８ ｇ）を有する溶液に、3-クロロプロピオニルクロライド（６．６ｇ）とＴＨＦ（ １００ｍｌ）の混合物を５−９℃で加える。混合物を室温に温め、減圧で蒸発乾 固し、酢酸エチル−ヘプタン（１：２）で溶離されるシリカゲル上で精製し、結 晶性化合物（５．６ｇ）が得られる。化合物をブタノン（２００ｍｌ）に溶解し 、6-クロロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール（５．８ ｇ）、トリエチルアミン（１８．６ｍｌ）とブタノン（４００ｍｌ）の煮沸混合 物に加える。得られた混合物を３時間還流下に煮沸し、減圧で蒸発し、残留物を ＴＨＦ-トリエチルアミン（９５：５）で溶離されるシリカゲル上で精製し、結 晶性化合物（５．４ｇ）が得られる。目的化合物が、結晶化（ＴＨＦ−酢酸エチ ル-ヘプタン）後に得られる。 次の化合物を同様な方法で製造する： 6-クロロ-3-〔1-〔4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタン-1- イル〕-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール４１ｂ． 例４２ 6-クロロ-3-〔1-〔3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-イル〕- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル〕-1H-インドール４２ａ． 化合物を例１１に記載した様に４１ａから製造するが、還元のためにＬｉＡｌ Ｈ4の代りにアランを使用する。 薬理試験 本発明の化合物を、十分に確認されかつ信頼のできる方法でテストする。テス トは次の通りである。 3Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２結合。 この方法によってクローン化されたヒト ドーパミンレセプターサブタイプ４ ．２メンブラン中でドーパミンＤ4レセプターへのドーパミンＤ4アンタゴニスト3 Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で 測定 する。したがってこれはドーパミンＤ4レセプターへの親和性に関するテ ストである。このテストは、製品仕様書に従ってクローン化されたドーパミンＤ4 細胞膜ＣＲＭ−０１６（商品名）、Dupharma Ａ／Ｓ，デンマークの調製物を 用いて行われる。その結果を次表１中にＩＣ50-値として記載する。 化合物 Ｄ4-結合 化合物 Ｄ4-結合 化合物 Ｄ4-結合 化合物 Ｄ4-結合 No. No. No. No. 5a 3.5 11b 3.0 20d 3.0 25a 2.7 5b 5.0 11c 3.8 20e 21% 25b 5.3 5c 32.0 11 27.0 20f 3.2 28a 160.* 5d 20.0 11e 16.0 20g 16.0 28b 14.0 6a 6.8 11f 1.6 20h 30.0 28c 13.0 6b 3.3 11g 12.0 20i 2.9* 29a 6.9 6c 12.0 11h 24.0 20j 6.9 29b 2.2 6e 84.0 11i 37% 20k 10.0 30a 9.9 6d 30.0 11j nt. 201 nt. 30b nt. 8a 3.5 16a 6.2 20m 8.4 31a nt. 8b 2.8 18a 7.5 21a 0.48 34a 4.0 8e 2.3 18b 4.3 21b 2.1 34b 24.0 8d 20.0* 18c 41.0 21c 1.8 35 nt. 8e 8.3 18d 7.3 21d 3.9 8f 12.0 18e 66.0 21e 23.0 8g 14.0 20a 3.1 21f 3.2 8h 34.0 20b 6.7 21g 7.2 11a 2.8 20c 2.4 21h 14.0 表１：結合データ〔ＩＣ50値（ｎＭ）又は結合阻害率％（５０ｎＭ）で〕(*は テスト結果が予備段階であることを示し、nt．はテストされなかったことを示す 。) 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合。 この方法によって、小脳のないラット脳からの膜中で５−ＨＴ1Aレセプターへ の５−ＨＴ1Aアゴニスト3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）の結合を薬剤によ って阻害することを、試験管内で測定する。したがってこれは５−ＨＴ1Aレセプ ターへの親和性に関するテストである。このテストはHyttel等，Drug．Dev．Res .,1988，15，389-404によって記載されている様に行われる。 3Ｈ−ケタンセリン結合。 この方法によってラットからの膜中で５−ＨＴ2Aレセプターに3Ｈ-ケタンセリ ン（０．５ｎＭ）を結合させる薬剤による阻害を、試験管内で測定する。この方 法は、Hyttel，Pharmacology & Toxicology，61，126-129，1987中に記載されて いる。 上記テストに加えて、本発明の化合物をHyttel等，J．Neurochem.，1985，44 ，1615の方法によってＤ2レセプターへの3Ｈ-スピロペリドールの結合を阻害す るその能力を測定することによってドーパミンＤ2レセプターに対する親和性に 関してテストする。更に化合物を試験管内でラット全脳シナプトゾームへの3Ｈ-セロトニンの再吸収を阻害するその能力を測定することによってその５− ＨＴ再吸収阻害作用に関してテストする。アッセイを、Hyttel，J.，Psychophar macology，1978，60，13によって記載されているように行う。 全体として、本発明の化合物は、ドーパミンＤ4レセプターへのトリチウム化 されたＹＭ-０９１５１-２の結合を有効に阻害することが見出される。更に多く の化合物は強力な５-ＨＴ再吸収阻害剤であることが証明され、そして試験管内 でドーパミンＤ4レセプターへのトリチウム化された8-ヒドロキシ-2-ジプロピル アミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合及び（又は）５−ＨＴ2Aレセプ ターへの3Ｈケタセリンの結合を阻害することが分かる。いくつかの化合物は、 ２つのセロトニンレセプターサブタイプ、５−ＨＴ1A又は５−ＨＴ2Aのうちの1 つにしか結合しない。この化合物はドーパミンＤ2レセプターに対する実質上親 和性を有しないか又はほんの弱い親和性しか有さない。 ＶＴＡモデルを経口投与をくり返しながら腹部蓋領域（ＶＴＡ）中で自然発生 的に活性なＤＡニューロンへの効果を調べるために使用する。ＶＴＡ中の活性Ｄ Ａニューロンの数の阻害は、化合物の抗精神作用を示す。ＶＴＡモデルはヨーロ ッパ特許出願公開第392959号公報、第４頁中により一層詳しく記載されている。 本発明の化合物のいくつかをテストし、ＶＴＡ中の活性ＤＡニューロンの数の 減少に有効であることを見い出した。 したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病 、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、 アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる 副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害の治療及び睡眠 の改善に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、錐体外路の副作用 を誘発することなく精神分裂病の肯定及び否定症状の治療に有用であるとみなさ れる。 〔製剤例〕 本発明の薬学的製剤を、常法で製造する。 例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合 物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ 、 ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴ ム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤 又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の 一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又 はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、 たとえば強壮剤、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。 本発明の代表的製剤例を次に示す： １）遊離塩基として算出される化合物４ａ ５ｍｇを含有する錠剤： 化合物５ａ ５．０ ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ 微晶質セルロース １９．２ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ ２．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８４ｍｇ ２）遊離塩基として算出された化合物２１ ０．５ｍｇを含有する錠剤： 化合物２１ ０．５ｍｇ 乳糖 ４６．９ｍｇ トウモロコシでんぷん ２３．５ｍｇ プロビドン １．８ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ １．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６３ｍｇ ３）１ミリリットルにつき各成分を含むシロップ： 化合物２１ ２５ｍｇ ソルビトール ５００ｍｇ ヒドロキシブロピルセルロース １５ｍｇ グリセロール ５０ｍｇ メチル−パラベン １ｍｇ プロピル−パラベン ０．１ｍｇ エタノール ０．００５ｍｇ 風味剤 ０．０５ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ｍｌ ４）１ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液： 化合物４ａ ０．５ｍｇ ソルビトール ５．１ｍｇ 酢酸 ０．０５ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ｍｇ 水 全量 １ ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ペーデルセン・ヘンリック デンマーク国、ＤＫ―2700 ブレンスヘ イ、メレンワンゲン、63 (72)発明者 ミケルセン・イワン デンマーク国、ＤＫ―4600 ケーゲ、スト ゥランドウェイエン、97 (72)発明者 ダンサー・ローベルト デンマーク国、ＤＫ―1961 フレデリクス ベルク スィー、イェー．エム．ティーレ ス・ウェイ、８ エスティー ティーエイ チ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ｛式中、Ａは の基であり； Ｙは１位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドール環 を完成するＮＲ1基又はジヒドロインドール環を完成するＮ基であり；Ｗは結 合であり、ｎ＋ｍは１，２，３，４，５又は６であり； ＷはＣＯ，ＳＯ又はＳＯ2であり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１， ２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、あるいは ＷはＯ，Ｓであり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり 、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、Ｙが１-位で結合するジヒドロインド ール環を完成するＮである場合、ｍは２又は３であり、Ｙが２- 位を結合するジヒドロインドール環を完成するＮＲ1である場合、ｍは１，２ 又は３であり； Ｘから生じる点線は任意の結合を示し； これが結合を示さない場合、ＸはＮ，ＣＨ又はＣＯＨであり、これが結合を示 す場合、ＸはＣであり； Ｒ1は水素、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリー ル、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-6アルキ ル、アシル、チオアシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルス ルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニル、 Ｒ15ＶＣＯ-(式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ15はＣ1-6アル（キ／ケニ／キニ） ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール又はヘテロアリールである。)、あるい は 基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ-又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ-(式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素 、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8- シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、ヘテロアリール 又はアリールであるか又はＲ16及びＲ17はこれらが結合するＮ-原子と一緒に なって、ピロリジニル-、ピペリジニル-又はパーヒドロアゼピン基を形成する 。) であり； Ｒ2−Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／ キニ）ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ3-8シクロ アル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ ／キニ）ル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ハロゲン置換 されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホ ニルオキシ及びＣ1-6アルキルスルホニルから選ばれるか又はＲ2−Ｒ5のうち の１つは基-ＮＲ13Ｒ14〔式中、Ｒ13は Ｒ1に記載した意味を有し、Ｒ14は水素、Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3- 8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ1-6アルキル又はヘテ ロアリール-Ｃ1-6アルキルであるか又はＲ13及びＲ14はこれらが結合するＮ-原 子と一緒になって基 （式中、ＱはＣ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ又はＣＨ2であり、ＴはＮＨ，Ｎ-アルキル、 Ｓ，Ｏ又はＣＨ2であり、ｐは１−４である。） を形成する。〕であるか又は Ｒ2−Ｒ5から選ばれた２つの隣接基は、一緒になって、-(ＣＨ2)3-又 は−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を示し、それによって融合された５員環を形成し てよい； Ｒ6−Ｒ9及びＲ11−Ｒ12は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチ オ、ヒドロキシ、Ｃ3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8シクロアル （キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロア リール、フエニルカルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、 トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルスルホニルであるか又は Ｒ6−Ｒ9から選ばれた２つの隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を 形成してよく、 Ｒ10は上記Ｒ1と同一の意味を有する； 但しこの際６位の置換基Ｒ3又はＲ4は、ＹがＣＨ2、Ｗが結合、ｎ＋ｍが １であり、そしてその環が１-位で結合する場合、−ＮＲ13Ｒ14であっては ならない。｝ で表わされる置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物あるいはそ の薬学的に容認された酸付加塩。 ２．ＹがＣＨ2である、請求の範囲１記載の化合物。 ３．Ｙがジヒドロインドール環を完成するＮＲ1又はＮである、請求の範囲１記 載の化合物。 ４．ＹがＮＲ1であり、そして生じたジヒドロインドール環が２-又は３-位で(Ｃ Ｈ2)n-Ｗ-(ＣＨ2)m基に結合する、請求の範囲３記載の化合物。 ５．ＹがＮであり、そして生じたジヒドロインドール環が１位で(ＣＨ2)n-Ｗ-( ＣＨ2)m基に結合する、請求の範囲３記載の化合物。 ６．Ａが２又は３位でＸに結合する基ａ）又は基ｂ）である、請求の範囲２記載 の化合物。 ７．Ａが２又は３位でＸに結合する基ａ）である、請求の範囲６記載の化合物。 ８．Ａが４，５，６又は７位でＸに結合する基ｃ）である、請求の範囲２記載の 化合物。 ９．Ａが２又は３位でＸに結合する基ａ）又は基ｂ）である、請求の範囲３ない し５のいずれかに記載の化合物。 10．Ａが２又は３位でＸに結合する基ａ）である、請求の範囲９記載の化合物。 11．Ａが４，５，６又は７位でＸに結合する基ｃ）である、請求の範囲３ないし ５のいずれかに記載の化合物。 12．ＸがＣＨである、請求の範囲１ないし１１のいずれかに記載の化合物。 13．ＸがＣである、請求の範囲１ないし１１のいずれかに記載の化合物。 14．ＸがＮである、請求の範囲１ないし１１のいずれかに記載の化合物。 15．Ｙがジヒドロキシインドール環を完成するＮＲ1又はＮであり、Ａが２又は ３位で結合する基ａ）である、請求の範囲１３記載の化合物。 16．インダンが２位で結合し、Ａが３位で結合する基ａ）である、請求の範囲２ 記載の化合物。 17．インダンが２位で結合し、Ａが２位で結合する基ａ）である、請求の範囲２ 記載の化合物。 18．インダンが２位で結合し、Ａが基ｂ）である、請求の範囲２記載の化合物。 19．インダンが２位で結合し、Ａが４，５，６又は７位で結合する基ｃ）である 、請求の範囲２記載の化合物。 20．インダンが１位で結合し、Ａが３位で結合する基ａ）である、請求の範囲２ 記載の化合物。 21．インダンが１位で結合し、Ａが２位で結合する基ａ）である、請求の範囲２ 記載の化合物。 22．インダンが１位で結合し、Ａが基ｂである、請求の範囲２記載の化合物。 23．インダンが１位で結合し、Ａが４，５，６又は７位で結合する基ｃ）である 、請求の範囲２記載の化合物。 24．ジヒドロインドール環が３位で結合し、Ａが３位で結合する基ａ）である、 請求の範囲４記載の化合物。 25．ジヒドロインドール環が３位で結合し、Ａが２位で結合する基ａ）である、 請求の範囲４記載の化合物。 26．ジヒドロインドール環が３位で結合し、Ａが基ｂ）である、請求の範囲４記 載の化合物。 27．ジヒドロインドール環が３位で結合し、Ａが４，３，６又は７位で結合する 基ｃ）である、請求の範囲４記載の化合物。 28．ジヒドロインドール環が２位で結合し、Ａが３位で結合する基ａ）である、 請求の範囲４記載の化合物。 29．ジヒドロインドール環が２位で結合し、Ａが２位で結合する基ａ）である、 請求の範囲４記載の化合物。 30．ジヒドロインドール環が２位で結合し、Ａが基ｂ）である、請求の範囲４記 載の化合物。 31．ジヒドロインドール環が２位で結合し、Ａが４，５，６又は７位で結合する 基ｃ）である、請求の範囲４記載の化合物。 32．Ａが３位で結合する基ａ）である、請求の範囲５記載の化合物。 33．Ａが２位で結合する基ａ）である、請求の範囲５記載の化合物。 34．Ａが基ｂ）である、請求の範囲５記載の化合物。 35．Ａが４，５，６又は７位で結合する基ｃ）である、請求の範囲５記載の化合 物。 36．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが１〜４である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 37．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが１〜２である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 38．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが１である、請求の範囲１ないし３５のいずれかに 記載の化合物。 39．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが２である、請求の範囲１ないし３５のいずれかに 記載の化合物。 40．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが２〜６である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 41．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが２〜５である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 42．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが２〜４である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 43．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが３〜６である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 44．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが３〜５である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 45．Ｗが結合であり、ｍ＋ｎが３〜４である、請求の範囲１ないし３５のいずれ かに記載の化合物。 46．ＷがＯである、請求の範囲１ないし３５のいずれかに記載の化合物。 47．ＷがＣＯである、請求の範囲１ないし３５のいずれかに記載の化合物。 48．ＸがＣＨである、請求の範囲１５ないし４７のいずれかに記載の化合物。 49．ＸがＣである、請求の範囲１５ないし４７のいずれかに記載の化合物。 50．ＸがＮである、請求の範囲１５ないし４７のいずれかに記載の化合物。 51．Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル又はＣ1-6アルキルアミノカルボニルであり、そしてＲ2 −Ｒ5が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シ クロアルキル-Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びＣ1-6アルキルスル ホニルから選ばれ、Ｒ2−Ｒ5のうちの１つが−ＮＲ13Ｒ14〔式中、Ｒ13が水素 、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-2アルキルスルホニルであるか又は基−Ｒ16Ｒ 17ＮＣＯ（式中、Ｒ16が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ3- 8シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、Ｒ17が水素又はＣ1-6アルキルであるか、又 はＲ16及びＲ17がこれらと結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル基、 ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。）の基、Ｒ14が水素又 はＣ1-6アルキルであるか、又はＲ13及びＲ14が一緒に結合して、ピロリジニ ル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピンを形成するか又は５〜７員成の非置換 のラクタムを形成する。〕の基である、請求の範囲１ないし５０のいずれかに 記載の化合物。 52．Ｒ2−Ｒ5が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ キシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメチルスルホニルオキシから選ば れる、請求の範囲５１記載の化合物。 53．Ｒ2−Ｒ5のうちのどれも基ＮＲ13Ｒ14でない、請求の範囲１ないし５１のい ずれかに記載の化合物。 54．Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１個が基ＮＲ13Ｒ14である、請求の範囲１ないし４９ のいずれかに記載の化合物。 55．Ｒ13がメチル、ホルミル、アセチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルア ミノカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、シクロプロピルカルボ ニル、ピロリジニルカルボニル又は4-フルオロフエニルアミノカルボニルであ り、Ｒ14が水素又はＣ1-6アルキルである、請求の範囲５４記載の化合物。 56．Ｒ2−Ｒ5から選ばれた２つの隣接基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を 示し、それによって融合された５員成が形成される、請求の範囲１ないし５０ のいずれかに記載の化合物。 57．Ｒ6−Ｒ9が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3- 8シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルスル ホニルであるか又はＲ6−Ｒ9から選ばれた２つの隣接基が一緒になってメチレ ンジオキシ基を示してよく、Ｒ11及びＲ12が、水素又はＣ1-6アル キルであり、Ｒ10が水素、Ｃ1-6アルキル又はアシルである、請求の範囲５１な いし５６のいずれかに記載の化合物。 58．Ｒ6−Ｒ9が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシか ら選ばれるか又はＲ6−Ｒ9から選ばれた２つの隣接基が一緒になってメチレン ジオキシ基を示してよい、請求の範囲５７記載の化合物。 59．Ｒ9が水素である、請求の範囲５８記載の化合物。 60．Ｒ8が水素である、請求の範囲５９記載の化合物。 61．Ｒ6−Ｒ7が独立して水素又はハロゲンである、請求の範囲６０記載の化合物 。 62．Ｒ6−Ｒ7が独立して水素又は塩素である、請求の範囲６１記載の化合物。 63．請求の範囲１ないし６２のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で薬学 的な容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と共に含有する、薬学 的調製物。 64．請求の範囲１ないし６２のいずれかに記載の化合物を精神分裂病の肯定及び 否定症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、 及び強迫障害、うつ病、アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神 薬によって引き起こされる副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆及び冠 状血管障害の治療に及び睡眠の改善に有用である薬剤の製造に使用する方法。 65．請求の範囲１ないし６２のいずれかに記載の化合物の治療上容認された量を 投与することから成る、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病、不安障 害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、アルコ ール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる副作 用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害の治療方法及び睡 眠の改善方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007537225A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー ５−ｈｔ７活性剤としてのアルキルオキシインドールのピリジン誘導体
JP2008521771A (ja) * 2004-11-26 2008-06-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
JP2010511052A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネル調節因子としての１，４ジアミノ二環式レチガビンアナログ

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
CA2327513A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 James Albert Nelson N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
EP1085890A1 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Novel sodium channel drugs and uses
EP1083918A1 (en) * 1998-06-08 2001-03-21 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
AU765317C (en) * 1998-06-19 2004-05-20 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
BR9911843A (pt) * 1998-06-19 2001-03-20 Lundbeck & Co As H 4 5 6 7-indol e derivados de indolina, preparação e utilização dos mesmos
AR020773A1 (es) * 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
BR9916955A (pt) 1998-12-23 2001-09-11 Lundbeck & Co As H Método para preparação de 5-cianoftalida
PL198024B1 (pl) 1999-04-14 2008-05-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
US6355644B1 (en) 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
WO2000076967A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
WO2000078716A1 (fr) * 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B?
SI1212320T1 (en) 1999-08-23 2005-10-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
US6476051B2 (en) 1999-12-17 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
UA74830C2 (en) * 2000-06-14 2006-02-15 Lundbeck & Co As H Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
EP1468996B1 (en) * 2000-06-14 2007-09-26 H. Lundbeck A/S Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
KR20030011365A (ko) * 2000-06-29 2003-02-07 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체
FI20011622A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR033287A1 (es) * 2001-05-09 2003-12-10 Lundbeck & Co As H Tratamiento del adhd
WO2003080050A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 H. Lundbeck A/S The use of 3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole or its enantiomers for the treatment of diseases and disorders responsive to 5-ht (serotonin) re-uptake inhibition
AU2003236207A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 H. Lundbeck A/S The hydrochloride of (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole
AU2003243930A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-23 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition comprising (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole
AU2003257407A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 H. Lundbeck A/S S-(+)-3-{1-(2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof
WO2004080407A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. New serotonin modulating compounds and uses therefor
WO2006031513A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
AR057748A1 (es) * 2005-08-17 2007-12-12 Lundbeck & Co As H Derivados de 2,3 dihidroindol. composiciones farmaceuticas
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
WO2008015516A1 (en) * 2006-07-28 2008-02-07 Pfizer Products Inc. Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
US9951038B2 (en) 2012-12-27 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof
WO2020081695A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Nikang Therapeutics, Inc. Indane derivatives as hypoxia inducible factor-2(alpha) inhibitors
GB201919213D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
FR2654104B1 (fr) 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE68675B1 (en) 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU6215594A (en) * 1993-03-18 1994-10-11 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
GB9305641D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
AU694212B2 (en) 1994-04-28 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
AU765317C (en) * 1998-06-19 2004-05-20 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007537225A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 エギシュ ヂョヂセルヂャール エンニュ・エル・テー ５−ｈｔ７活性剤としてのアルキルオキシインドールのピリジン誘導体
JP2008521771A (ja) * 2004-11-26 2008-06-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体
JP2010511052A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル カリウムチャネル調節因子としての１，４ジアミノ二環式レチガビンアナログ

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BG63968B1 (bg) 2003-08-29
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